阿爾茨海默病精編版

1、阿爾茨海默病集團企業(yè)公司編碼：（LL3698-KKI1269-TM2483-LUI12689-ITT289-阿爾茨海默病阿爾茨海默病(AD)是一種起病隱匿的進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性 疾病。臨床上以、失語、失用、失認、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙 以及人格和行為改變等全面性表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。65歲以前發(fā) 病者，稱早老性癡呆；65歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆?；拘畔e?稱早老性癡呆，老年性癡呆，老年前期癡呆英文名稱 Alzheimerdisease, AD就診科室神經(jīng)內(nèi)科多發(fā)群體70歲以上常見癥狀記憶障礙，失語，失用，失認，視空間技能損害，執(zhí)行功能 障，人格、行為改變等傳染性無阿爾茨海默病

2、病因該病可能是一組異質(zhì)性疾病，在多種因素(包括生物和社會心理因素) 的作用下才發(fā)病。從目前研究來看，該病的可能因素和假說多達30余 種，如家族史、女性、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母育齡過高 或過低、病毒感染等。下列因素與該病發(fā)病有關：1 .家族史絕大部分的流行病學研究都提示，家族史是該病的危險因素。某些患者 的家屬成員中患同樣疾病者高于一般人群，此外還發(fā)現(xiàn)先天愚型患病危 險性增加。進一步的遺傳學研究證實，該病可能是常染色體顯性基因所 致。最近通過基因定位研究，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)淀粉樣蛋白的病理基因位于第21 對染色體?？梢娕c遺傳有關是比較肯定的。先天愚型(DS)有該病類似病理改變，DS如活到成人發(fā)

3、生該病幾率約為 100%,已知DS致病基因位于21號染色體，乃引起對該病遺傳學研究極 大興趣。但該病遺傳學研究難度大，多數(shù)研究者發(fā)現(xiàn)患者家庭成員患該 病危險率比一般人群約高34倍。St. George-Hyslop等(1989)復習了 該病家系研究資料，發(fā)現(xiàn)家庭成員患該病的危險，父母為14. 4%；同胞為 3. 8%13. 9機 用壽命統(tǒng)計分析，F(xiàn)AD 一級親屬患該病的危險率高達 50%,而對照組僅10%,這些資料支持部分發(fā)病早的FAD,是一組與年齡 相關的顯性常染色體顯性遺傳；文獻有一篇僅女性患病家系，因甚罕見 可排除X-連鎖遺傳，而多數(shù)散發(fā)病例可能是遺傳易感性和環(huán)境因素相互 作用的結(jié)果。與

4、AD有關的遺傳學位點，目前已知的至少有以下4個：早發(fā)型AD基因 座分別位于21、14、1號染色體。相應的可能致病基因為APP、S182和 STM-2基因。遲發(fā)型AD基因座位于19號染色體，可能致病基因為載脂蛋 白E (AP0E)基因。2 . 一些軀體疾病如、免疫系統(tǒng)疾病、等，曾被作為該病的危險因素研究。有史者，患該 病的相對危險度高。該病發(fā)病前有發(fā)作史較多?；驀乐厥放c該病無關。 不少研究發(fā)現(xiàn)史，特別是老年期史是該病的危險因素。最近的一項病例 對照研究認為，除外，其他功能性精神障礙如和也有關。曾經(jīng)作為該病 危險因素研究的化學物質(zhì)有重金屬鹽、有機溶劑、殺蟲劑、藥品等。鋁 的作用一直令人關注，因為動

5、物實驗顯示鋁鹽對學習和記憶有影響；流 行病學研究提示的患病率與飲水中鋁的含量有關?？赡苡捎阡X或硅等神 經(jīng)毒素在體內(nèi)的蓄積，加速了衰老過程。3 .頭部外傷頭部外傷指伴有的頭部外傷，作為該病危險因素已有較多報道。臨床和 流行病學研究提示嚴重可能是某些該病的病因之一。4 .其他免疫系統(tǒng)的進行性衰竭、機體解毒功能削弱及慢病毒感染等，以及喪 偶、獨居、經(jīng)濟困難、生活顛簸等社會心理因素可成為發(fā)病誘因。 阿爾茨海默病臨床表現(xiàn)該病起病緩慢或隱匿，病人及家人常說不清何時起病。多見于70歲以上 （男性平均73歲，女性為75歲）老人，少數(shù)病人在軀體疾病、或精神受到刺激后癥狀迅速明朗化。女性較男性多（女：男為3 ：

