仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研制現(xiàn)場(chǎng)核查指導(dǎo)原則

1、附件 1仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研制現(xiàn)場(chǎng)核查指導(dǎo)原那么為貫徹落實(shí) ?國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致 性評(píng)價(jià)的意見(jiàn) ?國(guó)辦發(fā) 20218 號(hào)，進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)仿制藥質(zhì)量 和療效一致性評(píng)價(jià) 以下簡(jiǎn)稱一致性評(píng)價(jià) 申請(qǐng)的研制現(xiàn)場(chǎng)核查 要求，保證藥品檢查質(zhì)量，制定本指導(dǎo)原那么。一、目的一致性評(píng)價(jià)研制現(xiàn)場(chǎng)核查主要是對(duì)藥學(xué)研究情況 包括處方 及工藝研究、樣品試制、體外評(píng)價(jià)等進(jìn)展實(shí)地確證，對(duì)原始記 錄進(jìn)展審查， 確認(rèn)申報(bào)資料真實(shí)性、 一致性和數(shù)據(jù)可靠性， 以及 研制過(guò)程合規(guī)性的過(guò)程。二、組織 一國(guó)家食品藥品監(jiān)視管理總局負(fù)責(zé)全國(guó)一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng) 檢查的統(tǒng)籌和監(jiān)視管理。二國(guó)家食品藥品監(jiān)視管理總局食品藥品審核查

2、驗(yàn)中心 以下簡(jiǎn)稱核查中心負(fù)責(zé)指導(dǎo)全國(guó)一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作， 負(fù)責(zé)組織對(duì)境內(nèi)用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、 美國(guó)或日本 獲準(zhǔn)上市的藥品和地產(chǎn)化的原研藥品進(jìn)展核查， 對(duì)進(jìn)口仿制藥品 的境內(nèi)研制現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)展核查； 對(duì)進(jìn)口仿制藥品的境外研制現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)展抽查。三省級(jí)食品藥品監(jiān)視管理部門負(fù)責(zé)組織對(duì)所受理的國(guó)內(nèi) 仿制藥品的研制現(xiàn)場(chǎng)核查。三、程序一國(guó)內(nèi)仿制藥品1. 省級(jí)食品藥品監(jiān)視管理部門原那么上應(yīng)在接收/受理申報(bào)資料后 30 日內(nèi)組織研制現(xiàn)場(chǎng)核查， 并結(jié)合申請(qǐng)人提交的 ?仿制藥 質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)表 ?、?仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià) 研制情況申報(bào)表 ?附 1、 ?一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料 ?等內(nèi)容制定檢 查方案

3、。 檢查準(zhǔn)備工作完成后， 應(yīng)發(fā)出現(xiàn)場(chǎng)檢查通知， 明確檢查 員、檢查時(shí)間等信息。3 名檢查員組成， 至少有 1 名檢查員具有藥品質(zhì)量控制的 實(shí)驗(yàn)室工作經(jīng)歷。檢查組按照檢查方案開(kāi)展檢查，并完成?仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研制現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告?附 2。3.省級(jí)食品藥品監(jiān)視管理部門對(duì)?研制現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告 ?進(jìn)展審核。4.涉及改變處方工藝的，應(yīng)參照 ?藥品注冊(cè)管理方法 ?的有關(guān) 要求，提出補(bǔ)充申請(qǐng)，按照 ?仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作 程序 ?執(zhí)行。二進(jìn)口仿制藥品1. 涉及境外研制現(xiàn)場(chǎng)的，核查中心結(jié)合境外檢查工作安排， 在當(dāng)年接收的資料中選擇不低于 30%的企業(yè)列入第二年的境外 檢查方案， 組織研制現(xiàn)場(chǎng)核查

