下肢靜脈曲張發(fā)病機(jī)理研究近況

1、下肢靜脈曲張發(fā)病機(jī)理研究近況          【關(guān)鍵詞】靜脈曲張腿   20世紀(jì)80年代初期，一些學(xué)者提出逆向重力作用增強(qiáng)，使瓣膜游離緣松馳、下垂，引起下肢深、淺靜脈的瓣膜關(guān)閉不全是下肢靜脈曲張的主要原因。以后又有學(xué)者指出，靜脈管壁強(qiáng)度減弱是靜脈曲張的發(fā)病因素。但是對管壁和瓣膜的改變，究竟是下肢靜脈曲張的原因還是其后果未能取得共識。近年來，在有關(guān)的基礎(chǔ)研究方面又有了一些新的認(rèn)識。    1  靜脈管壁病變   2002年，M

2、ichiels等2報道曲張靜脈的大體改變是擴(kuò)張、扭曲和伸長，失去正常的機(jī)械性特征，有些部位呈明顯的片狀增厚。另一些管壁則變薄和塌陷，增厚的范圍可延及內(nèi)膜和中膜深處。新生內(nèi)膜的分布并不均勻，可見機(jī)化不良并含大量多層和成束彈力纖維的結(jié)締組織聚集在平滑肌細(xì)胞（SMC）間；內(nèi)彈力層斷裂成碎片狀，將新生內(nèi)膜與中層隔開。在電鏡下，可見新生內(nèi)膜中大多數(shù)SMC呈現(xiàn)增生和有分泌活性細(xì)胞與具收縮力型之間的中間表型，其中部分SMC已回復(fù)為后者，說明新生內(nèi)膜是曲張靜脈管壁在慢性病變過程中，SMC增生并遷徙入內(nèi)膜所造成的后果。在管壁中層，也可見SMC增生和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。Travers等3報告在曲張靜脈管壁內(nèi)膠原組織

3、明顯增多。2000年，BadierCommander等4發(fā)現(xiàn)金屬蛋白酶和其抑制物的比值增高，可使細(xì)胞外基質(zhì)大量積聚。   2002年，Wali等5通過對下肢近側(cè)段和遠(yuǎn)側(cè)段曲張靜脈的組織學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)兩者的病理改變相同，主要為膠原組織侵入內(nèi)膜和中層，替代SMC并使其裂開；中層內(nèi)膠原纖維明顯增多，使呈規(guī)則片狀排列的環(huán)狀SMC破裂分解；正常的內(nèi)彈力層消失，彈力纖維分散沉積于內(nèi)膜、中層和外膜之間。正常大隱靜脈在內(nèi)膜和中層間，內(nèi)彈力層清晰可見，細(xì)胞外的彈力纖維甚少，平均分布于內(nèi)膜下層。在曲張的靜脈管壁內(nèi)，內(nèi)彈力層消失，彈力纖維失去正常時規(guī)則的束狀排列，在內(nèi)膜下可見含有類脂物質(zhì)呈螺旋狀的

4、彈力纖維；在內(nèi)膜的有些部位則有彈力纖維和鈣化彈力纖維碎片堆聚；在電鏡視野內(nèi)多可見到在膠原纖維束或蛋白樣物質(zhì)間的彈力纖維碎片，或者被它們所包繞。彈力纖維與膠原纖維的比值降低；在有些部位的內(nèi)膜中，彈力纖維分裂成大量小碎片，分散在膠原纖維間，這兩者的密度無明顯差異。由于內(nèi)膜的上皮細(xì)胞脫落失去內(nèi)膜屏障，彈力纖維碎片可于鄰近管腔的內(nèi)膜下見到，并且有規(guī)則和鈣化的彈力纖維落入管腔中。在正常大隱靜脈，可見排列整齊，并與管壁其它成分成比例的膠原纖維。在內(nèi)膜下結(jié)締組織中，成束的膠原纖維不論于縱切或橫切面，均呈正常的規(guī)則性排列。在曲張的靜脈中，膠原纖維顯著增多，失去正常規(guī)則的束狀排列和均勻的厚度，碎裂和未成熟的原纖

