碳納米管基載體的藥物輸運相關(guān)性質(zhì)

1、碳納米管基載體的藥物輸運相關(guān)性質(zhì)    碳納米管(CNT)以其特殊的管狀結(jié)構(gòu),獨特的力學(xué)、化學(xué)、電學(xué)和光學(xué)性質(zhì),被廣泛應(yīng)用到生物傳感和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。分子動力學(xué)模擬研究表明碳納米管可以作為分子的載體,有效的傳輸一系列具有生物活性分子(蛋白質(zhì)、DNA和藥物分子等)到達細(xì)胞中,但目前仍沒有明確的理論說明不同生物活性分子與碳納米管相互作用機理以及不同的活性分子對碳納米管的影響。本文主要圍繞單壁碳納米管作為分子載體在輸運藥物過程中所涉及到的藥物分子與納米管之間的耦合方式及相關(guān)作用,同時探討外界環(huán)境的改變對納米管-藥物分子體系的影響。本文采用量子化學(xué)計算和分子動力學(xué)

2、模擬相結(jié)合的方法深入研究碳納米管作為載體的輸運藥物分子的機理,表征其相互作用模式,探討微環(huán)境調(diào)控、結(jié)構(gòu)因素等對碳納米管的輸運機制及其性質(zhì)的影響,探究部分藥物分子在納米管中的插入或者纏繞的影響,開發(fā)諸過程的能量因素,為認(rèn)識碳納米管在生命科學(xué)方面的應(yīng)用提供必要的理論信息。主要的研究成果與創(chuàng)新簡述如下：(1)鈣通道抑制劑尼非地平與Ca2+的耦合特征我們首先先定性的研究鈣離子與一個單獨的藥物分子(尼非地平)之間的相互作用。詳細(xì)的相互作用模式的探討有助于了解尼非地平在生命過程中的作用。因此,在本論文中,我們首先系統(tǒng)考察了尼非地平分子與Ca2+在氣相中的相互作用。密度泛函理論的研究結(jié)果表明,在氣相中,存在

3、25種尼非地平-Ca2+異構(gòu)體,分別對應(yīng)著尼非地平分子與Ca2+的三齒、雙齒和單齒耦合的結(jié)構(gòu)特征。其中,最穩(wěn)定的構(gòu)象是是三齒耦合的形式,尼非地平分子通過兩個羰基氧原子和一個硝基氧原子與Ca2+耦合。能量次穩(wěn)定的也是一個三齒耦合的形式,它的能量比最穩(wěn)定的復(fù)合物1高18.77kcal/mol,其中Ca2+分別與一個羰基氧原子一個硝基氧原子和一個酯基氧原子耦合。這說明,復(fù)合物1在氣相中是非常穩(wěn)定的。另外,我們發(fā)現(xiàn)雙齒耦合物5和6比許多三齒耦合物更穩(wěn)定,這說明,配位數(shù)與耦合物的相對穩(wěn)定性并沒有直接的關(guān)系。我們從復(fù)合物的耦合形式、相對能、靜電相互作用、形變能、電荷布局分析、空間位阻和分子內(nèi)氫鍵等方面分析

4、所有復(fù)合物的構(gòu)型特征和能量特點。結(jié)果表明,尼非地平的不同電負(fù)性原子與Ca2+的結(jié)合能力大小排序如下：硝基氧>羰基氧>酯基氧>亞胺氮。尼非地平分子總是以盡可能多的活性基團與Ca2+耦合。由于構(gòu)型和能量上的相似性,不同復(fù)合物之間的相互轉(zhuǎn)化也非常容易發(fā)生。另一方面,由于在實際的生命體環(huán)境中,反應(yīng)都是在溶液或蛋白環(huán)境中進行的。而在溶劑分子的作用下,金屬離子-配體的作用模式會與氣相中有所區(qū)別。為了更好的接近于真實的生命過程,我們考察了水分子對尼非地平-Ca2+體系的影響。通過計算我們發(fā)現(xiàn),無論配體水分子數(shù)目的多少,六配位的耦合模式是相對穩(wěn)定的結(jié)合方式,而尼非地平-Ca2+在水溶液中的分