4、。 原那么上在每五年內(nèi)， 對(duì)所有接收資料的企業(yè)的現(xiàn)場(chǎng)檢查覆蓋率到達(dá) 100%境外研制現(xiàn)場(chǎng)核查工作參照 ?境外藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查管理方 法試行 ?組織開(kāi)展。境外研制現(xiàn)場(chǎng)核查完畢后， 核查中心將核查結(jié)果轉(zhuǎn)交一致性 評(píng)價(jià)辦公室。2. 涉及境內(nèi)研制現(xiàn)場(chǎng)的， 核查中心一般在收到國(guó)家食品藥品 監(jiān)視管理總局行政事項(xiàng)受理效勞和投訴舉報(bào)中心 以下簡(jiǎn)稱受理 和舉報(bào)中心轉(zhuǎn)來(lái)的申報(bào)資料后 30 日內(nèi)組織研制現(xiàn)場(chǎng)核查，并 結(jié)合申請(qǐng)人提交的 ?仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)表 ?、 ?仿 制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研制情況申報(bào)表?附 1、 ?一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料 ?等內(nèi)容制定檢查方案。檢查準(zhǔn)備工作完成后，應(yīng) 發(fā)出現(xiàn)場(chǎng)檢查通知，

5、明確檢查員、檢查時(shí)間等信息。境內(nèi)研制現(xiàn)場(chǎng)核查的檢查組一般由 23 名檢查員組成，至 少有 1 名檢查員具有藥品質(zhì)量控制的實(shí)驗(yàn)室工作經(jīng)歷。 檢查組按 照檢查方案開(kāi)展檢查，并完成 ?研制現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告 ?附 2。核查中心對(duì)境內(nèi) ?研制現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告 ?審核后， 轉(zhuǎn)交受理和舉 報(bào)中心。3. 涉及改變處方工藝的，應(yīng)參照 ?藥品注冊(cè)管理方法 ?的有關(guān) 要求，提出補(bǔ)充申請(qǐng)，按照 ?仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作 程序 ?執(zhí)行。四、根本要求一真實(shí)性開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)工作應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持老實(shí)守信， 確保申報(bào)資料及原始記錄的真實(shí)性，制止任何虛假行為二一致性1. 用于生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品生產(chǎn)、 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查及

6、所抽樣品的生產(chǎn)以及擬供給市場(chǎng)產(chǎn)品的商業(yè)化 生產(chǎn)的處方、 生產(chǎn)工藝、原輔料來(lái)源、 生產(chǎn)車間及設(shè)備應(yīng)當(dāng)一致。2. 涉及處方和生產(chǎn)工藝變更的，應(yīng)經(jīng)充分的研究和驗(yàn)證，確 保藥品商業(yè)化生產(chǎn)的可行性。三數(shù)據(jù)可靠性應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中的記錄及數(shù)據(jù)的管理， 保證數(shù)據(jù) 記錄準(zhǔn)確真實(shí)、清晰可追溯、原始一致、及時(shí)同步記錄、能歸屬 到人、完整持久，并且采取必要的措施確保數(shù)據(jù)可靠性。四合規(guī)性1. 一致性評(píng)價(jià)過(guò)程應(yīng)當(dāng)在符合藥品相關(guān)法規(guī)和質(zhì)量管理體 系的條件下開(kāi)展， 并且具有相應(yīng)的管理規(guī)程， 確保工作受控、 合 規(guī)。2. 一致性評(píng)價(jià)中涉及的生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動(dòng)，應(yīng)當(dāng)符合?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn) ?及相關(guān)附錄的要求。五、核查

7、要點(diǎn)一處方工藝研究及樣品試制1. 用于生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品處方、 生產(chǎn)工藝、 原輔料來(lái)源、 生產(chǎn)車間及設(shè)備， 應(yīng)及擬供給市場(chǎng)產(chǎn)品 的商業(yè)化產(chǎn)品相一致。 如涉及變更的， 應(yīng)進(jìn)展科學(xué)的處方工藝研 究和驗(yàn)證，并記錄研究的過(guò)程。2. 如涉及工藝及處方研究， 是否具有及研究工程相適應(yīng)的場(chǎng) 所、設(shè)備和儀器。 工藝及處方研究記錄是否有篩選、 摸索等試驗(yàn) 過(guò)程的具體內(nèi)容， 工藝研究及其確定工藝的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、 時(shí)間是否 及申報(bào)資料一致。3. 如涉及樣品試制， 樣品試制現(xiàn)場(chǎng)是否具有及試制該樣品相 適應(yīng)的場(chǎng)所、 設(shè)備，并能滿足樣品生產(chǎn)的要求。 試制樣品的生產(chǎn)、 檢驗(yàn)、質(zhì)量研究及評(píng)價(jià)過(guò)程是否有具體記

