第2章,藥物代謝動力學

1、藥物代謝動力學藥物代謝動力學 （Pharmacokinetics，PK）研究內(nèi)容研究內(nèi)容：v藥物體內(nèi)過程藥物體內(nèi)過程v體內(nèi)藥物濃度體內(nèi)藥物濃度（血藥濃度）（血藥濃度）動力學規(guī)律動力學規(guī)律FreeBound組織器官組織器官SYSTEMIC CIRCULATION游離型藥游離型藥結(jié)合型藥結(jié)合型藥吸收吸收排泄排泄肝（肝（生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化）分布分布作用部位作用部位FreeBound第一節(jié)第一節(jié)藥物在體內(nèi)被藥物在體內(nèi)被吸收、分布、吸收、分布、代謝和排泄代謝和排泄時要通過細胞膜時要通過細胞膜（脂質(zhì)雙分子層），它是如（脂質(zhì)雙分子層），它是如何進行何進行跨膜轉(zhuǎn)運跨膜轉(zhuǎn)運的的？藥物通過細胞膜的方式：藥物通過細胞

2、膜的方式：簡單擴散簡單擴散載體轉(zhuǎn)運載體轉(zhuǎn)運l主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運l易化擴散易化擴散簡單擴散簡單擴散濾濾 過過載體轉(zhuǎn)運載體轉(zhuǎn)運l主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運l易化易化擴散擴散（一）被動轉(zhuǎn)運（一）被動轉(zhuǎn)運(passive transport)(passive transport) 藥物從高濃度藥物從高濃度一側(cè)向低濃一側(cè)向低濃度一側(cè)的度一側(cè)的轉(zhuǎn)運方式轉(zhuǎn)運方式 1 1、濾過濾過（filtration)filtration) 分子量小、水溶性的極性分子量小、水溶性的極性/ /非極性藥物，非極性藥物，借助膜兩側(cè)流體靜水壓及滲透壓差被水攜帶借助膜兩側(cè)流體靜水壓及滲透壓差被水攜帶到到低壓側(cè)低壓側(cè)的過程。的過程。 （ 如如O

3、O2 2、COCO2 2、乙醇、尿素、尿酸等。）、乙醇、尿素、尿酸等。）腎小球毛細血管內(nèi)皮孔道約腎小球毛細血管內(nèi)皮孔道約402 2、簡單擴散簡單擴散(simple diffusion)-(simple diffusion)-脂溶擴散脂溶擴散 脂溶性物質(zhì)脂溶性物質(zhì)可溶于細胞膜的脂質(zhì)層的可溶于細胞膜的脂質(zhì)層的順差順差轉(zhuǎn)運方式。轉(zhuǎn)運方式。大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運方式大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運方式膜的性質(zhì)、面積、厚度（固定）膜的性質(zhì)、面積、厚度（固定）膜兩側(cè)的濃度差（主要動力）膜兩側(cè)的濃度差（主要動力） 藥物的分子量、藥物的分子量、脂溶性脂溶性（固定）、（固定）、解離度解離度（可變）（可變）不需要載體，無飽和、競爭不需

4、要載體，無飽和、競爭抑制現(xiàn)象抑制現(xiàn)象轉(zhuǎn)運速度轉(zhuǎn)運速度順濃度差順濃度差不耗能不耗能轉(zhuǎn)運模式轉(zhuǎn)運模式藥物在體內(nèi)分子態(tài)或離藥物在體內(nèi)分子態(tài)或離子態(tài)的多少取決于什么子態(tài)的多少取決于什么? ?藥物在體內(nèi)解離多少藥物在體內(nèi)解離多少, ,主要取決于：主要取決于：體液的體液的pHpH；藥物本身的酸堿度（藥物本身的酸堿度（pKapKa）H+H+H+HAA-HAH+A-BBH+BBH+ OH-OHOH離子障（離子障（ion trappingion trapping）: : 非解離型藥物可自非解離型藥物可自由穿透，解離型藥物被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象。由穿透，解離型藥物被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象。10 PH-pka=對弱堿

5、性藥物對弱堿性藥物10pka-pH =對弱酸性藥物對弱酸性藥物離子型離子型分子型分子型BH BIf A-= HA or B=BH+ - pKa =pH 10 PH-pka=10pka-pH =AHA離子型離子型分子型分子型一般來講，藥物一般來講，藥物是是固定的，藥物在體液中固定的，藥物在體液中解離的多少取決于解離的多少取決于PH值值 Gastric juice Plasma pH 2.0 pH 7.4 HA = 1.0 HA = 1.0 + + A- = 0.001 A- = 251 Total TotalHA + A- = 1.001 HA + A- = 251 弱酸性藥物弱酸性藥物 10p

