臨床藥理學藥物基因組個體化醫(yī)學ppt課件

1、pharmacogenomics and personalized medicine張張 偉偉教授教授, , 博士生導師博士生導師中南大學湘雅醫(yī)院臨床藥理研究所中南大學湘雅醫(yī)院臨床藥理研究所中南大學湘雅醫(yī)學檢驗所中南大學湘雅醫(yī)學檢驗所 outlinepharmacogenomics and pharmacogenetics;single nucleotide polymorphism (snp);personalized medicine and personalized therapy.part i：pharmacogenomics and pharmacogeneticsopharmace

2、utical companies adopt “one-drug-fits-all” policy.odrugs do not work in many people.omore than 90% drugs work only in 3050% of people.oadverse drug reactions (adrs) are a common cause of morbidity and mortality.factors contributing to interindividual variability in drug disposition and actioninterin

3、dividual differencelagelgenderlrace/ethnicitylnutrition statuslco-medicationslco-mobiditiesllifestyle variableslsocial factorslgeneticspercentages of non-respondersdiseaseclasspercentages of non-respondersasthma2-adrenergic agents40-75%duodenal ulcerproton pump inhibitors20-70%hyperlipidemiastatins3

4、5-75%hypertensionthiazide diuretics10-70%solid cancersvarious drugs70%rheumatoid arthritisanti-metabolic therapy20-50%potential of pharmacogenomicsall patients with same diagnosis12responders and patients not predisposed to toxicitynon-respondersand toxic responderstreat with alternativedrug or dose

5、treat with conventionaldrug or dosehgp (human genome project)n oct 1990 to 2003. identify approximately 30000 human genome dnadetermine composition of the human genome dna is about 3 billion nucleotides the era of genomic medicinelearlier detection of genetic predisposition to disease;limprove the d

6、iagnosis of disease; limprove prediction of drug efficacy or toxicity.pharmacogenomics and pharmacogenetics遺傳藥理學（遺傳藥理學（pharmacogenetics, pgt) : 研究研究dna變異如何引起藥物反應差異變異如何引起藥物反應差異n屬于藥物基因組學的范疇屬于藥物基因組學的范疇藥物基因組學藥物基因組學 ( pharmacogenomics, pgx) :研究研究dna如何影響藥物反應如何影響藥物反應= 藥理學藥理學 + 基因組學基因組學, 目標目標:n藥物反應的遺傳易感性藥物反

7、應的遺傳易感性n個體化藥物治療個體化藥物治療n新醫(yī)療模式的變革新醫(yī)療模式的變革part ii：single nucleotide polymorphism (snp)10q24.2chromosome 10cyp2c9 genen9 exonn55kbn490 aa10q24.2c cggt ta asnpcyp2c9*1normal enzymatic activityg a g g a c c g t g t t c a agluaspargvalgln53cyp2c9*2no enzymatic activityt430ct (cysthe biological basis of ind

8、ividualized treatment is single nucleotide polymorphisms（snps）- accounting for 90% human genetic variation n導致人類遺傳易感性的重要因素導致人類遺傳易感性的重要因素n導致人類藥物代謝和反應差異的重要因素導致人類藥物代謝和反應差異的重要因素gt突變突變野生型野生型 突變型突變型difference in dna sequence(snp) difference in encoding amino acid and protein structure and functionalaalaal

9、aargarg lys asp asp asp asn asn asn cys cys cys as genebs gene編碼改變但不改變氨基酸序列cs gene編碼改變使氨基酸序列改變g c a a g a g a t a a t t g tg c g a g a g a t a a t t g tg c a a a a g a t a a t t g t1 2 3 4 5 1 2 3 4 51 2 3 4 5.c c a t t g a c.c c a t t g a c.g g t a a c t g.g g t a a c t g.c c a t t g a c.c c g t t

10、g a c.g g t a a c t g.g g c a a c t g.c c g t t g a c.c c g t t g a c.g g c a a c t g.g g c a a c t g.wt/wthomozygous wild-typesnp forms three genotypesxxxwt/mheterozygote wild type m/mhomozygous mutations等位基因（等位基因（allele）-人的基因位于成對的染色體上（性染色體除外），因此人的基因位于成對的染色體上（性染色體除外），因此每一種基因都有一對。每一種基因都有一對。 基因多態(tài)性（基因