8、錄。二藥學(xué)研究及體外評(píng)價(jià)1.體外評(píng)價(jià)、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及檢驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)是否具有及研究 /評(píng)價(jià)工程相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備和儀器。2. 研究 /評(píng)價(jià)期間的儀器設(shè)備是否校驗(yàn)合格， 是否具有使用記 錄，記錄時(shí)間及研究 /評(píng)價(jià)時(shí)間是否對(duì)應(yīng)一致，記錄內(nèi)容是否及 申報(bào)資料一致。3. 用于體外評(píng)價(jià)、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的樣品批號(hào)、研究時(shí)間 及樣品試制、生產(chǎn)時(shí)間的關(guān)系是否相對(duì)應(yīng)。4. 所用的對(duì)照品 /標(biāo)準(zhǔn)品是否具有合法來(lái)源及來(lái)源證明， 如為 工作對(duì)照品，是否有完整的標(biāo)化記錄且在效期內(nèi)使用。5. 所用的參比制劑是否具有明確的來(lái)源及來(lái)源證明，如購(gòu)置發(fā)票、贈(zèng)送證明等。是否有參比制劑的包裝標(biāo)簽、說(shuō)明書、剩余 樣品等。是否有參比制劑的

9、接收、發(fā)放、使用記錄或憑證，是否 及實(shí)際的研究 /評(píng)價(jià)時(shí)間一致。6. 質(zhì)量研究各工程以及方法學(xué)考察內(nèi)容是否完整，各檢驗(yàn)工程中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)， 數(shù)據(jù)格式是否及所用的儀器設(shè)備匹配，質(zhì)量研究各工程溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定等是 否有完整的實(shí)驗(yàn)記錄、實(shí)驗(yàn)圖譜及實(shí)驗(yàn)方法學(xué)考察內(nèi)容。7. 藥物溶出度儀是否有進(jìn)展機(jī)械驗(yàn)證。1溶出杯、籃、籃槳軸是否符合中國(guó)藥典要求。2是否具備校準(zhǔn)的測(cè)量工具，如傾角儀、百分表、轉(zhuǎn)速 表和溫度計(jì)等，是否符合相關(guān)的計(jì)量要求。3是否對(duì)藥物溶出度儀進(jìn)展機(jī)械驗(yàn)證，如溶出度儀水平 度、籃槳軸垂直度、溶出杯垂直度、溶出杯及籃槳軸同 軸度、籃槳軸擺動(dòng)、籃擺動(dòng)、籃槳深度、籃槳軸轉(zhuǎn) 速、

10、溶出杯內(nèi)溫度等，驗(yàn)證記錄是否完整。4是否對(duì)藥物溶出度儀進(jìn)展周期性的機(jī)械驗(yàn)證。5必要時(shí)，可對(duì)溶出儀的機(jī)械性能進(jìn)展現(xiàn)場(chǎng)考察，以確 認(rèn)其是否滿足 ?藥物溶出度儀機(jī)械驗(yàn)證指導(dǎo)原那么 ?的要求。8. 溶出曲線的考察是否包含了以下內(nèi)容：1檢查參比制劑溶出行為的批內(nèi)和批間均一性。2對(duì)于光照、濕度、溫度比擬敏感的以及易氧化的參比 制劑，是否檢查了參比制劑溶出曲線的穩(wěn)定性。 3是否采用多種 pH 值的溶出介質(zhì)進(jìn)展溶出曲線考察。4體外溶出試驗(yàn)方法含多個(gè)溶出介質(zhì)的專屬性、準(zhǔn) 確度、精細(xì)度、定量限、 線性、范圍和耐用性等是否有驗(yàn)證數(shù)據(jù)5是否采用規(guī)定的評(píng)價(jià)方法來(lái)考察溶出曲線相似性。9. 必要時(shí)，可進(jìn)展現(xiàn)場(chǎng)考察，以確認(rèn)申