5、維隨處可見。在被分裂的正常膠原纖維和裂解纖維間有巨大膠原纖維出現(xiàn)，其橫斷面呈不規(guī)則的花瓣樣外形。還可見到刺狀膠原纖維。總之，曲張靜脈管壁失去正常膠原和彈力纖維的規(guī)則結(jié)構(gòu)。   2003年，Wali等6報道在下肢各個不同部位的曲張靜脈中，都因纖維組織浸潤、局部肌肉層變薄、內(nèi)膜和中層SMC減少，使內(nèi)膜明顯增生，彈力纖維稀少，正常的彈力/膠原網(wǎng)絡(luò)格局散在消失，并且肌肉/膠原和彈力/膠原比值均降低，從而使靜脈管壁在正常壓力和壓力增高時，都發(fā)生管壁張力大幅度減退，終至引起管壁擴(kuò)張。    2  郁血和內(nèi)膜作用   靜脈曲張主

6、要的原因是管壁中結(jié)締組織異常以及SMC分化不良，失去正常的收縮能力，造成靜脈內(nèi)郁血、壓力升高、液體外滲和缺氧等病理變化。   學(xué)者們早已認(rèn)識到，靜脈內(nèi)膜并非是血液和組織間一個被動的屏障，而是對靜脈管壁的各種功能，包括SMC收縮能力（部分受腎上腺交感素控制）和增生等起重要的調(diào)控作用。內(nèi)膜能合成多種中介物質(zhì)作用于SMC、血小板、白細(xì)胞等，以調(diào)控凝血、血栓形成或炎癥等生理性反應(yīng)，因此，內(nèi)皮細(xì)胞代謝障礙即可使靜脈管壁的功能和組織結(jié)構(gòu)發(fā)生病理改變。早在20世紀(jì)80年代，Ross等已發(fā)現(xiàn)主動脈內(nèi)膜的輕微損傷，即可引發(fā)管壁硬化性病變。靜脈的情況也是如此，靜脈郁血可引起組織缺氧，長期或反復(fù)

7、發(fā)生的氧分壓下降，即能導(dǎo)致靜脈壁的病變，從而使靜脈曲張。近來據(jù)Mildenberger等7報道，當(dāng)靜脈內(nèi)氧分壓（PO2）低于25mmHg時，即可激活內(nèi)膜，發(fā)生白細(xì)胞粘附等一系列有害的生物學(xué)反應(yīng)。   白細(xì)胞粘附于內(nèi)膜是其滲入有損傷或感染組織的第一步，其整個過程均為炎性反應(yīng)。粘附于缺氧內(nèi)膜的白細(xì)胞受刺激后，釋出氧自由基、蛋白酶和白細(xì)胞三烯類B4等炎癥中介物。這些物質(zhì)進(jìn)入靜脈管壁后，即可破壞細(xì)胞外基質(zhì)，在此處可發(fā)現(xiàn)水解酶和可溶性膠原組織。學(xué)者們觀察到，在靜脈郁血時，白細(xì)胞的流變學(xué)失常，出現(xiàn)白細(xì)胞“嵌陷”現(xiàn)象。同時，內(nèi)皮細(xì)胞合成白細(xì)胞趨化因子，以及炎癥中介物如前列腺素和血小板活化

8、因子等。 這些反應(yīng)都是因一些離子泵的代謝變化和功能障礙引起的8、9。除有炎性反應(yīng)外，還可釋出促有絲分裂因子作用于SMC。正常SMC排列成規(guī)則的束狀，呈有收縮功能的表型分化。但各種生長因子如堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）等，可使SMC增生，去分化為“合成的”表現(xiàn)型，失去收縮能力，并合成大量細(xì)胞外基質(zhì)。這些生長因子具有向化性的特征，被內(nèi)膜釋出后可使SMC從中層進(jìn)入內(nèi)膜。Michiels等報道，內(nèi)膜在體外缺氧狀態(tài)下，可釋出促有絲分裂因子，包括bFGF、前列腺素2等作用于SMC。在體內(nèi)也觀察到bFGF和型轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）在曲張靜脈管壁和下肢靜脈曲張患者的皮膚內(nèi)均明顯增多10。 &#