11、多態(tài)性（genetic polymorphism）-在正常人群中，由于同一基因位點在正常人群中，由于同一基因位點上多個不同等位基因作用而出現(xiàn)兩種或兩種以上遺傳決定的基因型，如果上多個不同等位基因作用而出現(xiàn)兩種或兩種以上遺傳決定的基因型，如果每種基因型的發(fā)生頻率超過每種基因型的發(fā)生頻率超過 1% 。 單核苷酸多態(tài)性（單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，snp）-在基因組水平上由在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的單個核苷酸的變異所引起的dna序列多態(tài)性。它是人類可遺傳變異中最常見序列多態(tài)性。它是人類可遺傳變異中最常見的一種，占所有已知多態(tài)性的一種，占

12、所有已知多態(tài)性90% 以上。以上。 表型（表型（phenotype）-個體在一定環(huán)境條件下表現(xiàn)的性狀。個體在一定環(huán)境條件下表現(xiàn)的性狀。 基因型（基因型（genotype）-形成表型這種性狀有關的遺傳結構。形成表型這種性狀有關的遺傳結構。 individual differences in drug toxicitysame dose, but different drug concentration in vivo and total amountineffectiveness safe and effective toxicity serious adrl全球死亡主要原因第全球死亡主要原因第

13、 5 位位l美國每年因嚴重美國每年因嚴重adr死亡死亡10萬人萬人l我國因我國因adr住院：住院：250萬萬/年年; 因因adr死亡：死亡：20萬萬/年年drug effect is determined by the polymorphism of drug metabolic enzymes，transporters and drug targets pharmacokineticspharmacodynamicsdrug efficacy and toxicity of individual differencesgenomousgenovariation (single nucleot

14、ide polymorphism)drug targetsdrug transporterdrug metabolic enzymedme in human liversnps and phenotype distribution of dmephenotype distribution of cyp2d6 and drugs metabolized by cyp2d6lmetoprolollproponolollcarvedilollflecainideldiacetolol ldebrisoquinelmexiletinelpropafenone log10 urinary debriso

15、quine/4-hydroxydebrisoquine rationumber of subjectspoor metabolizerextensive metabolizerultra-rapid metabolizer服用服用40 mg 奧美拉唑后奧美拉唑后 奧美拉唑奧美拉唑 (mg/l)cyp2c19*2/*2cyp2c19*1/*2cyp2c19*1/*1cyp2c19 基因型基因型/表型基因劑量效應表型基因劑量效應auc:1.1 0.60.6 0.3mg.h/l5.32.21. 藥物代謝酶基因變異與藥物反應實例藥物代謝酶基因變異與藥物反應實例010203040506070809010

16、0umemem/het.impmmetoprolol plasma con.(ng/ml)1.33.914.250.880.5dose mg1001001007874 濃度相差：濃度相差： 60 倍倍美托洛爾血漿藥物濃度與美托洛爾血漿藥物濃度與cyp2d6基因多態(tài)性的關系基因多態(tài)性的關系 fux et al., cpt 2006根據(jù)根據(jù)cyp2d6基因型調(diào)整劑量基因型調(diào)整劑量藥物 平均劑量（平均劑量（mg） 調(diào)整劑量調(diào)整劑量(%)單位 pm im em卡維地洛 50 80 110 110美托洛爾 100 30 60 140傳統(tǒng)用藥傳統(tǒng)用藥個體化用藥個體化用藥100mg500mg100mg10m

17、g超強代謝者超強代謝者強代謝者強代謝者中等代謝者中等代謝者弱代謝者弱代謝者根據(jù)根據(jù)cyp2d6基因型選擇去甲替林劑量基因型選擇去甲替林劑量功能性：功能性：cyp2d6*1功能降低：功能降低：cyp2d6*2,*9, *10,*17無功能：無功能：cyp2d6*3,*4,*6基因缺失：基因缺失：cyp2d6*5xie hg, personalized medicine (2005)aldh2*2多態(tài)影響硝酸甘油的心血管效應多態(tài)影響硝酸甘油的心血管效應*guo r, et al. j am coll cardiol 2008 examples of drugs “pharmacogenomic (

18、pgx) testing proved to be beneficial.drugactive metabolitemain usemajor gene(s) involvedconsequence of abnormal phenotypeclopidogrel (prodrug)r-130964prevent thrombosis in myocardial infarction, stroke cyp2c19less active drug available and greater risk of cardiovascular events.thiopurine e.g. azathi

19、opurine, 6-mercaptopurinethioguanine nucleotide(6-tgn)inflammatory bowel disease, childhood acute lymphoblastic leukaemiatpmtpms have high risk of myelosuppression and neutropaenia. tamoxifen (prodrug)endoxifen adjuvant therapy for breast cancer to prevent recurrencecyp2d6pms have lower blood concen

