化療致骨髓抑制的分級(jí)和處理

1、.概述概述 化療是惡性腫瘤的主要治療方法之一，骨髓抑制是其主要的副作用 骨髓抑制不僅延緩化療的進(jìn)行而影響治療效果，而且可能導(dǎo)致并發(fā)癥而危及患者生命 一些惡性腫瘤患者或許不會(huì)很快死于疾病本身，卻可能由于骨髓抑制致命 及時(shí)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制并給予相及時(shí)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制并給予相應(yīng)處理是化療的重要環(huán)節(jié)應(yīng)處理是化療的重要環(huán)節(jié) .概述概述世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn) .概述概述 以前對(duì)紅系抑制的關(guān)注較少，原因在于貧血的處理相對(duì)簡(jiǎn)單而且見(jiàn)效迅速，輸血或輸入濃縮紅細(xì)胞均可 但實(shí)際上貧血不僅使患者的組織乏氧導(dǎo)致一般狀況差，而且還可能降低放療或化療的效果 .概述概述 對(duì)粒系抑制而言，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值比白

2、細(xì)胞總數(shù)更為重要 注意兩個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)：一是中性粒細(xì)胞絕對(duì)值低于1109/L，二是血小板計(jì)數(shù)低于50109/L.概述概述 粒細(xì)胞的減少通常開(kāi)始于化療停藥后一周，至停藥10-14日達(dá)到最低點(diǎn)，在低水平維持23天后緩慢回升，至第2128天恢復(fù)正常，呈U型 .概述概述 血小板降低比粒細(xì)胞降低出現(xiàn)稍晚，也在兩周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留時(shí)間較短即迅速回升，呈V型.概述概述 限定化療療程的間隔時(shí)間有助于及早發(fā)現(xiàn)骨髓抑制涉及對(duì)2度骨髓抑制的處理。對(duì)于3度和4度骨髓抑制必須給予干預(yù)已經(jīng)成為共識(shí)化療后骨髓抑制的規(guī)律的意義化療后每?jī)商鞕z化療后每?jī)商鞕z查一次血常規(guī)查一次血常規(guī) .概述概述 化療藥物針對(duì)的

3、是生長(zhǎng)活躍的細(xì)胞 ,這是化療藥物導(dǎo)致相應(yīng)不良反應(yīng)的組織學(xué)基礎(chǔ) 幾乎所有化療藥物都具有骨髓抑制作用，差別僅在于程度而已 . 化療藥物化療藥物 嚴(yán)重程度嚴(yán)重程度 最低點(diǎn)（天）（因藥物用法而異）最低點(diǎn)（天）（因藥物用法而異） 恢復(fù)時(shí)間恢復(fù)時(shí)間 III 1921 28 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 III 714 2835 順鉑順鉑 I 626 2145 鏈脲霉素鏈脲霉素 III 714 21 長(zhǎng)春堿長(zhǎng)春堿 III 510 1224.概述概述 烷化劑（環(huán)磷酰胺、氮芥等）和鬼臼毒素（VP-16）的骨髓抑制作用較強(qiáng) 卡鉑的腎臟毒性小于順鉑，但其骨髓抑制的作用強(qiáng)于后者 紫杉醇類藥物的主要副作用是過(guò)敏反應(yīng)和周?chē)窠?jīng)炎

4、，骨髓抑制作用尚不及烷化劑，但多烯紫杉醇（泰索蒂）的骨髓抑制作用較強(qiáng) . ：.治療原則治療原則 1因化療致因化療致Hb 11g/dL，排除其他原因，可用促紅細(xì)胞，排除其他原因，可用促紅細(xì)胞 生成素（生成素（EPO）治療。）治療。 用用 法：法： EPO 每次每次10000u 皮下注射皮下注射 每周每周3次次 注意注意: 用用EPO不應(yīng)超過(guò)不應(yīng)超過(guò)16周。周。. .癌癥患者貧血的發(fā)生率癌癥患者貧血的發(fā)生率:歐洲癌性貧血的調(diào)查歐洲癌性貧血的調(diào)查 (ECAS)持續(xù)持續(xù)/復(fù)發(fā)疾病復(fù)發(fā)疾病新近診斷新近診斷緩解中緩解中0102030405060總發(fā)病率總發(fā)病率患者發(fā)生貧血患者發(fā)生貧血 (%)貧血貧血, 登

5、記時(shí)登記時(shí)Hb 12 g/dl Ludwig et al. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 169 A623PD31%35%48%39%.45%患者發(fā)生貧血患者發(fā)生貧血 (%)放療放療無(wú)治療無(wú)治療化放療化放療化療化療0102030405060708028%50%32%Ludwig et al. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 169 A623PD貧血貧血, 登記時(shí)登記時(shí)Hb 12 g/dl .貧血貧血鐵代謝異常鐵代謝異常骨髓浸潤(rùn)骨髓浸潤(rùn)溶血溶血營(yíng)養(yǎng)不良營(yíng)養(yǎng)不良(鐵鐵 / 維生素維生素 B12 / 葉酸葉酸)腎臟損害腎臟損害腫瘤本身惡性度腫

