全羧化酶合成酶缺乏癥診療指南

1、全羧化酶合成酶缺乏癥診療指南概述全羧化酶合成酶缺乏癥(holocarboxylase synthetase deficiency HLCS)是導(dǎo)致 多種羧化酶缺乏(MCD )的病因之一。由于HLCS基因突變導(dǎo)致HLCS活性下降， 不能催化生物素與生物素依賴的多種羧化酶結(jié)合，從而影響多種羧化酶的活性，使 脂肪酸合成、糖原異生及氨基酸的分解代謝發(fā)生障礙，與生物素酶缺乏相同，導(dǎo)致 異常代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，出現(xiàn)不同程度的臨床癥狀，大部分患者對生物素治療效 果顯著。病因和流行病學(xué)HLCS是由于編碼全羧化酶合成酶的基因 HLCS突變導(dǎo)致全羧化酶合成酶活性 降低，生物素合成障礙所致的是有機酸血癥。日本患病率

2、約 1/100000;中國患病率 尚不清楚。上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院小兒遺傳代謝病研究室近 8年在臨床高危兒 中診斷21例MCD缺乏癥，其中HLCS缺乏癥19例(占90.5%)。臨床表現(xiàn)HLCS缺乏癥患兒多在新生兒、嬰兒早期發(fā)病，北京協(xié)和醫(yī)院報道的11例HLCS 缺乏癥病患兒發(fā)病集中在生后 3周6個月，僅3例1歲后發(fā)?。灰灿型戆l(fā)型HLCS 缺乏癥。臨床表現(xiàn)與生物素酶缺乏相似，無特異性，主要有喂養(yǎng)困難、嘔吐、腹瀉、 肌張力低下、驚厥、精神萎靡、嗜睡、呼吸困難、發(fā)育落后、頑固皮疹、脫皮，可 合并酮癥、代謝性酸中毒、高乳酸血癥等。皮膚損害中大部分患者在頭面部、頸部、 軀干、臀部等部位皮膚紅疹或紅斑、

3、潰爛或水皰、糠狀或片狀鱗屑，或皮膚干糙、 脫皮等，少數(shù)僅在口周、眼周、肛周局部出現(xiàn)皮疹。HLCS缺乏癥患者不伴聽力或視力障礙，不同于生物素酶缺乏癥。輔助檢查1. 血串聯(lián)質(zhì)譜?；鈮A檢測血 3-羥基異戊酰肉堿(3-hydroxyisovlerylcarnitine，C5-OH)增高，可伴有丙酰肉堿(propionylcarnitine，C3)或 C3與乙酰肉堿(acetylcarnitine, C2)比值增高。2. 尿氣相色譜質(zhì)譜有機酸檢測 3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基異戊酸、3-羥 基丙酸、甲基枸櫞酸、甲基巴豆酰甘氨酸可增高，可伴有乳酸、丙酮酸、 3-羥基 丁酸、乙酰乙酸、丙酰甘氨酸等代謝產(chǎn)

4、物明顯增高。3. 酶活性測定常規(guī)生化指標(biāo)、串聯(lián)質(zhì)譜分析及尿氣相色譜質(zhì)譜分析難以區(qū)別HLCS缺乏癥與生物素酶缺乏，由于目前國內(nèi)尚未開展 HLCS活性測定，故只有 通過生物素酶活性測定進(jìn)行鑒別，HLCS缺乏癥患者其生物素酶活性正常。診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)與實驗室檢查診斷為多種羧化酶缺乏癥，然后進(jìn)一步通過生物素 酶活性測定，若生物素酶活性正常，則診斷為 HLCS缺乏癥。HLCS基因分析從分 子水平明確HLCS缺乏癥的診斷，并為產(chǎn)前診斷提供依據(jù)。鑒別診斷1生物素酶缺乏癥患者臨床表現(xiàn)及尿液有機酸譜、血液?；鈮A譜與生物素酶 缺乏癥患者類似，目前可通過生物素酶活性測定及基因分析進(jìn)行鑒別診斷。生物素 酶缺乏者生物

5、素酶活性明顯降低，基因突變分析可明確診斷。2其他主要導(dǎo)致C5-OH增高的有機酸代謝病3-羥基-3-甲基戊二酸尿癥(HMG), 3-甲基巴豆酰輔酶羧化酶(MCC )缺乏癥等鑒別詳見相關(guān)章節(jié)。3其他原因如與腸病性肢端皮炎、必需脂肪酸缺乏、皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征等鑒 別。治療HLCS缺乏癥患者一經(jīng)診斷，立即補充生物素 1040mg/d，也有報道在新生兒 期后發(fā)病者，給予小劑量生物素也有效，輔助左卡尼汀100300mg/ (kg d)。對于重癥患者，如合并代謝性酸中毒或高氨血癥，尚需限制蛋白質(zhì)0.51.0g/(kg -d)， 補充大量葡萄糖供能，糾正酸中毒。多數(shù)患者生物素治療數(shù)日至2周，臨床癥狀可明顯改

6、善，生化指標(biāo)正?；?；治療12周后皮疹、糜爛等明顯好轉(zhuǎn)或消失，尿異常 代謝產(chǎn)物一般在治療后14周下降至正常；但血C5-OH濃度下降較緩慢，多在治療后36個月后降至正常。然后少數(shù)患者生物素維持劑量3040mg/d治療后，血C5-OH濃度仍增高，但尿代謝產(chǎn)物正常，臨床無癥狀。有文獻(xiàn)報道部分患兒對一般 藥理劑量生物素治療僅部分有效，需要的生物素治療劑量較大，甚至高達(dá)100200mg/d，因此有些病例即使在大劑量生物素治療后病情仍有進(jìn)展，需終身治療。診療流程（圖44-1）臨床疑似患者、新生兒篩查陽性血串聯(lián)質(zhì)譜檢測 丿結(jié)果正常'尿氣相質(zhì)譜檢測排除HLCSC5-OH增高3-羥基丁酸、3-羥基異戊酸及

7、3-甲基巴豆酰甘氨酸增高HLCS基因檢測到變異1確診HLCS治療圖44-1全羧化酶合成酶缺乏癥診療流程參考文獻(xiàn)1 Morrone A, Malvagia S, Donati MA, et al. Clinical findings and biochemical and molecular an alysis of four patie nts with holocarboxylase syn thetase deficie ncy. Am J Med Ge net, 2002,111(1):10-18.2 Suzuki Y, Yang X, Aoki Y, et al. Mutations

8、in the holocarboxylase synthetase gene HLCS.Hum Mutat,2005,26:285-290.3 Van Hove JLK, Josefsberg S, Freehauf C, et al. Management of a patient withholocarboxylase synthetase deficiency. Mol Genet Metab, 2008, 95:201-205.4 王彤,葉軍,韓連書，等.12例多種羧化酶缺乏癥的基因突變分析中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2009,26(5):504-510.5 Ban daralage SP, Farn aghi S, Dulhu nty JM, et al.A nten atal and