SLE的治療策略

1、SLESLE治療的現(xiàn)狀及策略治療的現(xiàn)狀及策略患病率患病率 40-200/100000生存率生存率 1950 50%/4年年 現(xiàn)在現(xiàn)在 80%/15年年Anisur R. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med, 2008, 358: 929 - 939.Moroni G, et al. Nephrol Dial Transplant, 2007, 22( 9) : 2531- 2539消化系統(tǒng)消化系統(tǒng)眼眼抗磷脂抗抗磷脂抗體綜合征體綜合征血液系統(tǒng)血液系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)肺臟肺臟心血管心血管肌肉骨骼肌肉骨骼皮膚粘膜皮膚粘膜漿膜炎漿膜炎腎臟腎臟全身癥狀全

2、身癥狀干燥干燥綜合征綜合征SLE發(fā)熱發(fā)熱, ,乏力、乏力、疲倦、疲倦、消瘦消瘦臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)The American Journal of Medicine (2006) 119, 700-706The American Journal of Medicine (2006) 119, 700-706Remission is Very Rare in SLE12 Only 3% have remissionOnly 3% have remission The presence of arthralgias, anticardiolipinThe presence of arthralgias,

3、 anticardiolipin, , anti-RNP and low C3 means it is UNLIKELY there anti-RNP and low C3 means it is UNLIKELY there will be a remissionwill be a remissionPetri M, Link K. Arthritis Rheum. 2006;54(9, suppl.):S443目前的目前的LNLN治療模式治療模式l 完全緩解完全緩解(CR)(CR)是在經(jīng)典免疫抑制治療背景下是在經(jīng)典免疫抑制治療背景下, , 評(píng)價(jià)其他評(píng)價(jià)其他治療方案具有更優(yōu)越的誘導(dǎo)緩解效果的

4、一個(gè)非常合適治療方案具有更優(yōu)越的誘導(dǎo)緩解效果的一個(gè)非常合適的主要研究指標(biāo)的主要研究指標(biāo) 對(duì)治療應(yīng)答的定義范圍包括從直接的臨床反應(yīng)（如：尿蛋白對(duì)治療應(yīng)答的定義范圍包括從直接的臨床反應(yīng)（如：尿蛋白減少減少50%50%以及腎功能保持穩(wěn)定）到以及腎功能保持穩(wěn)定）到CRCR（定義為：腎功能正常、（定義為：腎功能正常、無(wú)蛋白尿、且尿檢驗(yàn)正常）；無(wú)蛋白尿、且尿檢驗(yàn)正常）； 近期的臨床對(duì)照試驗(yàn)顯示：僅有近期的臨床對(duì)照試驗(yàn)顯示：僅有5%-20%5%-20%的的LNLN患者在治療患者在治療6 6個(gè)個(gè)月后達(dá)到了嚴(yán)格意義上的月后達(dá)到了嚴(yán)格意義上的CRCR 。治療時(shí)間FA Houssiau and EM Ginzler

5、 Lupus 2008;17:426-430.LN仍然影響著狼瘡患者的生存隨著糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒類(lèi)藥物的使用，隨著糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒類(lèi)藥物的使用，狼狼瘡性腎炎（瘡性腎炎（LN）患者的生存率得到了顯著的患者的生存率得到了顯著的改善；改善； 然而，治療相關(guān)性毒性仍是一個(gè)主要然而，治療相關(guān)性毒性仍是一個(gè)主要的問(wèn)題。的問(wèn)題。不是所有的不是所有的LN患者都能獲得滿(mǎn)意的療效，對(duì)患者都能獲得滿(mǎn)意的療效，對(duì)一線(xiàn)免疫抑制藥物的治療應(yīng)答率也有待提高。一線(xiàn)免疫抑制藥物的治療應(yīng)答率也有待提高。10年中，有年中，有35%的患者至少出現(xiàn)過(guò)一次腎臟的患者至少出現(xiàn)過(guò)一次腎臟疾病復(fù)發(fā)，疾病復(fù)發(fā)，5%-20%的患者發(fā)展為終末期腎

6、的患者發(fā)展為終末期腎?。ú。‥SRD）。）。17Plasmacytoid DCsMyeloid DCsB cellsT cellsLymphoid organizationCytokinesMigrate to target organsBAFF APRILImmune complexesIFN- CD40L/CD40Antigen presentationCD28/B7CD40L/CD40Adapted from Ramanujam M. Davidson A. Arthritis Research and Therapy. 2004;6:197-202 BLyS 18Anti-CD20An