20、trations of endoxifen and earlier relapse of breast cancer. amitriptylinenortriptylinedepression cyp2d6 (and cyp2c19)pms have more adverse effects ums are likely to have the least therapeutic response. complicated by the involvement of cyp2c19.血漿endoxifen濃度與cyp2d6基因型的關系他莫西芬與cyp2d6*4/*4代表cyp2d6弱代謝者，生

21、成活性endoxifen能力降低，所以a圖的無復發(fā)時間縮短，b圖代表的無病生存時間也縮短。cyp2d6基因型復發(fā)風險or值pem1hetem2.370.03pm3.30.04pm由于生成活性產(chǎn)物endoxifen少，復發(fā)風險增高3.3倍。他莫西芬與cyp2d6rf表示無復發(fā)生存率在cyp2d6 em最高，pm或im或hetem都會降低，只要攜帶功能降低突變的合并組也降低。2c19*17/*17純合子超快代謝者因可產(chǎn)生更多4-oh-tam，間接產(chǎn)生更多endoxifen而升高療效，導致無病生存期延長。 定義cyp2d6 em和cyp2c19*17是導致生存期延長的有益突變，攜帶兩個有益因素的黃色

22、線條代表無病生存期最長，其次是攜帶一個有益突變，生存率最低的是2種有益突變都缺乏的患者群。 cyp2d69年復發(fā)率15年復發(fā)率em（含um）3.4%7.2%pm10.7%19%他莫西芬與cyp2d61325例乳腺癌患者；除em外，im和pm都是復發(fā)風險因子，類似腫瘤體積、淋巴結轉移、癌癥分期這些臨床指標。 續(xù)表續(xù)表drugactive metabolitemain usemajor gene(s) involvedconsequence of abnormal phenotypecodeine (prodrug) morphinepain reliefcyp2d6pms are unable

23、to convert codeine to morphine and have no pain relief. ums have increased sedation and opioid toxicity.paroxetine(active)none relevantdepression and other mood disorders cyp2d6pms have increased plasma concentrations of paroxetine and increased side effects. paroxetine strongly inhibits cyp2d6 and

24、so may affect concentrations of other drugs that use cyp2d6 pathways.sertraline(active)none relevant. wide range of mood disorderscyp2c19pms have accumulation of sertraline and more side effects ums have lack of response.omeprazole5-hydroxy-omeprazole gastric ulcerscyp2c19ums have treatment failure.

25、 ems require more frequent doses than pms.irinotecansn-38cancerugt1a1individuals homozygous for ugt1a1*28 have increased exposure to sn-38 with increased toxicity,diarrhoea,neutropaenia clinical use of pharmacogenomic tests in 2009，clin biochem rev vol 30 may 2009可待因與可待因與cyp2d6l62 y.o. man hospitali

26、zed for pneumonialtreated with “standard” doses of codeine as a cough supressantlcoma lmorphine levels 20 x expected levelslcyp2d6 ultrarapid metabolizernejm, 30 dec 2004原因分析：可待因經(jīng)患者肝臟代謝生成嗎啡 呼吸抑制死亡藥物代謝酶cyp2d6*2突變超快代謝者可待因與可待因與cyp2d62. 藥物轉運體基因變異與藥物反應實例藥物轉運體基因變異與藥物反應實例o藥物轉運蛋白基因的遺傳多態(tài)性倍受關注藥物轉運蛋白基因的遺傳多態(tài)性倍受

27、關注; o轉運蛋白存在于細胞膜上，調(diào)節(jié)藥物的吸收、分布和排轉運蛋白存在于細胞膜上，調(diào)節(jié)藥物的吸收、分布和排泄。泄。o分兩大類：三磷酸腺苷結合盒轉運體超家族（分兩大類：三磷酸腺苷結合盒轉運體超家族（atp-binding cassette transporters，abc轉運體）和溶質(zhì)轉運體）和溶質(zhì)轉運蛋白（轉運蛋白（solute carriers，slc）家族。）家族。abc超家族超家族含約含約50個成員，如個成員，如abcb1(mdr1)、abcc2 (mrp2)、abcg2 (bcrp)。l多藥耐藥（multidrug resistance, mdr）基因的產(chǎn)物l在atp能量作用下排出細胞