6、瘤本身惡性度Beguin. Leuk Lymphoma 1995; 18: 41321Ludwig & Fritz. Semin Oncol 1998; 25 (Suppl 7): 26Ludwig et al. Hematol J 2002; 3: 12130Wood & Hrushesky. J Clin Invest 1995; 95: 16509Mercadente et al. Cancer Treat Rev 2000; 26: 30311化療和化療和/或放療引起骨髓抑制或放療引起骨髓抑制失血失血.貧血明顯降低生活質(zhì)量貧血明顯降低生活質(zhì)量貧血貧血工作能力降低工作能力

7、降低抑郁抑郁社交減少社交減少疲乏疲乏性功能障礙性功能障礙注意力不集中注意力不集中活動(dòng)能力減退活動(dòng)能力減退 .貧血是生存率的一個(gè)不良預(yù)后因子貧血是生存率的一個(gè)不良預(yù)后因子 (1)*Hb 12 g/dl (大于大于50歲的男性和女性歲的男性和女性)Hb 11 g/dl (小于小于50歲的女性歲的女性)Moullet et al. Ann Oncol 1998; 9: 1109 15年年02040608010002468101214非貧血非貧血貧血貧血*可能生存率可能生存率 (%)非何杰金氏淋巴瘤患者非何杰金氏淋巴瘤患者16.低低 Hb1000020406080712345放療后（年）放療后（年）可

8、能生存率可能生存率 (%)高高 Hb637%22%51%36%5-年生存率年生存率進(jìn)展性頭頸部腫瘤患者進(jìn)展性頭頸部腫瘤患者Lee et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: 106975High Hb: 14.5 g/dl (men), 13 g/dl (women)Low Hb: 14.5 g/dl (men), 13 g/dl (women).貧血影響腫瘤組織的氧化貧血影響腫瘤組織的氧化平均平均 (范圍范圍) 組織組織 pO2 (mm Hg)正常正常Hb輕度貧血輕度貧血嚴(yán)重貧血嚴(yán)重貧血705020060401030正常正常 = 胸鎖乳突肌胸鎖

9、乳突肌腫瘤腫瘤 = 頭頸部癌癥頭頸部癌癥腫瘤腫瘤正常組織正常組織p=0.0001正常正常: Hb 13 g/dl (men), 12 g/dl (women) 輕度貧血輕度貧血: Hb 1112.9 g/dl (men), 1111.9 g/dl (women)嚴(yán)重貧血嚴(yán)重貧血: Hb 11 g/dlBecker et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: 45966.癌癥治療的有效性取決于腫瘤的氧化癌癥治療的有效性取決于腫瘤的氧化治療治療O2 提高率提高率環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺1,3雙氯乙基亞硝脲雙氯乙基亞硝脲卡鉑卡鉑苯丙氨酸氮芥苯丙氨酸氮芥抗生素抗

10、生素烷基化藥物烷基化藥物阿霉素阿霉素絲裂霉素絲裂霉素C抗代謝藥抗代謝藥5-氟脲嘧啶氟脲嘧啶X線線Teicher et al. Cancer Res 1990; 50: 333944.*p0.05, *p0.01, 貧血貧血 vs 非貧血?jiǎng)游锓秦氀獎(jiǎng)游?照光后給予促紅素治療（開(kāi)始于腫瘤種植前照光后給予促紅素治療（開(kāi)始于腫瘤種植前3天的）非貧血組腫瘤體積縮小天的）非貧血組腫瘤體積縮小促紅素治療促紅素治療#00181512963腫瘤種植時(shí)間腫瘤種植時(shí)間 (天天)照光照光(10 grays)貧血貧血*Thews et al. Br J Cancer 1998; 78: 7526腫瘤體積腫瘤體積 (ml

11、).Thews et al. Cancer Res 2001; 61: 135861*p0.05, *p0.01, 貧血貧血 vs 非貧血?jiǎng)游锓秦氀獎(jiǎng)游?給予促紅素治療（開(kāi)始于腫瘤種植前給予促紅素治療（開(kāi)始于腫瘤種植前3天的）非貧血組腫瘤體積縮小天的）非貧血組腫瘤體積縮小促紅素治療促紅素治療#0 211512963環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺(60 mg/kg IP)貧血貧血*18*腫瘤體積腫瘤體積 (ml)0貧血加速潛伏期模型（接受化療）腫瘤生長(zhǎng)貧血加速潛伏期模型（接受化療）腫瘤生長(zhǎng)腫瘤種植時(shí)間腫瘤種植時(shí)間 (天天).促紅素與輸血相比可促使促紅素與輸血相比可促使Hb平穩(wěn)平穩(wěn)而持續(xù)的增長(zhǎng)而持續(xù)的增長(zhǎng)030