5、子動力學(xué)模擬也證明了這點。在靜電作用、電荷轉(zhuǎn)移和離子-配體、配體-配體排斥力的共同影響下,配體水分子數(shù)目的增加逐漸削弱了Ca2+與尼非地平中氧原子的靜電吸引力。當(dāng)內(nèi)層結(jié)合的水分子數(shù)達到6或7時,逐步拉長的Ca-O(nifedipine)鍵將會斷裂,從而導(dǎo)致新引入的水分子部分或全部地取代尼非地平的位置,使尼非地平由內(nèi)層耦合模式轉(zhuǎn)變?yōu)橥鈱玉詈夏Ｊ健Ｍ瑫r,六配位的水合物的分子動力學(xué)模擬也證明了水分子可以通過形成分子間氫鍵的形式從內(nèi)層向外層的轉(zhuǎn)移。因此,我們認(rèn)為對于nifedipine-Ca2+(H20) n (n6)體系而言,隨著水分子數(shù)目的增加,內(nèi)層配體-配體間的排斥作用逐漸增大,導(dǎo)致“n+m”型

6、的異構(gòu)體將更穩(wěn)定。(2)單壁碳納米管與尼非地平的結(jié)合特征及其動力學(xué)行為首先,我們采用一種新型的密度泛函方法MPWB1K分別研究尼非地平分子在(10,10)單壁碳納米管內(nèi)部空腔與外表面吸附的情況。其中,我們討論了兩種不同大小的單壁碳納米管,分別考慮了碳納米管終端的懸掛鍵用氫原子飽和與懸掛鍵不飽和的兩種情況(C200H40和C280)。我們發(fā)現(xiàn)尼非地平分子在納米管內(nèi)部的構(gòu)型比其在外表面吸附的構(gòu)型更穩(wěn)定,兩者能量相差大約為5.3-7.8 kcal/mol,這也表明了尼非地平分子更容易吸附到納米管內(nèi)部,這也說明用氫原子飽和納米管終端的懸掛鍵對計算結(jié)果沒有明顯影響。另一方面,我們也研究了碳納米管-尼非地

7、平體系在氣相中與液相中的分子動力學(xué)模擬。我們發(fā)現(xiàn)在這兩種情況下,尼非地平分子均能自動進入的納米管內(nèi)部空腔,但是在水分子存在的情況下,尼非地平分子進入納米管的過程明顯的減緩了。無論是在氣相還是液相中,我們都發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象：尼非地平分子可以在納米管內(nèi)部做來回往返的振蕩運動。同樣在水分子的影響下,出現(xiàn)振蕩現(xiàn)象的時間也大大的推遲了。在整個動力學(xué)過程中,范德華吸引作用與水分子的疏水作用共同影響著尼非地平分子進入納米管的過程,其中,范德華作用是主要的影響因素,決定了尼非地平分子能夠進入到納米管內(nèi)部并且做往返的振蕩運動。另外,我們研究水分子在納米管內(nèi)部的結(jié)構(gòu)時發(fā)現(xiàn),水分子在尼非地平的影響下,在納米管的

8、內(nèi)部空腔中呈現(xiàn)一種不規(guī)則的單分子層結(jié)構(gòu)。(3)Ca2+吸附對碳納米管-尼非地平復(fù)合物的影響在本章中,我們用密度泛函方法分別計算了Ca2+與尼非地平分子對(10,10)扶手椅型單壁碳納米管(SWCNT)的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的影響。首先,我們討論了Ca2+吸附對碳納米管的影響。當(dāng)單個Ca2+在納米管表面吸附時我們考慮了其在納米管內(nèi)與管外共8種情況(Ca2+分別位于六元環(huán)的中心位置,與軸向傾斜的橋位,軸向垂直的橋位,一個碳原子的頂部),計算結(jié)果表明,最穩(wěn)定的SWCNT-Ca2+復(fù)合物是Ca2+吸附在碳納米管外表面的六元環(huán)中心,這主要是由于Ca2+與碳納米管之間的陽離子-相互作用。其中,Ca2+到碳納米管表面