6、1）。主要表 現(xiàn)為認知功能下降、精神癥狀和行為障礙、口常生活能力的逐漸下降。 根據(jù)認知能力和身體機能的惡化程度分成三個時期。第一階段（13年）為輕度期。表現(xiàn)為記憶減退，對近事遺忘突出；判斷能力下降，病人不 能對事件進行分析、思考、判斷，難以處理復雜的問題；工作或家務勞 動漫不經(jīng)心，不能獨立進行購物、經(jīng)濟事務等，社交困難；盡管仍能做 些已熟悉的口常工作，但對新的事物卻表現(xiàn)出茫然難解，情感淡漠，偶 爾激惹，常有多疑；出現(xiàn)時間定向障礙，對所處的場所和人物能做出定 向，對所處地理位置定向困難，復雜結(jié)構的視空間能力差；言語詞匯 少，命名困難。第二階段（210年）為中度期。表現(xiàn)為遠近記憶嚴重受損，簡單結(jié)構

7、的視空間能力下降，時 間、地點定向障礙；在處理問題、辨別事物的相似點和差異點方面有嚴 重損害；不能獨立進行室外活動，在穿衣、個人衛(wèi)生以及保持個人儀表 方面需要幫助；計算不能；出現(xiàn)各種狀，可見失語、失用和失認；情感 由淡漠變?yōu)榧痹瓴话?，常走動不停，可見。第三階段（812年）為重度期?；颊呒航?jīng)完全依賴照護者，嚴重記憶力喪失，僅存片段的記 憶；日常生活不能自理，大小便失禁，呈現(xiàn)緘默、肢體僵直，查體可見 錐體束征陽性，有強握、摸索和吸吮等原始反射。最終昏迷，一般死于 感染等并發(fā)癥。阿爾茨海默病檢查1 .神經(jīng)心理學測驗簡易精神量表（MMSE）：內(nèi)容簡練，測定時間短，易被老人接受，是目 前臨床上測查本病智

8、能損害程度最常見的量表。該量表總分值數(shù)與文化 教育程度有關，若文盲W17分；小學程度W20分；中學程度W22分；大 學程度W23分，則說明存在認知功能損害。應進一步進行詳細神經(jīng)心理 學測驗包括記憶力、執(zhí)行功能、語言、運用和視空間能力等各項認知功 能的評估。如AD評定量表認知部分（ADAS-cog）是一個包含H個項目 的認知能力成套測驗，專門用于檢測AD嚴重程度的變化，但主要用于臨 床試驗。日常生活能力評估：如日常生活能力評估（ADL）量表可用于評定患者日 常生活功能損害程度。該量表內(nèi)容有兩部分：一是軀體生活自理能力量 表，即測定病人照顧自己生活的能力（如穿衣、脫衣、梳頭和刷牙 等）；二是工具使

9、用能力量表，即測定病人使用日常生活工具的能力 （如打電話、乘公共汽車、自己做飯等）。后者更易受疾病早期認知功 能下降的影響。行為和精神癥狀（BPSD）的評估：包括阿爾茨海默病行為病理評定量表 （BEHAVE-AD） 神經(jīng)精神癥狀問卷（NPI）和Cohen-Mansfield激越問 卷（CMAI）等，常需要根據(jù)知情者提供的信息基線評測，不僅發(fā)現(xiàn)癥狀 的有無，還能夠評價癥狀頻率、嚴重程度、對照料者造成的負擔，重復 評估還能監(jiān)測治療效果。Cornell癡呆抑郁量表（CSDD）側(cè)重評價癡呆的 激越和抑郁表現(xiàn)，15項老年抑郁量表可用于AD狀評價。而CSDD靈敏度 和特異性更高，但與癡呆的嚴重程度無關。2

10、 .血液學檢查主要用于發(fā)現(xiàn)存在的伴隨疾病或并發(fā)癥、發(fā)現(xiàn)潛在的危險因素、排除其 他病因所致癡呆。包括血常規(guī)、血糖、血電解質(zhì)包括血鈣、腎功能和肝 功能、維生素B12、葉酸水平、甲狀腺素等指標。對于高危人群或提示有 臨床癥狀的人群應進行、人體免疫缺陷病毒、伯氏疏螺旋體血清學檢 查。3 .神經(jīng)影像學檢查結(jié)構影像學：用于排除其他潛在疾病和發(fā)現(xiàn)仙的特異性影像學表現(xiàn)。頭CT （薄層掃描）和MRI （冠狀位）檢查，可顯示腦皮質(zhì)萎縮明顯，特 別是海馬及內(nèi)側(cè)潁葉，支持AD的臨床診斷。與CT相比，MRI對檢測皮質(zhì) 下血管改變（例如關鍵部位梗死）和提示有特殊疾?。ㄈ?、皮質(zhì)基 底節(jié)變性、骯蛋白病、額潁葉癡呆等）的改變更