28、內(nèi)底物，包括膽紅素、抗腫瘤藥、強心苷、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等l在血腦屏障脈絡叢，p-糖蛋白抑制多種藥物在腦中的蓄積，如地高辛、依維菌素、長春緘、地塞米松、環(huán)孢素、多潘立酮等.p-glycoprotein2677g/t3435c/tabcb1 (mdr1) 3435ct多態(tài)性多態(tài)性tt基因型個體地高辛的生物利用度增加基因型個體地高辛的生物利用度增加多態(tài)性藥物臨床效應3435ct地高辛t/t：ba ; 單劑量和多劑量auc 與 cmax 非索非那定t/t：單劑量auc 和 cmax 環(huán)孢素t/t：多劑量的穩(wěn)態(tài)auc 他克莫司t/t： 穩(wěn)態(tài)時的 cmin 苯妥英t/t：多劑量的穩(wěn)態(tài)auc 2677

29、g(t/a) 地高辛t/t：auc 和 cmax 環(huán)孢素t/t：多劑量的穩(wěn)態(tài)auc 他克莫司t/t & g/t：穩(wěn)態(tài)血濃度和cmin 他林洛爾t/t & t/c：多劑量的穩(wěn)態(tài)auc abcb1遺傳變異對底物代謝動力學的影響遺傳變異對底物代謝動力學的影響l多藥耐藥相關蛋白（multi-drug resistance protein, mrp）基因變異位點具有種族差異性。l已發(fā)現(xiàn) mrp1 基因 snp 變異位點 81個、mrp2 基因 41個、mrp3 基因 30個、mrp4 基因 230個、mrp5 基因 76 個、mrp8 基因 102個和 mrp9 基因70個。omrp 的

30、功能：腫瘤多藥耐藥、藥物處置。omrp2 為特異性有機離子通道蛋白，主要與鉑類、依托泊甙、阿霉素、表柔比星等藥物的耐藥性和藥物轉運相關。omrp1與乳腺癌、肺癌等耐藥密切相關。藥物轉運體的基因變異可導致抗腫瘤藥物化療敏藥物轉運體的基因變異可導致抗腫瘤藥物化療敏感性的改變感性的改變mrp1/abcc1的過表達與腫瘤的多藥耐藥相關的過表達與腫瘤的多藥耐藥相關 mrp1 arg723gln 多態(tài)多態(tài)性可增加過表達性可增加過表達mrp1細細胞株對于柔紅霉素、阿霉胞株對于柔紅霉素、阿霉素、依托泊苷、長春新堿素、依托泊苷、長春新堿和長春堿的敏感性。和長春堿的敏感性。3.藥物作用靶點基因變異與藥物反應實例基

31、因或基因產(chǎn)物基因或基因產(chǎn)物藥物藥物受多態(tài)性影響的效應受多態(tài)性影響的效應ace (i/d)ace 抑制藥，如依那抑制藥，如依那普利普利ace ii：更久而強的效應；：更久而強的效應；氟伐地汀氟伐地汀血脂改變（如血脂改變（如ldl、tc和載脂蛋白和載脂蛋白b降低）降低）;冠脈粥樣硬化的進展和衰退冠脈粥樣硬化的進展和衰退 -內(nèi)收蛋白內(nèi)收蛋白氫氯噻嗪氫氯噻嗪460gly/trp：限鹽和氫氯噻嗪治療引起：限鹽和氫氯噻嗪治療引起bp降低增加降低增加鉀通道（鉀通道（kcne2）磺胺甲基異噁唑、甲磺胺甲基異噁唑、甲氧芐氨嘧啶氧芐氨嘧啶突變型：突變型：qt間期延長綜合癥間期延長綜合癥花生四烯酸花生四烯酸5脂氧合

32、酶脂氧合酶 白細胞三烯白細胞三烯抑制藥抑制藥1秒用力呼氣容量（秒用力呼氣容量（fev1） 2受體受體 2受體激動藥（如沙受體激動藥（如沙丁胺醇）丁胺醇）支氣管擴張支氣管擴張、激動藥導致的脫敏作用的易、激動藥導致的脫敏作用的易感性、心血管效應感性、心血管效應i型血管緊張素受體型血管緊張素受體agtr1 (a1166c)血管緊張素血管緊張素ii受體拮抗受體拮抗藥藥缺血性心臟病動脈對血管緊張素缺血性心臟病動脈對血管緊張素ii的反應的反應增強；高血壓主動脈僵硬度增加增強；高血壓主動脈僵硬度增加血管緊張素原血管緊張素原agt (met235/thr)抗高血壓藥抗高血壓藥血壓和左室心肌重量降低血壓和左室心