6、H-pKa = A / HANaproxen pKa 5.0 Distribution of a acidic drugSmall intestinal surface Plasma pH 5.3 pH 7.4 B = 1.0 B = 1.0 + + BH+ = 501 BH+ = 4 Total TotalB + BH+ = 502 B + BH+ = 5 弱堿性藥物弱堿性藥物 10pKa- pH= BH+ / BDistribution of a basic drug Morphine pKa 8.0 Summary:Summary:簡單擴散的規(guī)律簡單擴散的規(guī)律弱酸性藥在酸（堿）性環(huán)境中，

7、非解離型多（少），弱酸性藥在酸（堿）性環(huán)境中，非解離型多（少），極性?。ù螅苄源螅ㄐ。祝y）擴散；極性小（大），脂溶性大（?。祝y）擴散；弱堿性藥在堿（酸）性環(huán)境中，非解離型多（少），弱堿性藥在堿（酸）性環(huán)境中，非解離型多（少），極性小（大），脂溶性大（小），易（難）擴散。極性?。ù螅?，脂溶性大（小），易（難）擴散。強酸、強堿、季銨鹽在體內(nèi)完全解離，不易擴散。強酸、強堿、季銨鹽在體內(nèi)完全解離，不易擴散。 某人過量服用某人過量服用苯巴比妥（酸苯巴比妥（酸性藥）性藥）中毒，有何辦法加速藥物從尿中毒，有何辦法加速藥物從尿內(nèi)排出？內(nèi)排出？問問 題題問題：問題：治療瘧原蟲感染，我們治療瘧原

8、蟲感染，我們應(yīng)該選擇什么樣的藥物？應(yīng)該選擇什么樣的藥物？細胞內(nèi)液的細胞內(nèi)液的pHpH值一般為值一般為6.87.06.87.0組織間液為組織間液為7.257.25血漿、淋巴液、腦脊液為血漿、淋巴液、腦脊液為7.407.40左右左右血液為血液為7.357.457.357.453 3、易化擴散易化擴散（facilitated diffusion):facilitated diffusion): 有載體協(xié)助的有載體協(xié)助的順差順差轉(zhuǎn)運，有飽和、竟爭現(xiàn)象。轉(zhuǎn)運，有飽和、竟爭現(xiàn)象。 特異性載體（如特異性載體（如G G載體）、離子通道（如鈉，鈣通道）載體）、離子通道（如鈉，鈣通道）（二）主動轉(zhuǎn)運（二）主動轉(zhuǎn)運

9、（active transportactive transport） 需載體、耗能、從低濃度低電壓需載體、耗能、從低濃度低電壓 一側(cè)向高濃度電壓一側(cè)的一側(cè)向高濃度電壓一側(cè)的逆差逆差轉(zhuǎn)運。轉(zhuǎn)運。 特點：飽和、竟爭、選擇性。特點：飽和、竟爭、選擇性。 常發(fā)生在神經(jīng)遞質(zhì)、腎小管、肝細常發(fā)生在神經(jīng)遞質(zhì)、腎小管、肝細 胞膜上。胞膜上。（三）膜動轉(zhuǎn)運（三）膜動轉(zhuǎn)運（cytosis transportcytosis transport） 大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運伴有大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運伴有 膜的運動。膜的運動。 胞飲胞飲：胞膜內(nèi)陷形成吞：胞膜內(nèi)陷形成吞 噬小體。噬小體。 （如吞噬細菌等）（如吞噬細菌等） 胞吐胞吐：胞裂

10、外排。：胞裂外排。 （如腺體分泌、神經(jīng)遞質(zhì)（如腺體分泌、神經(jīng)遞質(zhì) 釋放等）釋放等） FickFick氏定律氏定律 （C C1 1-C-C2 2) )面積面積通透系數(shù)（脂溶度通透系數(shù)（脂溶度) )通透量通透量 = -= -100%100% 厚厚 度度 第二節(jié)第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程v Absorption, Distribution, Absorption, Distribution, v Metabolism and Excretion Metabolism and Excretion 一、吸收一、吸收 （absorptionabsorption） （一）（一） 胃腸道給藥胃腸道給