7、ti-CD22Plasmacytoid DCsMyeloid DCsB cellsT cellsLymphoid organizationCytokinesMigrate to target organsBAFFAPRILImmune complexesIFN- CD40L/CD40Antigen presentationCD28/B7CD40L/CD40XAnti-IFN- XXXXXAnti-CD40LAnti-CD40LCTLA41gXTACI-IgBAFF-R-IgAnti-BLySAdapted from Ramanujam M. Davidson A. Arthritis Rese

8、arch and Therapy. 2004;6:197-202 BLyS Anti-T cellAnti-T cellCTLA4-IgAnn Rheum Dis 2009;68(Suppl3):46CD40:CD40L和和CD28:B7的相互作用使的相互作用使T細(xì)胞活化，輔細(xì)胞活化，輔助助B細(xì)胞成熟和增殖，各種手段用于干預(yù)這一過(guò)程重細(xì)胞成熟和增殖，各種手段用于干預(yù)這一過(guò)程重建建SLE患者體內(nèi)平衡患者體內(nèi)平衡抗抗CD40L,CTLA-4Ig分別用于阻斷分別用于阻斷CD40:CD40L和和CD28:B7，但未有明確證據(jù)，但未有明確證據(jù)抗抗CD20單抗在許多非對(duì)照研究中顯示療效單抗在許多非對(duì)照研究

9、中顯示療效抗抗CD22單抗單抗(Epatruzumab)可能減輕活動(dòng)性可能減輕活動(dòng)性其他還有抗其他還有抗Blys,TACI-Ig(Atacicept),抗抗IFN(MEDI-(MEDI-545),545),抗抗TNFTNF等等進(jìn)一步需明確各種藥物針對(duì)何種損害和哪一階段，更進(jìn)一步需明確各種藥物針對(duì)何種損害和哪一階段，更深入研究深入研究SLESLE發(fā)病機(jī)制，明確不同患者的主要免疫損發(fā)病機(jī)制，明確不同患者的主要免疫損害害Ann Rheum Dis 2009，68（suppl 3）；）；46RituximabRituximab（美羅華）（美羅華）TACI-Ig(AtaciceptTACI-Ig(Ata

10、cicept) )MEDI-545MEDI-545（抗（抗IFNIFN）抗抗TNFTNF等等22* Phase III trials are ongoing* Phase IIb trials are ongoing1. Cardiel MH et al. Arthritis Rheum. 2008;58(8):2470-802. Petri M et al. American College of Rheumatology (ACR) 2007 Annual Scientific Meeting; Abstract 13163. Merrill JT et al. American Coll

11、ege of Rheumatology (ACR) 2008 Annual Scientific Meeting; Abstract L124. Genetech Press Release March 2009 http:/ Petri M et al. Arthritis Rheum 2008;58(9, suppl):S5716. Merrill JT et al. American College of Rheumatology (ACR) 2008 Annual Scientific Meeting; Abstract L15 免疫抑制劑免疫抑制劑環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 cyclophos

12、phamide CYC硫唑嘌呤硫唑嘌呤 Azathioprine AZA甲氨喋呤甲氨喋呤 Methothrexate MTX萊弗米特萊弗米特 Leflunomide LEF環(huán)孢素環(huán)孢素 Cyclosporin Cys霉酚酸酯霉酚酸酯 Mycophenolate MMF羥氯喹羥氯喹 Hydroxychloroquine HCQ雷公藤雷公藤 Tripterygium Wilfordii Hook， TW糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素NIHNIH方案方案CTX初始劑量初始劑量給藥方法給藥方法白細(xì)胞監(jiān)測(cè)白細(xì)胞監(jiān)測(cè)CTX劑量調(diào)整劑量調(diào)整給藥間隔給藥間隔 Kidney Int 1996;49(suppl. 53):

13、S88S92EULAREULAR方案方案CTX劑量劑量給藥方法給藥方法白細(xì)胞監(jiān)測(cè)白細(xì)胞監(jiān)測(cè)CTX劑量調(diào)整劑量調(diào)整給藥間隔給藥間隔維持治療維持治療 Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131尋找新的免疫抑制劑尋找新的免疫抑制劑羥氯喹羥氯喹 Hydroxychloroquine HCQ雷公藤雷公藤 Tripterygium Wilfordii Hook， TWChan DM et al. N Engl J Med 2000;343:1156-62 Contreras G et al. N Engl J Med

14、 2004;350:971-80Ginzler EM, et al. N Engl J Med 2005;353:2219-28 Grootscholten et al. Arthritis Rheum 2007;56:924-37.狼瘡腎炎的序貫治療研究狼瘡腎炎的序貫治療研究單中心，開(kāi)放，隨機(jī)、對(duì)照研究單中心，開(kāi)放，隨機(jī)、對(duì)照研究5959例：例：IIIIII型型1212例；例；IVIV型型4646例；例；V V型型1 1例例誘導(dǎo)緩解誘導(dǎo)緩解CTXCTX：0.5-1.0g/m0.5-1.0g/m2 2/m, 7/m, 7個(gè)月個(gè)月糖皮質(zhì)激素：不多于糖皮質(zhì)激素：不多于0.5mg/d0.5mg/d維

