?？颂婺釀P美納PK的特點厄洛替尼,吉非替尼精品課件

1、凱美納(鹽酸?？颂婺?的藥理學特征及NSCLC未來治療展望埃克替尼在化學庫結構設計時的思路 對EGFR激酶高選擇性是其安全性更好的基礎1 1吉非替尼(阿斯利康)厄洛替尼(羅氏制藥)NNHNRAR13OO6Mg+H.貝達TKI化學庫設計、篩選及凱美納與吉非替尼和厄洛替尼結構比較分子水平分子水平EGFR激酶抑制：激酶抑制：IC50 5nM細胞水平細胞水平EGFR激酶抑制：激酶抑制：IC50 45nM裸鼠移植瘤藥效：裸鼠移植瘤藥效：EC50：30-60mg/kg動物毒性動物毒性:LD50:3-5g/kg；篩選貝達專利：EGFR-TKI化學庫結構通式凱美納 (Conmana，?？颂婺?，?？颂婺?，浙江貝

2、達藥業(yè))吉非替尼，阿斯利康厄洛替尼，羅氏制藥凱美納，貝達藥業(yè)HingeHydrophobic PocketTail RegionEGFR激酶的晶體結構和凱美納及厄洛替尼的結合位點激酶抑制率 (%)EGFR91%EGFR(L858R)99%EGFR(L861Q)96%EGFR(T790M) 61%EGFR(T790M,L858R) 61%?？颂婺岬募っ高x擇性 (0.5M)鹽酸埃克替尼與同類產品的毒性比較20008000MTD mg/kg4000易瑞沙易瑞沙凱美納凱美納特羅凱特羅凱?？颂婺嵩谥袊】导胺伟┦茉囌叽x特征的不同于厄洛替尼和吉非替尼 根據中國受試者的代謝特征選擇的給藥方案更適合中國肺癌

3、患者，安全性更好2 2主要代謝酶不同 ?？颂婺嶂饕ㄟ^CYP2C19代謝 (中國受試者) 吉非替尼主要通過CYP3A4代謝 厄洛替尼主要通過CYP3A4代謝凱美納、吉非替尼和厄洛替尼的半衰期比較 凱美納 中國健康受試者T1/2：6-8小時 中國肺癌患者：6-8小時 吉非替尼 歐美健康受試者T1/2：18小時；歐美肺癌患者：44小時 中國未知 厄洛替尼 歐美健康受試者T1/2：8小時; 歐美肺癌患者：20小時 中國未知NNNHOHOOOOHNNNHOHOOOHONNNHOHOOOHONNNHOOHOOCOHoOCOOHNNNHOOHoM26M20NNNHOOCOOHOOHHOOCNNNHOOCO

4、OHOHOOCOHONNNHOCOOHOOHHOOCM1M2NNNHOOOHOHOOHHOOCM3NNNHOOOHOHOOHHOOCOHHOOCOHNNNHOOOHOM4NNNHOOOOCOOHOHM5NNNHOOCOOHOOHOHM6NNNHOOOOCOOHM7NNNHOOOHOHoHoOHM10M12NNNHOHOHOOOOOOOONNNHNNNHOOOOHOHCHOOHNNNHOOOHOHOOHM17M19OHOOCNNNHOOOHM23NNNHOHOOOOM24NNNHOOOOCHOOHNNNHOOOHOHM25M8M13ANDANDANDM12aM16aM25a?？颂婺岚？颂婺酖lu

5、-M24SO3-M24Glu-M20M9&M21Glu-M23M11&M22Glu-M25M14&M15Glu-M26M16&M18凱美納在中國健康受試者體內生物轉化試驗結果(29個代謝產物)凱美納在中國健康受試者體內29個代謝中的5個主要代謝產物M20M23M24M25M26厄洛替尼HNNNOOOO生物轉化試驗結果(腫瘤患者)150 mg BID200 mg BIDConc (ng/mL)0.11010000122436486072時間 (小時)埃克替尼M20M23M24M25M26Conc (ng/mL)0.1101000012 24 36 48 60 72

6、時間 (小時)?？颂婺酠20M23M24M25M26M20具有最長的半衰期各劑量組受試者療效*625mg/TID劑量組尚余一例未到第一次療效評價時間點，有效病例數(shù)為98例劑量 (mg)例數(shù)CR/PRSDPDORR (%)DCR (%)150 bid231/68830.465.2200 bid9 14411.155.575 tid7061-100 tid272/415622.277.8125 tid240/614425.083.3150 tid131/54346.276.9200 tid3021-250 tid8053-300 tid3021-350 tid30/111-400 tid30/11

7、1-500 tid60/114-625 tid60/231-治療劑量361007402100700mg Qd吉非替尼藥代參數(shù)?？颂婺岫蚵逄婺?25mg Tid200mg QdCmax(ng/ml)60293000Cmin(ng/ml)28781400AUC0-245519848600最大耐受劑量570030038041-484.0250mg Qd吉非替尼藥代參數(shù)埃克替尼厄洛替尼125mg Tid150mg QdTmax(小時)2.32.4T1/2(小時)6-820-36Cmax(ng/ml)20501737Cmin(ng/ml)9951168AUC0-243160026500?？颂婺崤c吉非替尼

8、、厄洛替尼在治療劑量/最大耐受劑量時的藥代參數(shù)比較100 tid (150 bid)-625mg tid(6倍)100-200mg qd(2倍)225-700mg qd(3倍)三種TKI治療窗口的比較凱美納與吉非替尼、厄洛替尼的差異 三者均為完全不同的分子結構 體內的主要代謝酶不同，代謝產物不同 半衰期不同，適合Tid給藥 對EGFR及其突變型的高選擇性 臨床前研究及健康受試者良好的安全性資料 在患者身上表現(xiàn)出的差異安全性更好 Citeline是制藥工業(yè)界全球最廣泛的在研藥物信息數(shù)據 報告一年發(fā)布一次，包含了這一年度所有批準上市的自主研發(fā)新藥，每年20-30個?？颂婺岜讳浫隤harma R&a

9、mp;D Annual Review 2012*，成為該報告有史以來錄入的唯一一個中國新藥*藥物研發(fā)年度報告謝謝9、 人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。22.2.822.2.8Tuesday, February 08, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。*2/8/2022 11:02:59 PM11、人總是珍惜為得到。22.2.8*Feb-228-Feb-2212、人亂于心，不寬余請。*Tuesday, February 08, 202213、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。22.2.822.2.8*February 8, 202214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年2月8日

10、星期二*22.2.815、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。2022年2月*22.2.8*February 8, 202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。*2/8/202217、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。*22.2.8謝謝大家謝謝大家9、 人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。22.2.822.2.8Tuesday, February 08, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。*2/8/2022 11:02:59 PM11、人總是珍惜為得到。22.2.8*Feb-228-Feb-2212、人亂于心，不寬余請。*Tuesday, February 08, 202213、生氣

11、是拿別人做錯的事來懲罰自己。22.2.822.2.8*February 8, 202214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年2月8日星期二*22.2.815、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。2022年2月*22.2.8*February 8, 202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。*2/8/202217、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。*22.2.8謝謝大家謝謝大家9、 人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。22.2.822.2.8Tuesday, February 08, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。*2/8/2022 11:02:59 PM11、人總是珍惜為得到。22.2.8*Feb-228-Feb-2212、人亂于心，不寬余請。*Tuesday, February 08, 202213、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。22