11、藥 1 1 口服口服(per os)(per os)：吸收部位在小腸粘膜，：吸收部位在小腸粘膜，簡單擴散簡單擴散 優(yōu)點：方便，安全優(yōu)點：方便，安全 缺點：吸收慢，易受影響缺點：吸收慢，易受影響 藥物從用藥部藥物從用藥部位進入血液循位進入血液循環(huán)的過程環(huán)的過程首關(guān)消除首關(guān)消除（first pass elimination） 經(jīng)胃腸吸收的藥物，經(jīng)經(jīng)胃腸吸收的藥物，經(jīng)胃腸及肝細胞代謝酶的胃腸及肝細胞代謝酶的部分滅活，使進入體循部分滅活，使進入體循環(huán)的藥量減少，藥效降環(huán)的藥量減少，藥效降低的現(xiàn)象。低的現(xiàn)象。特點：特點：無首關(guān)消除無首關(guān)消除、全身用藥、速度快、全身用藥、速度快 、 不方便不方便2 舌下舌

12、下 （sublingual）：通過舌下靜脈叢）：通過舌下靜脈叢 （二）注射給藥（二）注射給藥 靜脈注射靜脈注射(intravenous injection，iv) 靜脈滴注靜脈滴注(intravenous infusion，iv in drop) 肌內(nèi)注射肌內(nèi)注射(intramuscular injection，im) 皮下注射皮下注射(subcutaneous injection，sc) 優(yōu)點：吸收快，起效快（優(yōu)點：吸收快，起效快（ivim sc) 缺點：不安全，受局部血流量影響。缺點：不安全，受局部血流量影響。3 直腸直腸 (per rectum)：直腸粘膜，：直腸粘膜，部分部分首過消除。

13、首過消除。（三）呼吸道給藥（三）呼吸道給藥: 小分子小分子揮發(fā)性藥物揮發(fā)性藥物/氣體氣體 肺泡吸收肺泡吸收5m左右微粒左右微粒;小支氣管沉積小支氣管沉積10m左右微粒。左右微粒。 鼻咽部可用噴霧劑，鼻咽部可用噴霧劑，吸收快吸收快。（四）經(jīng)皮給藥（四）經(jīng)皮給藥: 貼劑，軟膏等，吸收慢。貼劑，軟膏等，吸收慢。白蛋白白蛋白脂蛋白脂蛋白-酸性糖蛋白酸性糖蛋白 二、分布二、分布 (distribution)(distribution) 藥物經(jīng)血循環(huán)轉(zhuǎn)運到全身組織、器官的過程。藥物經(jīng)血循環(huán)轉(zhuǎn)運到全身組織、器官的過程。 決定分布的因素有決定分布的因素有： 1 1、與血漿蛋白的結(jié)合率、與血漿蛋白的結(jié)合率 D

14、+ P DPD + P DP （活性）（活性） （貯存）（貯存） 特點：特點： 1 1 結(jié)合后不能跨膜結(jié)合后不能跨膜 2 2 結(jié)合后無藥理活性結(jié)合后無藥理活性 3 3 可逆性可逆性 4 4 蛋白特異性低蛋白特異性低 5 5 結(jié)合點有限，結(jié)合點有限，競爭性置換競爭性置換 +弱酸性弱酸性D+弱堿性弱堿性DA 藥：藥：99%B 藥：藥：99%98%意義：意義： 尤其是血漿蛋白結(jié)合率高、消除慢、治療指尤其是血漿蛋白結(jié)合率高、消除慢、治療指數(shù)低、分布容積小數(shù)低、分布容積小的藥物的藥物 藥物與血漿蛋白的結(jié)合，藥物與血漿蛋白的結(jié)合，對預測對預測藥物的作用、藥物的作用、毒性及藥物間的相互作用，調(diào)整藥物劑量和合

15、理毒性及藥物間的相互作用，調(diào)整藥物劑量和合理用藥用藥具有重要意義具有重要意義血漿蛋白血漿蛋白過少過少變質(zhì)變質(zhì)2 2、 器官血流量：首先分布到肝、腎、腦等，再器官血流量：首先分布到肝、腎、腦等，再 分布到脂肪、肌肉分布到脂肪、肌肉3 3、 組織細胞親和力組織細胞親和力血腦屏障血腦屏障 (Blood-brain barrier，BBB)由毛細血管壁和由毛細血管壁和N膠質(zhì)細胞構(gòu)成膠質(zhì)細胞構(gòu)成4、細胞屏障、細胞屏障n大分子、脂溶度低、大分子、脂溶度低、DP不能通過不能通過n有中樞作用的藥物脂溶度一定高有中樞作用的藥物脂溶度一定高n也有載體轉(zhuǎn)運，如葡萄糖可通過也有載體轉(zhuǎn)運，如葡萄糖可通過炎癥時，通透性炎