9、的距離約為2.3A。其次,我們分析了尼非地平分子與碳納米管的耦合作用模式。結(jié)果表明,當(dāng)尼非地平分子內(nèi)嵌在納米管內(nèi)部,且其二氫吡啶環(huán)平行于納米管表面,苯環(huán)垂直于納米管的軸向位置是最穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。這主要是因為二氫吡啶環(huán)與碳納米管的六元環(huán)之間的相互作用以及二者之間的X-H(X=C、N)相互作用抵消了因為藥物分子內(nèi)嵌引起的空間位阻的影響。最后,探討了Ca2+對最穩(wěn)定的SWCNT/N復(fù)合物(復(fù)合物1)的影響。我們發(fā)現(xiàn)盡管鈣離子的初始位置有所不同,但經(jīng)過優(yōu)化后,鈣離子均吸附在六元環(huán)的中心位置,說明Ca2+結(jié)合在六元環(huán)中心位置的趨勢變大。另一方面,我們也計算了Ca2+與尼非地平分子的吸附對于碳納米管的HOMO

10、、LUMO軌道能級與電子態(tài)密度等性質(zhì)的影響。計算結(jié)果表明,Ca2+吸附能極大的降低單壁碳納米管的HOMO-LUMO的能級差,改變了體系在費米能級(Fermi Levely)附近的態(tài)密度,使體系的金屬性增強。而尼非地平分子的吸附則使碳納米管的HOMO-LUMO的能級差增大,在費米能級附近帶隙變寬,導(dǎo)電性減弱。而SWCNT-N-Ca2+體系的金屬性也較純碳納米管有所提高,說明Ca2+對納米管電子性質(zhì)的影響要遠(yuǎn)大于尼非地平分子的影響。另外,我們也發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象,與純碳納米管的電子云均勻粉筆相比,由于Ca2+與尼非地平分子的吸附,復(fù)合物體系的電子云分布出現(xiàn)了非常明顯的偏移現(xiàn)象,說明我們可以根據(jù)電

11、子傳導(dǎo)性等性質(zhì)開發(fā)新型的電化學(xué)器件和納米電子器件等。(4)單壁碳納米管與阿霉素的動力學(xué)特征與結(jié)合模式本章中,一方面我們采用分子動力學(xué)模擬的方法分別討論了抗癌藥阿霉素分子與(10,10)單壁碳納米管在中性與酸性水溶液中的動力學(xué)行為。我們發(fā)現(xiàn),在中性環(huán)境下阿霉素分子能自動的進入的納米管的內(nèi)部,并且在水分子的作用下,藥物分子的進入過程明顯的被延遲了。在這個過程中,碳納米管與阿霉素分子之間的范德華作用是主要的驅(qū)動力。而在酸性環(huán)境下,阿霉素分子通過蒽環(huán)與碳納米管的外壁形成相互作用的方式結(jié)合在碳納米管的外表面,這主要是由于H+的存在導(dǎo)致阿霉素分子與周圍水分子結(jié)合作用更強,不足以進入到相對較小的納米管空腔中

12、。我們用密度泛函方法進一步討論了氣相中碳納米管一阿霉素復(fù)合物的主要結(jié)合方式、相對穩(wěn)定性、電荷轉(zhuǎn)移以及電子性質(zhì)等。我們發(fā)現(xiàn)阿霉素分子結(jié)合在納米管的外表面的結(jié)構(gòu)時最穩(wěn)定的,這說明蒽環(huán)與納米管的六元環(huán)之間的相互作用和X-H(X=O、N和C)作用是影響復(fù)合物穩(wěn)定性的主要因素。另外,藥物分子阿霉素的吸附對碳納米管的電子態(tài)密度與電子傳導(dǎo)性的影響很小,納米管仍然保持導(dǎo)體的特性。同主題文章1.    東方曉. 納米管水有點神' J. 大科技(科學(xué)之迷). 2006.(01)    2.   &

13、#160;付敏,原鮮霞,馬紫峰. TiO_2納米管制備及其應(yīng)用研究進展' J. 化工進展. 2005.(01)    3.    制備納米管的3種方法' J. 桂林工學(xué)院學(xué)報. 2001.(02)    4.    切斷納米管的“軟刀子”' J. 炭素技術(shù). 2002.(03)    5.    Valerie ,Jamie

14、son    ,徐俊培. 納米管:將會改變世界面貌的中空碳絲' J. 世界科學(xué). 2003.(11)    6.    Philip ,Ball    ,劉道軍. 碳納米管的革命' J. 世界科學(xué). 2002.(01)    7.    PhilipBall,徐俊培. 透過納米管' J. 世界科學(xué). 1997.(03)    8.    唐元洪,裴立宅. 硅納米管的制備及應(yīng)用前景' J. 新材料產(chǎn)業(yè). 2005.(03)    9.    美制造出納米管強化陶瓷' J. 中國建材