原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定

1、原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定放行和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度 API的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度應(yīng)能保證用此API生產(chǎn)的制劑產(chǎn)品能在整個(gè)效期內(nèi)符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 但是，如果制劑中存在與API相同的降解雜質(zhì)，需考慮為API制訂更為嚴(yán)格的內(nèi)部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。放行vs穩(wěn)定性測(cè)試 ICH Q1A（R2） “新藥的穩(wěn)定性測(cè)試的指導(dǎo)原則” 2.1.5章節(jié)中規(guī)定：穩(wěn)定性測(cè)試項(xiàng)目應(yīng)包括那些在儲(chǔ)存過(guò)程中易變化、且可能會(huì)影響到質(zhì)量、安全、療效的的指標(biāo)不同研發(fā)階段的不同要求首次人體臨床試驗(yàn)前：通用的內(nèi)部控制，如定性、定量（含量&純度）。復(fù)測(cè)期一般基于科學(xué)的分析和有限的經(jīng)驗(yàn)探索階段 (phase I/IIa) ：采用風(fēng)險(xiǎn)管理的科學(xué)指導(dǎo)原則，

2、更高的接受標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)發(fā)階段 (phase IIb/III) : 按照ICH指導(dǎo)原則和其它注冊(cè)要求相關(guān)ICH指導(dǎo)原則ICH Q6A：新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)ICH Q1A （R2）：穩(wěn)定性測(cè)試ICH Q3A （R2）：新藥中的雜質(zhì)ICH Q3C （R3）：溶殘指導(dǎo)原則（各文件均可在中查到）USA指導(dǎo)原則 PII階段的API：最好能進(jìn)行破壞性降解實(shí)驗(yàn)，這些信息有助于將來(lái)進(jìn)行穩(wěn)定性研究時(shí)穩(wěn)定性測(cè)試項(xiàng)目的選擇 PIII階段的API：對(duì)于有可能支持微生物生長(zhǎng)的無(wú)菌產(chǎn)品建立合適的微生物限度 使用于臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品中的最大允許雜質(zhì)限度不得超過(guò)用于非臨床毒理研究中產(chǎn)品的量 API中大于0.1%

3、的雜質(zhì)必須進(jìn)行定性外觀目視-顏色描述，如白色至類(lèi)白色-僅為定性測(cè)試溶液澄清度濁度鑒別光譜法，最常用的為FTIR色譜法手性鑒別（若需要） -旋光（以確定正確的手性） -色譜（做手性雜質(zhì)時(shí)同時(shí)完成） -若多于2個(gè)手性中心，可通過(guò)起始物料控制成鹽 成鹽化合物的鑒別： -僅放行測(cè)定需要，穩(wěn)定性測(cè)試不需要 -若IR不專(zhuān)屬，可利用鹽類(lèi)的離子反應(yīng)進(jìn)行鑒別檢查檢查項(xiàng)目通常應(yīng)考慮安全性、有效性和純度三個(gè)方面的內(nèi)容。藥物按既定的工藝生產(chǎn)和正常貯藏過(guò)程中可能產(chǎn)生需要控制的雜質(zhì)，包括工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、異構(gòu)體和殘留溶劑等，因此要進(jìn)行質(zhì)量研究，并結(jié)合實(shí)際制訂出能真實(shí)反映產(chǎn)品質(zhì)量的雜質(zhì)控制項(xiàng)目，以保證藥品的安全有效粒徑

4、用于制備固體制劑或混懸劑的難溶性原料藥，其粒度對(duì)生物利用度、溶出度和穩(wěn)定性有較大影響時(shí)，應(yīng)檢查原料藥的粒度和粒度分布，并規(guī)定其限度。 一般穩(wěn)定性測(cè)試不需測(cè)定主成分含量測(cè)定 限度：以干物質(zhì)計(jì)（即無(wú)水無(wú)溶劑）98.0%102.0%水份 根據(jù)降解機(jī)制和對(duì)物料穩(wěn)定性的了解確定放行限度，并依此決定干燥時(shí)間和包裝方式。 先決定放行時(shí)的水份限度還是先通過(guò)穩(wěn)定性研究了解降解進(jìn)程？在知道水份是否是相關(guān)參數(shù)前先不用急于確定其限度。雜質(zhì) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度的確定首先應(yīng)基于對(duì)藥品安全性和有效性的考慮。在保證產(chǎn)品安全有效的前提下，可以考慮生產(chǎn)工藝的實(shí)際情況、分析方法的誤差及穩(wěn)定性指標(biāo)，因此雜質(zhì)限度不能受限于新藥申報(bào)時(shí)提交的數(shù)