16、癥時，通透性，大劑量青霉素有效，大劑量青霉素有效 胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障，胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障，對藥物的通透性對藥物的通透性 一般毛細血管無區(qū)別，一般毛細血管無區(qū)別，孕婦慎用或禁用某些藥物孕婦慎用或禁用某些藥物 胎盤屏障胎盤屏障 （Placental barrier）血眼屏障血眼屏障 （ Blood-eye barrier ）吸收入血的藥物在房水、晶狀體、玻璃體等組織濃吸收入血的藥物在房水、晶狀體、玻璃體等組織濃低，故應(yīng)局部用藥效果較好。低，故應(yīng)局部用藥效果較好。三三. 生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化(biotransformation) 又稱又稱代謝代謝(metabolism)1. 定義定義 2

17、. 轉(zhuǎn)歸轉(zhuǎn)歸 ?肝臟肝臟=解毒器官解毒器官 指藥物在體內(nèi)多種藥物代謝酶（尤其指藥物在體內(nèi)多種藥物代謝酶（尤其肝藥酶肝藥酶）作）作 用下，化學結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的過程用下，化學結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的過程。降低降低消失消失增強增強活性活性毒性毒性Pro-drugPro-drug：有的藥物需經(jīng)生物：有的藥物需經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后才能產(chǎn)生藥理效應(yīng)轉(zhuǎn)化后才能產(chǎn)生藥理效應(yīng)前體前體藥物藥物v意義：避開意義：避開FPEv環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺-醛磷酰胺醛磷酰胺 v依那普利依那普利-依那普利酸依那普利酸v羧芐苯青霉素羧芐苯青霉素-羧芐青霉素羧芐青霉素 細胞色素細胞色素P450P450酶系酶系含黃素含黃素單加氧酶系單加氧酶系環(huán)氧化物環(huán)氧化物

18、水解酶系水解酶系結(jié)合酶系結(jié)合酶系脫氫酶系脫氫酶系3 3 代謝部位：代謝部位：肝臟（主要）肝臟（主要）、腎、胃腸道等、腎、胃腸道等4 4 主要酶系：主要酶系：5 肝藥酶的特點：肝藥酶的特點：個體差異大個體差異大 收外源性物質(zhì)的影響收外源性物質(zhì)的影響 氧化氧化 還原還原 水解水解 極性增加極性增加 結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng) 極性再次增加極性再次增加相反應(yīng)相反應(yīng)相反應(yīng)相反應(yīng)6 6 步驟步驟( (了解了解) ) 如：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸如：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸7.7.肝藥酶的作用肝藥酶的作用 酶的誘導酶的誘導: : 如如 苯巴比妥苯巴比妥(誘導劑誘導劑酶活性酶活性) 雙香豆素雙香豆

19、素(底物底物) 雙香豆素代謝加速雙香豆素代謝加速 血中雙香豆素濃度血中雙香豆素濃度(代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物) 某些藥物可使酶的某些藥物可使酶的量或活性增加量或活性增加，引起合用的，引起合用的 底物底物代謝加速代謝加速，其藥理作用減弱。，其藥理作用減弱。 酶的抑制酶的抑制： 如如 氯霉素（酶抑制劑氯霉素（酶抑制劑酶活性酶活性） 甲糖寧（底物）甲糖寧（底物） 甲糖寧代謝減慢甲糖寧代謝減慢 血中甲糖寧濃度血中甲糖寧濃度（代謝產(chǎn)物（代謝產(chǎn)物）作用作用某些藥物可使酶的某些藥物可使酶的量或活性降低量或活性降低，引起合用的底物，引起合用的底物代代謝減慢謝減慢，其藥理作用，其藥理作用增強增強。問問 題題 肝藥酶誘導