15、持治療隨機(jī)分為維持治療隨機(jī)分為3 3組組1-31-3年年每每3 3個(gè)月靜點(diǎn)個(gè)月靜點(diǎn)CTXCTXAZAAZA：1-3mg/kg/d1-3mg/kg/dMMFMMF：0.5-3.0g/d0.5-3.0g/dContreras G et al. NEJM 2004; 350: 971Contreras G, et al. N Engl J Med 2004;350(10):971-80.G Contreras et al：NEJM 2004; 350 :971SLE患者無(wú)復(fù)發(fā)率l盡管有資料提示盡管有資料提示AZAAZA不能充分預(yù)防腎病復(fù)不能充分預(yù)防腎病復(fù)發(fā)，但在維持治療中發(fā)，但在維持治療中MMFMM

16、F是否優(yōu)于是否優(yōu)于A(yíng)ZA AZA 目目前尚不明確。前尚不明確。回顧性分析顯示：回顧性分析顯示：80%80%的的LNLN復(fù)發(fā)發(fā)生在復(fù)發(fā)發(fā)生在A(yíng)ZAAZA治療組中；治療組中； 在歐洲在歐洲LNLN臨床試驗(yàn)中，根據(jù)隨機(jī)分組，自臨床試驗(yàn)中，根據(jù)隨機(jī)分組，自1212或或4444周開(kāi)始，盡管周開(kāi)始，盡管患者正在使用患者正在使用AZAAZA，仍然有，仍然有LNLN復(fù)發(fā)；復(fù)發(fā)；“MAINTAIN”MAINTAIN”和和ALMSALMS的維持階段這兩項(xiàng)關(guān)于的維持階段這兩項(xiàng)關(guān)于MMFMMF和和AZAAZA在維持治在維持治療中的對(duì)比性臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。療中的對(duì)比性臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。Szeto CC, Kwan

17、BC, Lai FM, et al. Rheumatology (Oxford). 2008 Nov; 47(11):1678-8127.850.0他克莫司組對(duì)照組緩解率（）CR PR15.847.412周緩解率第第12周他克莫司與CTX的對(duì)照研究-V型狼瘡腎炎他克莫司與CTX的對(duì)照研究-活動(dòng)性狼瘡腎炎他克莫司組第一個(gè)月尿蛋白改善顯著優(yōu)于CTX組 Log統(tǒng)計(jì) P=0.02 平均達(dá)到完全緩解的時(shí)間在他克莫司組少于環(huán)磷酰胺組Wei Chen, Xueqing Yu et al. Am J Kidney Dis. 2011;57(2):235-244.Bao H, Liu ZH, Xie HL, l

18、ei-shi Li et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 -D. Dcruz, G. Hughes, Lancet 2007, 369:587狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎 NIH 大劑量大劑量CTX沖擊誘導(dǎo)緩解作用肯定，沖擊誘導(dǎo)緩解作用肯定， 但復(fù)發(fā)多，不良反應(yīng)突出但復(fù)發(fā)多，不良反應(yīng)突出 EULAR regimen，不良反應(yīng)少，不良反應(yīng)少 霉酚酸酯療效確切，安全性較好霉酚酸酯療效確切，安全性較好NPSLENPSLEAPSAPS 阿司匹林或華法令抗凝阿司匹林或華法令抗凝 （INR 2.0-3.0）妊娠妊娠 3060復(fù)發(fā)率復(fù)發(fā)率

19、APL，C3，C4，C5 HCQ在妊娠的安全性在妊娠的安全性新治療新治療 抗抗CD20、CD154，CTLA4-Ig, T細(xì)胞疫苗細(xì)胞疫苗, 多肽等多肽等17種種Ann Rheum Dis 2008;67:195無(wú)臟器受累者：抗瘧藥和無(wú)臟器受累者：抗瘧藥和/或糖皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素激素和免疫抑制劑聯(lián)合可有效阻止終末期腎病進(jìn)展；激素和免疫抑制劑聯(lián)合可有效阻止終末期腎病進(jìn)展； 6個(gè)月無(wú)效患者需考慮強(qiáng)化治療個(gè)月無(wú)效患者需考慮強(qiáng)化治療重視伴發(fā)病重視伴發(fā)病動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、血脂異常、糖尿病、骨質(zhì)疏松動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、血脂異常、糖尿病、骨質(zhì)疏松Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):35對(duì)對(duì)SLESLE如何使用