5、據(jù)，需估算到達(dá)效期時(shí)雜質(zhì)的最大可能增長(zhǎng)值雜質(zhì) 雜質(zhì)分為：有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、溶劑殘留雜質(zhì)雜質(zhì)來(lái)源來(lái)源檢測(cè)手段檢測(cè)手段有機(jī)雜質(zhì)起始物料、副產(chǎn)物、異構(gòu)體、中間體、降解產(chǎn)物、溶劑、催化劑等色譜（液相、氣相）無(wú)機(jī)雜質(zhì)無(wú)機(jī)鹽、金屬殘留、重金屬、溶劑、催化劑等熾灼殘?jiān)琁CP，重金屬限度檢查等溶劑殘留工藝中使用的溶劑氣相（一般頂空氣相）有機(jī)雜質(zhì) -污染物（GMP的關(guān)注點(diǎn)） -API階段需要控制的工藝相關(guān)雜質(zhì) -Q3A（R2）：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括：?jiǎn)蝹€(gè)已知雜質(zhì)、單個(gè)未知雜質(zhì)（0.1%）、雜質(zhì)總量 - Q3A（R2）：當(dāng)某雜質(zhì)無(wú)法鑒別時(shí)，申請(qǐng)時(shí)應(yīng)附上實(shí)驗(yàn)室所進(jìn)行的所有未成功嘗試的總結(jié)Q3A（R2）附件: API的

6、雜質(zhì)限度最大日劑量報(bào)告限鑒定限質(zhì)控限2g/天0.05%0.10%或1.0mg/天(取最小值)0.15%或1.0mg/天(取最小值)2g/天0.03%0.05%0.05%手性雜質(zhì) 會(huì)顯著影響其純手性異構(gòu)體的理化性質(zhì) 放行測(cè)試需要測(cè)定；若降解試驗(yàn)顯示手性雜質(zhì)不會(huì)產(chǎn)生，則穩(wěn)定性研究毋需測(cè)試。溶劑殘留 遵循ICH Q3C（R3）指導(dǎo)原則 穩(wěn)定性研究毋需測(cè)定無(wú)機(jī)雜質(zhì) 通常情況下，不揮發(fā)性無(wú)機(jī)雜質(zhì)采用熾灼殘?jiān)ㄟM(jìn)行檢測(cè)。某些金屬陽(yáng)離子雜質(zhì)用重金屬限度檢查法或?qū)傩詮?qiáng)的方法。 無(wú)機(jī)雜質(zhì)的限度主要根據(jù)該雜質(zhì)的毒性、對(duì)藥品本身質(zhì)量（如穩(wěn)定性）的影響及各批次產(chǎn)品的實(shí)測(cè)結(jié)果而定。 一般穩(wěn)定性研究毋需測(cè)定重金屬 若工藝中未用到重金屬且原料、試劑的質(zhì)量已有足夠控制，則可省去此項(xiàng)測(cè)試。 EP對(duì)重金屬規(guī)定的限度：日劑量0.5g/天，服用0.5g/天，服用30天重金屬10ppm日劑量30天注射用則重金屬10ppm其它則重金屬20ppm日劑量0.5g/天，服用30天無(wú)重金屬測(cè)試無(wú)機(jī)雜質(zhì) 專(zhuān)屬方法測(cè)定，如砷鹽檢查法（日本需要）、催化劑的控制等 熾灼殘?jiān)阂话愣?.1% ICP-MS其它 通過(guò)不斷