20、劑對自身會不會有作用？肝藥酶誘導劑對自身會不會有作用？酶的自身誘導酶的自身誘導 如如 苯巴比妥苯巴比妥 (酶誘導劑酶誘導劑酶活性酶活性) 苯巴比妥代謝加速苯巴比妥代謝加速 血中苯巴比妥濃度血中苯巴比妥濃度作用作用有些藥物本身就是其誘導的藥酶的底物有些藥物本身就是其誘導的藥酶的底物，在反復應(yīng)用，在反復應(yīng)用后，使藥酶活性增加，自身代謝加速。后，使藥酶活性增加，自身代謝加速。藥物劑量越用越大藥物劑量越用越大自身耐受自身耐受四、排泄四、排泄(excretion)藥物原形藥物原形/代謝物經(jīng)不同途徑排出體外的過程。代謝物經(jīng)不同途徑排出體外的過程。 途徑途徑腎臟（主要）腎臟（主要）消化道消化道肺肺皮膚皮膚唾

21、液唾液乳汁等乳汁等 主動分泌(Active Secretion) 濾過(Filtration) 被動重吸收(Passive reabsorption) Kidney 酸性酸性 堿性堿性99%99%的的H H2 2O O和脂和脂溶性藥物溶性藥物尿尿1ml/min1ml/min腎小球濾過率腎小球濾過率 (GFR)(GFR)125ml/min125ml/min血漿流量血漿流量650ml/min650ml/min 濾過濾過 主動分泌主動分泌 重吸收重吸收競爭性競爭性抑制抑制通過增加底物濃度可以逆轉(zhuǎn)的一種酶抑制類通過增加底物濃度可以逆轉(zhuǎn)的一種酶抑制類型。一個競爭性抑制劑通常與正常的底物或配型。一個競爭性

22、抑制劑通常與正常的底物或配體競爭同一個蛋白質(zhì)的結(jié)合部位。體競爭同一個蛋白質(zhì)的結(jié)合部位。 競爭性抑制競爭性抑制競爭性抑制的機理競爭性抑制的機理1 抑制劑與底物在結(jié)構(gòu)上有抑制劑與底物在結(jié)構(gòu)上有類似類似之處之處2 可能結(jié)合在底物所結(jié)合的位點（如結(jié)合基團）可能結(jié)合在底物所結(jié)合的位點（如結(jié)合基團） 上，從而上，從而阻斷阻斷了底物和酶的結(jié)合了底物和酶的結(jié)合3 降低酶和底物的親和力降低酶和底物的親和力丙磺舒丙磺舒+ +青霉素青霉素青霉素青霉素噻嗪類噻嗪類+尿酸尿酸痛風痛風丙磺舒丙磺舒+ +頭孢噻啶頭孢噻啶腎毒性腎毒性排泄減慢排泄減慢排泄減慢排泄減慢作用作用作用時間延長作用時間延長作用作用增強增強作用時間作用

23、時間延長延長高尿酸血癥高尿酸血癥排泄減慢排泄減慢腎小管的主動分泌對臨床用藥腎小管的主動分泌對臨床用藥有何影響有何影響?腎小管的重吸收腎小管的重吸收v增加重吸收，可延長作用時間；增加重吸收，可延長作用時間；v減少重吸收，降低中毒可能。減少重吸收，降低中毒可能。v減少重吸收的措施：減少重吸收的措施：? ?改變尿液改變尿液PHPH值值尿液尿液pHpH值對藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性值對藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。

24、意義：意義：改變尿液改變尿液pHpH值可以改變藥物的排泄速度，值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強療效。用于藥物中毒的解毒或增強療效。 經(jīng)同一通道排泄，注意競爭性抑制現(xiàn)象。經(jīng)同一通道排泄，注意競爭性抑制現(xiàn)象。2 藥物在消除器官中濃度較高，既具有治療藥物在消除器官中濃度較高，既具有治療 價值，同時也可能造成嚴重的不良反應(yīng)。價值，同時也可能造成嚴重的不良反應(yīng)。3大多數(shù)藥物和代謝產(chǎn)物以被動的方式排泄大多數(shù)藥物和代謝產(chǎn)物以被動的方式排泄，少數(shù)以主動方式排泄（，少數(shù)以主動方式排泄（PNCPNC）。1（氨基糖苷類）（氨基糖苷類）經(jīng)腎排泄的特點經(jīng)腎排泄的特點2 2、消化道排泄、消化道排泄 直接