9、160; 在靜脈郁血時，內(nèi)膜釋出的向化性和促有絲分裂因子，可使SMC移行入內(nèi)膜、增生和合成細(xì)胞外基質(zhì)，終于導(dǎo)致新生內(nèi)膜形成和中層增厚。這個病理過程的持續(xù)和不斷重復(fù)，以及白細(xì)胞浸潤引發(fā)細(xì)胞外基質(zhì)的改變，最后因管壁的變化而造成靜脈曲張。除靜脈血流遲緩引起的局部缺氧的原因外，導(dǎo)致靜脈曲張的因素還包括靜脈高壓、切應(yīng)力和激素的變化等11。    3  白細(xì)胞與潰瘍形成   2002年，ColeridgeSmith12指出，下肢靜脈曲張患者踝部潰瘍形成的病因遠(yuǎn)較單純局部缺氧的傳統(tǒng)說法復(fù)雜得多。他認(rèn)為，對人體具防護(hù)作用的白細(xì)胞，可被激活以殺傷體內(nèi)的

10、細(xì)菌或異物，但在組織缺氧的條件下，白細(xì)胞可釋出各種酶和氧自由基等，反而對組織產(chǎn)生損害作用。靜脈壓升高時，大量白細(xì)胞粘附于毛細(xì)血管后微小靜脈的內(nèi)膜上，對此學(xué)者們已通過血樣和免疫組織化學(xué)檢查作了深入的研究13。Guimaraes等14首先使下肢靜脈曲張患者在平臥時抽取股靜脈和上肢靜脈血液，然后使患足處于下垂45°，平臥30min后再同樣抽血，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)患足下垂引發(fā)患肢靜脈高壓后，白細(xì)胞計數(shù)下降27%。血漿中血栓烷B2增加158%。本實(shí)驗(yàn)說明，發(fā)生靜脈高壓時細(xì)胞迅速“嵌陷”于小靜脈內(nèi)，并且被激活釋出一些炎癥中介物質(zhì)。此時在血液中還可檢出白細(xì)胞的碎屑如彈性蛋白酶和乳鐵蛋白等。這些現(xiàn)象在下肢靜

11、脈曲張伴有或不伴有并發(fā)癥時都可見到。Pappas等報道，下肢靜脈曲張單核細(xì)胞的功能減退。Powell等15發(fā)現(xiàn)下肢靜脈曲張患者血液中單核細(xì)胞血小板復(fù)合物增多（對照組為8%，曲張組為29%），同樣白細(xì)胞血小板復(fù)合物也由對照組的3.6%增為曲張組的7.2%。這個情況在下肢靜脈曲張的各個時期均被發(fā)現(xiàn)。因此學(xué)者們推測，血小板在發(fā)病中也起著重要的作用，這至少是表明體內(nèi)有炎癥反應(yīng)的病變存在。Coleridgesmith等報道，于患肢踝部皮膚病變處的乳頭狀真皮的毛細(xì)血管內(nèi)，細(xì)胞間粘附分子1（ICAM1）表達(dá)增高，并且在其周圍有T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等浸潤。有些學(xué)者在潰瘍的組織中也有同樣發(fā)現(xiàn)。 

12、60;          下肢靜脈曲張皮膚病變部位有顯著纖維化改變。近年內(nèi)發(fā)現(xiàn)，此處TGF1的基因表達(dá)和生成量均顯著增高，它是導(dǎo)致纖維化的主要因素之一16。因此學(xué)者們認(rèn)為，被激活的白細(xì)胞從毛細(xì)血管進(jìn)入有脂類硬化性病變的皮膚，刺激成纖維細(xì)胞生成，造成嚴(yán)重的組織纖維化，進(jìn)而減少踝部血液灌注，終至發(fā)生潰瘍形成。   ColeridgeSmith綜合文獻(xiàn)報道指出，下肢靜脈曲張CEAP 3級和4級患者中，血漿中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）于平臥時平均為81pg/ml，直立30min后升至98pg/ml

13、，而無下肢靜脈曲張病變者平臥時為52pg/ml，直立30min后為60pg/ml。因此他們推測，VEGF也可能與靜脈曲張和潰瘍形成有關(guān)系。   內(nèi)皮細(xì)胞于內(nèi)膜損傷、郁血和缺氧時，可釋出表面粘附分子，已有文獻(xiàn)報道下肢靜脈曲張時，血漿中其含量升高。Ciuffetti等17發(fā)現(xiàn)，下肢淺靜脈和深靜脈功能不全患者，血漿中可溶性ICAM1和VCAM1增多；下肢靜脈曲張病情嚴(yán)重者，即使在平臥休息時，其含量也不降低。這些改變究竟來源于受損的皮膚和靜脈，還是其它部位，都有待作進(jìn)一步深入研究。   參  考  文  獻(xiàn)  

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