11、敏感。功能性神經(jīng)影像：如正電子掃描（PET）和單光子發(fā)射計算機斷層掃描 （SPECT）可提高癡呆診斷可信度。18F-脫氧核糖葡萄糖正電子掃描（18FDG-PET）可顯示潁頂和上潁/后潁 區(qū)、后扣帶回皮質(zhì)和楔前葉葡萄糖代謝降低，揭示AD的特異性異常改 變。AD晚期可見額葉代謝減低。18FDG-PET對AD病理學診斷的靈敏度為 93%,特異性為63樂 已成為一種實用性較強的工具，尤其適用于AD與其 他癡呆的鑒別診斷。淀粉樣蛋白PET成像是一項非常有前景的技術，但目前尚未得到常規(guī)應 用。4 . （EEG）AD的EEG表現(xiàn)為a波減少、0波增高、平均頻率降低的特征。但14%的 患者在疾病早期EEG正常。

12、EEG用于AD的鑒別診斷，可提供骯蛋白病的 早期證據(jù)，或提示可能存在中毒-代謝異常、暫時性性失憶或其他疾病。5 .腦脊液檢測腦脊液細胞計數(shù)、蛋白質(zhì)、葡萄糖和蛋白電泳分析：、感染或脫髓鞘疾 病疑似者應進行檢測?？焖龠M展的癡呆患者應行14-3-3蛋白檢查，有助 于骯蛋白病的診斷。腦脊液B淀粉樣蛋白、Tau蛋白檢測：AD患者的腦脊液中B淀粉樣蛋白 （AB42）水平下降（由于AB42在腦內(nèi)沉積，使得腦脊液中AB42含量減少），總Tau蛋白或磷酸化Tau蛋白升高。研究顯示，AB42診斷的靈 敏度86%,特異性90%：總Tau蛋白診斷的靈敏度81樂 特異性90% 磷 酸化Tau蛋白診斷的靈敏度80%和特異

13、性92%； A 3 42和總Tau蛋白聯(lián)合 診斷AD與對照比較的靈敏度可達85%94樂 特異性為83%100機 這些 標記物可用于支持AD診斷，但鑒別AD與其他癡呆診斷時特異性低（39%90%）。目前尚缺乏統(tǒng)一的檢測和樣本處理方法。6 .基因檢測可為診斷提供參考。淀粉樣蛋白前體蛋白基因（APP）、早老素1、2基 因（PSI、PS2）突變在家族性早發(fā)型AD中占50%。載脂蛋白AP0E4基因 檢測可作為散發(fā)性AD的參考依據(jù)。阿爾茨海默病診斷美國國立語言障礙卒中研究所AD及相關疾病協(xié)會（NINCDS-ADRDA）規(guī)定 的診斷標準?？赡転锳D的診斷標準:A加上一個或多個支持性特征B、 C、D 或 E。

14、核心診斷標準：A.出現(xiàn)早期和顯著的情景,包括以下特征1 .患者或知情者訴有超過6個月的緩慢進行性記憶減退。2 .測試發(fā)現(xiàn)有嚴重的情景記憶損害的客觀證據(jù):主要為回憶受損，通過暗 示或再認測試不能顯著改善或恢復正常。3 .在AD發(fā)病或AD進展時，情景記憶損害可與其他認知功能改變獨立或相 關。支持性特征：B.潁中回萎縮使用視覺評分進行定性評定（參照特定人群的年齡常模），或?qū)Ω信d趣 區(qū)進行定量體積測定（參照特定人群的年齡常模），磁共振顯示海馬、 內(nèi)嗅皮質(zhì)、杏仁核體積縮小。C.異常的腦脊液生物標記B淀粉樣蛋白1-42 （AB42）濃度降低，總Tau蛋白濃度升高，或磷酸 化Tau蛋白濃度升高，或此三者的組