25、經(jīng)胃腸排泄直接經(jīng)胃腸排泄 途徑：途徑：1 1、被動擴散、被動擴散 2 2、P-P-糖蛋白主動分泌糖蛋白主動分泌v如大量應(yīng)用嗎啡（堿性）中毒后，我們?nèi)绱罅繎?yīng)用嗎啡（堿性）中毒后，我們 應(yīng)該如何處理？應(yīng)該如何處理？ 洗胃洗胃oror腸道清洗腸道清洗結(jié)論：酸性藥物易殘留于腸；結(jié)論：酸性藥物易殘留于腸； 堿性藥物易殘留于胃。堿性藥物易殘留于胃。Liver-bileHepatic ductGallCommon bile ductDuodenumexcreteCirculation經(jīng)膽汁排泄經(jīng)膽汁排泄(Biliary excretion) 肝腸循環(huán)肝腸循環(huán)(hepato-enteral cycle)定義：

26、分泌到膽定義：分泌到膽汁內(nèi)的藥物或代謝汁內(nèi)的藥物或代謝產(chǎn)物，經(jīng)膽道或膽產(chǎn)物，經(jīng)膽道或膽總管排入腸道，在總管排入腸道，在腸道水解，再經(jīng)腸腸道水解，再經(jīng)腸上皮細胞重新吸收上皮細胞重新吸收經(jīng)肝到血循環(huán)。經(jīng)肝到血循環(huán)。經(jīng)經(jīng)門門靜靜脈脈吸吸收收膽小管膽小管肝左右管肝左右管肝總管肝總管膽囊膽囊LiverGutFeces excretionPortal veinCommon bile duct十二脂腸十二脂腸食食物物刺刺激激意義意義 促進肝腸循環(huán)，可延長藥物作用時間；促進肝腸循環(huán)，可延長藥物作用時間； 中斷肝腸循環(huán)，可加速其排泄，減少中毒的中斷肝腸循環(huán)，可加速其排泄，減少中毒的 可能。可能。 如考來烯胺如考

27、來烯胺( (消膽胺消膽胺) )解救強心苷中毒。解救強心苷中毒。其它排泄途經(jīng)其它排泄途經(jīng)v經(jīng)汗液、唾液、淚液經(jīng)汗液、唾液、淚液 v經(jīng)乳汁：乳汁經(jīng)乳汁：乳汁pHpH略低于血漿，堿性藥物部分略低于血漿，堿性藥物部分可可 自乳汁排泄自乳汁排泄v非電解質(zhì)類藥物如尿素、乙醇易進入乳汁非電解質(zhì)類藥物如尿素、乙醇易進入乳汁注！注！ 從乳汁排泄量較多的藥物注意對乳兒的影響。從乳汁排泄量較多的藥物注意對乳兒的影響。 經(jīng)皮膚和頭發(fā)經(jīng)皮膚和頭發(fā) 肺肺藥動學藥動學房室模型房室模型藥物消除藥物消除動力學動力學零級消零級消除除動力動力學學藥量藥量-時間關(guān)系時間關(guān)系一級消除動力學一級消除動力學（first-order eli

28、mination kinetics) ：體內(nèi)藥量以恒定的百分率進行消除體內(nèi)藥量以恒定的百分率進行消除(恒比恒比消除消除)當當n=1時，時，dC/dt=-keC1=-keC，式中，式中k用用ke表示消除速率常數(shù)表示消除速率常數(shù)(elimination rateconstant)，以時間為橫坐標、對數(shù)劑量為縱坐標中為一直線，以時間為橫坐標、對數(shù)劑量為縱坐標中為一直線，又稱線性動力學。又稱線性動力學。 時間時間 體內(nèi)藥量體內(nèi)藥量 單位時間消除藥量單位時間消除藥量 即消除速率即消除速率 1h 5510% 4.5 0.5 2h 4.54.510% 4.05 0.45 3h 4.054.0510%3.64

29、5 0. 405 某種按一級動力學消除的藥的起始血藥濃度是某種按一級動力學消除的藥的起始血藥濃度是 5mg5mg單位時間消除藥量消除速率單位時間消除藥量消除速率 Question按一級動力學消除的藥物其按一級動力學消除的藥物其消除速率消除速率是是固定固定的的還是還是可變可變的？的？特點特點v1 多數(shù)藥物以一級動力學消除多數(shù)藥物以一級動力學消除 v2 半衰期恒定半衰期恒定 （ T1/2=0.693/ke）v3 消除速率與體內(nèi)藥量呈正比消除速率與體內(nèi)藥量呈正比v4 按一級動力學消除的藥物，經(jīng)按一級動力學消除的藥物，經(jīng)45個個t1/2后，后， 體內(nèi)藥物基本消除。體內(nèi)藥物基本消除。v5 CL和和Vd固