12、6090120150180210sterborg. Med Oncol 1998; 15 (Suppl 1): S479Ludwig et al. N Engl J Med 1990; 322: 16939Hb (g/dl)治療天數(shù)治療天數(shù)812141046輸血輸血= 輸血輸血.(1)治療原則治療原則 1.粒細(xì)胞集落刺激因子（粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF、M-CSF）預(yù)防及治療。）預(yù)防及治療。 1)預(yù)防粒細(xì)胞減少：預(yù)防粒細(xì)胞減少： 化療后化療后2448h/估計(jì)明顯估計(jì)明顯WBC下下 降，開(kāi)始用降，開(kāi)始用 G-CSF 5g/kg/天天 ，H 至至WBC再次恢復(fù)到再次恢復(fù)到 適應(yīng)證：適應(yīng)證： 骨

13、盆放療、大量化療、或腫瘤侵犯骨髓引起骨髓功能低下；骨盆放療、大量化療、或腫瘤侵犯骨髓引起骨髓功能低下； 任何原因所致任何原因所致 粒細(xì)胞減少癥；粒細(xì)胞減少癥； 免疫功能紊亂或活動(dòng)性傳染??；免疫功能紊亂或活動(dòng)性傳染病； 曾有化療所致的粒細(xì)胞減少曾有化療所致的粒細(xì)胞減少性發(fā)熱或感染。性發(fā)熱或感染。 2) 治療粒細(xì)胞減少：化療后出現(xiàn)粒細(xì)胞減少（治療粒細(xì)胞減少：化療后出現(xiàn)粒細(xì)胞減少（ANC1,500/mm3）或粒細(xì)胞缺）或粒細(xì)胞缺 乏乏 （ANC500/mm3）時(shí)用）時(shí)用CSF，至白細(xì)胞數(shù)（，至白細(xì)胞數(shù)（WBC）再次恢復(fù)到）再次恢復(fù)到 10,000/ mm3。 .2粒細(xì)胞輸注？粒細(xì)胞輸注？!： 粒細(xì)胞

14、輸注標(biāo)準(zhǔn)：粒細(xì)胞輸注標(biāo)準(zhǔn)： ANC500/mm3 伴嚴(yán)重感染應(yīng)用適當(dāng)伴嚴(yán)重感染應(yīng)用適當(dāng) 的抗生素的抗生素 2448h無(wú)無(wú) 效；效； ANC500/mm3 伴不明原因發(fā)熱用伴不明原因發(fā)熱用 廣譜抗生素?zé)o效；廣譜抗生素?zé)o效； 用法：每次輸注粒細(xì)胞用法：每次輸注粒細(xì)胞 1.03.01010 ，可酌情重復(fù)。，可酌情重復(fù)。. 血小板血小板 減少減少 的護(hù)理的護(hù)理 減少活動(dòng) 避免增加腹壓防止粘膜損傷鼻出血的處理 顱內(nèi)出血的觀察 血小板減少的護(hù)理.Shipp MA et al. J Clin Oncol. 1995;13:2916-2923. Kabger Cj et al. Semin Oncol. 19

15、99;26:12-18 大劑量大劑量 健擇健擇 ICE 健擇健擇 拓?fù)涮婵低負(fù)涮婵?健擇健擇 CAV CHOP 卡鉑卡鉑 紫杉醇紫杉醇 順鉑順鉑 卡鉑卡鉑.血小板減少的處理血小板減少的處理輸注血小板 有3度血小板減少而且有出血傾向，則應(yīng)輸注單采血小板；如果患者為4度血小板減少，無(wú)論有無(wú)出血傾向，均應(yīng)使用 一單位單采血小板可提高血小板計(jì)數(shù)12萬(wàn)左右。然而，外源性血小板的壽命通常僅能維持72小時(shí)左右，而且反復(fù)輸入后患者體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生抗體 . 益處：益處： - - 減少微小出血的發(fā)病率減少微小出血的發(fā)病率 - - 降低大量出血的發(fā)病率降低大量出血的發(fā)病率/ /死亡率死亡率 問(wèn)題：?jiǎn)栴}： 1 1）同種異體

16、免疫反應(yīng)：導(dǎo)致無(wú)效性血小板輸注（連續(xù)）同種異體免疫反應(yīng)：導(dǎo)致無(wú)效性血小板輸注（連續(xù)兩次以上輸兩次以上輸PLTPLT后未能使后未能使PLTPLT計(jì)數(shù)升高至預(yù)期值，患者計(jì)數(shù)升高至預(yù)期值，患者的出血癥狀無(wú)改善）的出血癥狀無(wú)改善） 2 2）輸血感染）輸血感染 3 3）過(guò)敏反應(yīng)）過(guò)敏反應(yīng) 4 4）輸血相關(guān)移植物抗宿主病）輸血相關(guān)移植物抗宿主病 5 5）來(lái)源困難，價(jià)格昂貴）來(lái)源困難，價(jià)格昂貴STEPHEN, et al. 2001 Oncology Special Edition. Vo 4 .血小板輸注的利弊血小板輸注的利弊.血小板減少的處理血小板減少的處理重組人促血小板生成素（TPO）的應(yīng)用 300 iu/kg/d（15000u/d）皮下注射，7天為一療程。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)