15、合。將來發(fā)現(xiàn)并經(jīng)驗證的生物標 記。D. PET功能神經(jīng)影像的特異性成像雙側(cè)潁、頂葉葡萄糖代謝率減低。其他經(jīng)驗證的配體，包括匹茲堡復合物B或（2T8F-氟乙基）-甲 氨基-2-蔡基-亞乙基丙二氟（18F-FDDNP） oE.直系親屬中有明確的AD相關的常染色體顯性突變。排除標準：病史：突然發(fā)??；早期出現(xiàn)下列癥狀：步態(tài)障礙，發(fā)作，行為改變。 臨床表現(xiàn)：局灶性神經(jīng)表現(xiàn)，包括輕偏癱，感覺缺失，視野缺損；早期 錐體外系癥狀。其他內(nèi)科疾病，嚴重到足以引起記憶和相關癥狀：非AD癡呆、嚴重抑 郁、腦血管病、中毒和代謝異常，這些還需要特殊檢查。與感染性或血 管性損傷相一致的潁中回MRI的FLAIR或T2信號異常

16、。確診AD的標準：如果有以下表現(xiàn)，即可確診AD：既有臨床又有組織病理（腦活檢或尸 檢）的證據(jù)，與NIA-Reagan要求的AD尸檢確診標準一致。兩方面的標 準必須同時滿足。既有臨床又有遺傳學（1號、14號或21號染色體的突變）的AD診斷證 據(jù)；兩方面的標準必須同時滿足。阿爾茨海默病治療1 .對癥治療目的是控制伴發(fā)的精神病理癥狀（1）抗焦慮藥如有焦慮、激越、失眠癥狀，可考慮用短效苯二氮卓類 藥，如阿普睫侖、奧沙西泮（去甲羥安定）、勞拉西泮（羅拉）和三噗 侖（海樂神）。劑量應小且不宜長期應用。警惕過度鎮(zhèn)靜、嗜睡、言語 不清、和步態(tài)不穩(wěn)等副作用。增加白天活動有時比服安眠藥更有效。同 時應及時處理其他

17、可誘發(fā)或加劇病人焦慮和失眠的軀體病，如感染、外 傷、等。（2）抗抑郁藥AD病人中約20%50%有狀。抑郁癥狀較輕且歷時短暫 者，應先予勸導、社會支持、環(huán)境改善即可緩解。必要時可加用抗抑 郁藥。去甲替林和地昔帕明副作用較輕，也可選用多塞平（多慮平）和 馬普替林。近年來我國引進了一些新型抗抑郁藥，如5-羥色胺再攝取抑 制劑（SSRI）帕羅西?。ㄙ悩诽兀⒎魍。▋?yōu)克，百優(yōu)解），口服； 舍曲林（左洛復），口服。這類藥的抗膽堿能和心血管副作用一般都比 三環(huán)類輕。但氟西汀半衰期長，老年人宜慎用。（3）抗精神病藥有助控制病人的行為紊亂、激越、攻擊性和幻覺與妄 想。但應使用小劑量，并及時停藥，以防發(fā)生毒副反

18、應?？煽紤]小劑量 奮乃靜口服。硫利達嗪的體位和錐體外系副作用較氯丙嗪輕，對老年病 人常見的焦慮、激越有幫助，是老年人常用的抗精神病藥之一，但易引 起心電圖改變，宜監(jiān)測ECG。氟哌咤醇對鎮(zhèn)靜和直立性作用較輕，缺點是 容易引起錐體外系反應。近年臨床常用一些非典型抗精神病藥如利培酮、奧氮平等，療效較好。 心血管及錐體外系副作用較少，適合老年病人。2 .益智藥或改善認知功能的藥目的在于改善認知功能，延緩疾病進展。這類藥物的研制和開發(fā)方興未 艾，新藥層出不窮，對認知功能和行為都有一定改善，認知功能評分也 有所提高。按益智藥的藥理作用可分為作用于神經(jīng)遞質(zhì)的藥物、腦血管 擴張劑、促腦代謝藥等類，各類之間的作用又互有交叉。(1)作用于神經(jīng)遞質(zhì)的藥物膽堿能系統(tǒng)阻滯能引起記憶、學習的減退， 與正常老年的健忘癥相似。如果加強中樞膽堿能活動，則可以改善老年 人的學習記憶能力。因此，膽堿能系統(tǒng)改變與AD的認知功能損害程度密 切相關，即所謂的膽堿能假