33、肌重量降低緩激肽緩激肽b2 受體受體ace抑制藥抑制藥-58tc的的tt降壓顯著，易發(fā)生咳嗽降壓顯著，易發(fā)生咳嗽 基因或基因產(chǎn)物基因或基因產(chǎn)物藥物藥物受多態(tài)性影響的效應受多態(tài)性影響的效應da受體d2,d3,d4抗精神病 (如氟哌啶醇、氯氮平)抗精神病效應 (d2, d3, d4), 抗精神病藥引起的遲發(fā)性運動障礙 (d3和急性靜坐不能 (d3)雌激素受體-a結合雌激素骨礦物質(zhì)密度增加激素替代治療hdlc增加凝血因子v, fv leiden (arg506gln)雌激素，口服避孕藥靜脈血栓形成危險增加載脂蛋白eapoe (e2/e4)他汀類，激素替代治療, vitk影響膽固醇和載脂蛋白的降低膽固

34、醇酯轉運蛋白 cetp (1/ 2)普伐他汀1 1 ：普伐他汀延緩冠脈硬化進程糖蛋白iib/iiia中iiia的亞單位阿司匹林和糖蛋白iiia抑制藥抗血小板效應5-羥色胺轉運體抗抑郁藥(如氯米帕明、帕羅西汀、氟西汀5-羥色胺神經(jīng)傳遞、抗抑郁效應影響藥物效應的藥物靶點基因多態(tài)性（續(xù)）影響藥物效應的藥物靶點基因多態(tài)性（續(xù)）aceis臨床藥理學效應臨床藥理學效應ii vs dd依那普利依那普利ace活性降低活性降低 ii dd左心室肥厚康復和左室損傷性舒張期充盈度改善左心室肥厚康復和左室損傷性舒張期充盈度改善ii dd卡托普利卡托普利腎血流量增加、腎血管阻力降低腎血流量增加、腎血管阻力降低ii dd

35、咪達普利咪達普利dbp降低降低ii dd福辛普利福辛普利sbp和和dbp降低降低ii ddace的的ii基因型個體中基因型個體中ace抑制藥的效應增強抑制藥的效應增強nh2hoocser49glygly389argarg389gly389concentration of isoprenalineactivity of camp (pmol/min/mg)異丙腎上腺素的異丙腎上腺素的 1-ar激動作用與基因多態(tài)性相關激動作用與基因多態(tài)性相關 1 1受體基因多態(tài)性受體基因多態(tài)性adrb1 haplotype and mortality during -blocker therapy in hype

36、rtensionpacanowski ma, et al. clin pharmacol ther 20084. 藥物代謝酶和靶點基因多態(tài)性綜合作用實例藥物代謝酶和靶點基因多態(tài)性綜合作用實例阿托伐他汀阿托伐他汀cyp3a5cyp3a5*3降降tc和和ldl作用增強作用增強p-gpmdr1 c3435t降降tc、ldl和升和升hdl：cc 強于強于tt和和ctoatp-cslco1b1 521tc降降tc：ttcc辛伐他汀辛伐他汀cyp3a4cyp3a4*4降脂療效增強降脂療效增強cyp3a5cyp3a5*3降降tc和和ldl作用增強作用增強cyp2d6*2xn無不良反應、療效最低無不良反應、療

37、效最低各種導致無功能突變各種導致無功能突變不良反應多。療效增強不良反應多。療效增強oatp-cslco1b1 521tc降降tc：ttcc洛伐他汀洛伐他汀cyp3a5cyp3a5*3降降tc和和ldl作用增強作用增強普伐他汀普伐他汀oatp-cslco1b1 521tc將將tc作用：作用：tttc華法林起始劑量和毒性反應預測臨床用藥存在問題：臨床用藥存在問題：口服抗凝藥，用于深部靜脈栓塞、房顫、瓣膜置換術后的口服抗凝藥，用于深部靜脈栓塞、房顫、瓣膜置換術后的抗凝防栓，體內(nèi)藥物濃度個體差異大，易造成出血甚至致抗凝防栓，體內(nèi)藥物濃度個體差異大，易造成出血甚至致命。命。治療指數(shù)小、抗凝不當所致的并發(fā)