30、定固定 零級消除動力學零級消除動力學（zero-order elimination kinetics) ： 體內(nèi)藥量以恒定的速率進行消除體內(nèi)藥量以恒定的速率進行消除(恒量恒量消除消除)當當n=0時，時，dC/dt=-KC0=-K(為了和一級動力學中消除速率常數(shù)區(qū)別，用為了和一級動力學中消除速率常數(shù)區(qū)別，用K代代k)，以時間為橫坐標、對數(shù)劑量為縱坐標中為曲線以時間為橫坐標、對數(shù)劑量為縱坐標中為曲線， 又稱非線性動力學。又稱非線性動力學。 時間時間 體內(nèi)藥量體內(nèi)藥量 消除百分率消除百分率 單位時間消除藥量單位時間消除藥量 即消除速率即消除速率 1h 5.00.5 4.5 10% 0.5 2h 4.

31、50.5 4.0 11 % 0.5 3h 4.00.5 3.5 12.5 % 0.5 某種按零級動力學消除的藥的起始血藥濃度是某種按零級動力學消除的藥的起始血藥濃度是 5mg特點特點v1 極少數(shù)藥物以零級動力學消除極少數(shù)藥物以零級動力學消除 v2 半衰期不固定（隨體內(nèi)藥量而改變，半衰期不固定（隨體內(nèi)藥量而改變， t1/2=0.5C0/ke）v3 消除速率與消除速率與C0高低無關(guān)，屬恒速消除。高低無關(guān)，屬恒速消除。v4 零級動力學消除可轉(zhuǎn)化為一級動力學消除。零級動力學消除可轉(zhuǎn)化為一級動力學消除。v5 CL和和Vd不固定不固定混合動力學混合動力學：超過機體最大消除能力時為零級消除動力學，超過機體最

32、大消除能力時為零級消除動力學，當血藥濃度下降至最大消除能力以下時轉(zhuǎn)為一級消除動力學。當血藥濃度下降至最大消除能力以下時轉(zhuǎn)為一級消除動力學。體內(nèi)藥物的藥量、時間關(guān)系體內(nèi)藥物的藥量、時間關(guān)系一、一次給藥時量曲線一、一次給藥時量曲線 曲線本身的含義曲線本身的含義 1 1、升枝、升枝 2 2、降枝、降枝反映以吸收為主的反映以吸收為主的吸收相吸收相，其坡度越陡，表示吸收，其坡度越陡，表示吸收越快，達到的峰值濃度越高；反之越慢，達到的峰越快，達到的峰值濃度越高；反之越慢，達到的峰值濃度低。值濃度低。反映藥物的反映藥物的消除相消除相，其坡度越陡，表示消除越快，藥，其坡度越陡，表示消除越快，藥物在體內(nèi)蓄積越少

33、；坡度越平緩，消除越慢，體內(nèi)蓄物在體內(nèi)蓄積越少；坡度越平緩，消除越慢，體內(nèi)蓄積越多，越易致蓄積中毒。積越多，越易致蓄積中毒。hrs AUC Area under curve 峰濃度（峰濃度（CmaxCmax） 一次給藥后的最高濃度一次給藥后的最高濃度 此時吸收和消除達平衡此時吸收和消除達平衡 曲線下面積（曲線下面積（AUCAUC） 單位：單位：ngng h/mL h/mL 反映藥物體內(nèi)總量反映藥物體內(nèi)總量達峰時間（達峰時間（TmaxTmax） 給藥后達峰濃度的時間給藥后達峰濃度的時間, ,多為多為2 2（1-31-3）hrshrs閾濃度閾濃度潛伏期潛伏期二、多次給藥時曲線二、多次給藥時曲線 血