38、癥困擾臨床。近年來突治療指數(shù)小、抗凝不當所致的并發(fā)癥困擾臨床。近年來突破性明確破性明確cyp2c9多態(tài)性與華法林敏感有關。多態(tài)性與華法林敏感有關。維生素維生素k環(huán)氧化物還原酶亞基環(huán)氧化物還原酶亞基1（vkorc1)是華法林作用是華法林作用靶點，其啟動子區(qū)靶點，其啟動子區(qū)1639ga多態(tài)性導致藥物敏感性增加多態(tài)性導致藥物敏感性增加，須降低劑量以防不良反應。，須降低劑量以防不良反應。ocyp2c9*3純合子病人每天只需 0.5 mg 消旋華法林，而cyp2c9野生型病人每天需 5-8 mg (相差十多倍) 才能達到相同的治療效果。ocyp2c9*3 病人在治療之初表現(xiàn)更多的不良反應以及出血并發(fā)癥的

39、危險性 。o華人與高加索人間的華法林維持劑量與vkorc1 -1639ga多態(tài)性間具有相關性。vkorc1變異可解釋31%的維持劑量差異。用藥建議：用藥建議：病人須按照以下基因型組合給予起始劑量，可病人須按照以下基因型組合給予起始劑量，可預防出血并取得療效。預防出血并取得療效。cyp2c9*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3vkorc1gggggggagagaaaaaaa推薦起始推薦起始劑量（劑量（mg/天）天）53.753.753.752.52.52.51.251.25wsd (mg/day) = 1.363+0.323 (vkorc1

40、ag) 0.33 (cyp2c9*3) + 0.618 (vkorc1 gg) - 0.005 age + 0.288 bsa + 0.06 avr + 0.065 sex + 0.105 smoking habit + 0.042 atrial fibrillation + 0.138 aspirin -0.152 amiodarone2note：vkorc1 -1639ag, 1 = ag, 0 = aa or gg; vkorc1 -1639aa, 1 = gg, 0 = ag or aa; cyp2c9*3 allele, 1 = *3 allele carrier, 0 = *1*1

41、; age（year）；sex, female =1，male = 0；smoking habit, avr (aortic valve replacement), atrial fibrillation, aspirin, amiodarone, thyroxine, 1 = if statement is ture, 0 = if statement is false.華法林穩(wěn)定劑量預測湘雅模型華法林穩(wěn)定劑量預測湘雅模型 over (%)ideal (%)under (%)mae 95%ciall (n=326)95 (29.1%)185 (56.7%)46 (14.1%)0.0633(-

42、0.72, 0.85)dose 1.88mg/day (n=70)53 (88.3%)7 (11.7%)00.42 (0.46, 1.30)do 1.88-4mg/day42 (19.1%)154 (68.0%)24 (10.9%)0.068 (-0.51, 0.65)dose 4mg/day (n=19)024 (47.8%)22 (52.2%)-1.02 (-1.06, -0.35)note: mae, mean absolute error = the mean of (clinical observed wsd predicted wsd); ideal prediction, pre

43、dicted dose at clinical observed dose 20%; over prediction, predicted dose higher than 1.2* clinical observed dose; under prediction, predicted dose lower than 0.8* clinical observed dose.figure 1-2 the q-q chart of observed wsd and predicted wsd.table 1-3 sensitive analysis of the new modelpart iii

44、：personalized medicine and personalized therapywhat is personalized medicine?opersonalized medicine is a rapidly advancing field of health care that promises greater precision and effectiveness than traditional medicine because it is informed by each persons unique clinical, social, genetic, genomic

45、, and environmental information.opersonalized medicine takes an integrated, coordinated, evidence-based approach to individualizing patient care across the continuum from health to disease.o急性淋巴性白血病是小兒白血急性淋巴性白血病是小兒白血病中最常見的一類病中最常見的一類o基因檢測可確定小兒白血病的基因檢測可確定小兒白血病的亞型，從而有助于及時和正確亞型，從而有助于及時和正確的診斷的診斷o根據(jù)根據(jù)tpmt基因型個體化給藥基因型個體化給藥o小兒白血病治愈率由小兒白血病治愈率由1960s的的4%提高到現(xiàn)在的提高到現(xiàn)在的80%基因檢測和依據(jù)基因型的化療藥物治基因檢測和依據(jù)基因型的化療藥物治療對小兒白血病生存率的影響療對小兒白血病生存率的影響new england journal of medicine, 2006, 200l; 個體化給藥使個體化給藥使all治愈率顯著提高治愈率顯著提高基因測試有助于確定小兒白血病的變異基因，幫助醫(yī)基因測試有助于確定小兒白血病的變異基因，幫助醫(yī)生選擇合適的藥