34、藥穩(wěn)態(tài)濃度血藥穩(wěn)態(tài)濃度 (Css)(Css)：以以一級動力學消除一級動力學消除的藥物，反復多次的藥物，反復多次給藥時，當給藥速度給藥時，當給藥速度(RA)(RA)與消除速度與消除速度(RE)(RE)相等，體內(nèi)藥量相等，體內(nèi)藥量不再增加而達到不再增加而達到穩(wěn)定穩(wěn)定狀態(tài)，此時血藥濃度在一定范圍狀態(tài)，此時血藥濃度在一定范圍波動，稱波動，稱CssCss。1 到達到達Css的時間：的時間： 臨床治療的目標濃度，在臨床治療的目標濃度，在 2 影響影響 Css的因素的因素 高低：給藥速度和給藥劑量高低：給藥速度和給藥劑量 波形：給藥間隔時間（時間越長，波動越大波形：給藥間隔時間（時間越長，波動越大 ） 恒速

35、靜脈滴注給藥，恒速靜脈滴注給藥， Css不產(chǎn)生波動。不產(chǎn)生波動。 4545半衰期半衰期（固定）（固定）縮短達縮短達Css的時間的措施：的時間的措施：首次負荷量。首次負荷量。問問:如遇見一個危重病人，如心衰，要如遇見一個危重病人，如心衰，要快速達到快速達到Css，怎么辦，怎么辦?負荷量（首次劑量加大）負荷量（首次劑量加大）1 1、 條件：條件： 2 2、 方法方法如每隔一個半衰期給一次藥，如每隔一個半衰期給一次藥，首次劑量加倍首次劑量加倍, ,可在可在第一個半衰期內(nèi)達第一個半衰期內(nèi)達CssCss。如如靜脈滴注靜脈滴注給藥，可將第一個半衰期內(nèi)靜脈滴注的給藥，可將第一個半衰期內(nèi)靜脈滴注的量的量的1.

36、441.44倍倍在開始用藥時靜脈推注可立即達到并維持在開始用藥時靜脈推注可立即達到并維持CssCss藥物藥物毒性較低毒性較低；半衰期不要過長。；半衰期不要過長。summary ：1 1、維持量維持量給藥趨坪時間為給藥趨坪時間為4-54-5個個t t1/21/22 2、CssCss高低與每天總量成正比高低與每天總量成正比3 3、CssCss的波動度（峰值的波動度（峰值- -谷值）與每次用谷值）與每次用 量成正比量成正比4 4、負荷量負荷量給藥可使趨坪時間降為給藥可使趨坪時間降為1 1個個t t1/21/2 維持量維持量(maintence dose)(maintence dose)：維持維持Cs

37、sCss的給藥量的給藥量 Dm=CLCss/FDm=CLCss/F 負荷量負荷量(loading dose)(loading dose)：要快速達到要快速達到CssCss的給藥量。的給藥量。 * * IV IV 時時:Ass=CssVss/F=RAT:Ass=CssVss/F=RAT1/21/2/0.693=1.44T/0.693=1.44T1/21/2RARA # # 分次恒速給藥時：分次恒速給藥時：Ass=Dm+AsseAss=Dm+Asse-ket-ket=Dm/1-e=Dm/1-e-ket-ket 當給藥間隔時間為當給藥間隔時間為T T1/21/2：D D1 1=Dm/1-e=Dm/1

38、-e-0.693-0.693=2Dm=2Dm # # 分次恒速給藥分次恒速給藥, ,首劑加倍可使趨坪時間為一個首劑加倍可使趨坪時間為一個T T1/21/2。藥動學藥動學重要參數(shù)重要參數(shù)半衰期(half-life，t1/2) 按一級動力學消除，按一級動力學消除，t1/2 = 0.693/ke t1/2 = 0.693/ke ，為一常，為一常數(shù)，受數(shù)，受 的影響的影響血漿藥物濃度降低一半所需要的時間，反血漿藥物濃度降低一半所需要的時間，反映體內(nèi)藥物的消除速度。映體內(nèi)藥物的消除速度。肝腎功能肝腎功能確定給藥間隔時間的依據(jù)確定給藥間隔時間的依據(jù) 措施措施 多數(shù)情況：間隔時間多數(shù)情況：間隔時間 T1/2 若若T1/2過短藥物毒性小過短藥物毒性小 增加藥物劑量，間隔時間增加藥物劑量，間隔時間 T1/2 若若T1/2過短藥物毒性大過短藥物毒性大 靜脈滴注靜脈滴注 預計連續(xù)給藥后預計連續(xù)給藥后血藥濃度血藥濃度到達穩(wěn)態(tài)濃度到達穩(wěn)態(tài)濃度及停藥后藥及停藥后藥 物從體內(nèi)物從體內(nèi)基本消除的時