11、請(qǐng)人是否能重現(xiàn)申報(bào)資料中的比對(duì)結(jié)果10. 體外評(píng)價(jià)、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的相關(guān)數(shù)據(jù)、圖譜是否滿 足數(shù)據(jù)可靠性的要求。為保證數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠、可追溯，是否采 取了有效的措施和管理方法防止數(shù)據(jù)的修改、刪除、覆蓋等。1計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的用戶分級(jí)管理及權(quán)限設(shè)置是否合理。 2計(jì)算機(jī)化分析儀器是否開(kāi)啟審計(jì)追蹤功能。3原始電子數(shù)據(jù)是否及申報(bào)的紙質(zhì)數(shù)據(jù)一致。4體外評(píng)價(jià)、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)圖譜是否真實(shí)可 信；是否有篡改圖譜信息、一圖多用的現(xiàn)象；是否存在修改良 樣時(shí)間，刪除不合格數(shù)據(jù)等問(wèn)題；IR 、 UV 、 HPLC 、 GC 等具數(shù)字信號(hào)處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關(guān)鍵信息 如 帶有保存路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)挖掘名和

12、數(shù)據(jù)采集時(shí)間，各圖譜的電子版是否保存完好；需目視檢查的工程如薄層色譜、 紙色譜、電泳等是否有照片或數(shù)碼照相所得的電子文件。 5 是否制定了相關(guān)規(guī)定對(duì)數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、采集、記錄、處 理、審核、報(bào)告、存儲(chǔ)、存檔、銷毀等過(guò)程進(jìn)展管理。三委托研究1.如有委托其他部門或單位進(jìn)展的研究、 試制、檢測(cè)等工作， 是否有委托證明材料。 委托證明材料反映的委托單位、 時(shí)間、 工 程及方案等是否及申報(bào)資料記載一致。 被委托機(jī)構(gòu)出具的報(bào)告書 或圖譜是否為加蓋其公章的原件。2.必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)展現(xiàn)場(chǎng)核查，以確證其研究 條件和研究情況。3. 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)委托研究的內(nèi)容進(jìn)展審核， 并對(duì)申報(bào)資料和數(shù)據(jù)負(fù)有最終責(zé)任。六、

13、判定原那么一 研究情況及條件經(jīng)實(shí)地確證， 以及對(duì)研究過(guò)程中原始 記錄、數(shù)據(jù)進(jìn)展審查， 未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問(wèn)題、 且及申報(bào)資料一致的， 核查結(jié)論判定為 “通過(guò)。二發(fā)現(xiàn)以下情形之一的，核查結(jié)論判定為 “不通過(guò)。1.發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問(wèn)題；2.存在及申報(bào)資料不一致；3. 關(guān)鍵研究活動(dòng)、數(shù)據(jù)缺少原始記錄導(dǎo)致無(wú)法溯源；4. 存在嚴(yán)重的數(shù)據(jù)可靠性問(wèn)題的；5. 不配合檢查，導(dǎo)致無(wú)法繼續(xù)進(jìn)展現(xiàn)場(chǎng)檢查。仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研制情況申報(bào)表藥品名稱接收號(hào)/受理號(hào)齊型規(guī) 格批準(zhǔn)文號(hào)申請(qǐng)人聯(lián)系人聯(lián)系藥學(xué) 研 究研究工程研究機(jī)構(gòu)名稱研究地點(diǎn)體系認(rèn)證起止日期研究負(fù)責(zé)人處方/工藝研究（具體樓座、實(shí)驗(yàn)室）樣品試制質(zhì)里研究體外評(píng)價(jià)穩(wěn)定性

14、研究研究主要儀器設(shè)備型號(hào)研究主要儀器設(shè)備型號(hào)（樣品試制設(shè)備對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品/參比制劑來(lái)源批號(hào)數(shù)量剩余量藥原料藥/輔料/內(nèi)包材來(lái)源批號(hào)數(shù)量注冊(cè)情況學(xué)研究批號(hào)試制日期用途主藥投料量試制量使用量剩余量樣品主要設(shè)備試制地點(diǎn)主要設(shè)備試制地點(diǎn)試（具體樓座、實(shí)驗(yàn)室）制試制原始記錄共頁(yè)負(fù)責(zé)人簽名主要檢驗(yàn)儀器檢驗(yàn)地點(diǎn)主要檢驗(yàn)儀器檢驗(yàn)地點(diǎn)（具體樓座、實(shí)驗(yàn)室）檢驗(yàn)原始記錄共頁(yè)負(fù)責(zé)人簽名本報(bào)告表中填寫內(nèi)容和所附資料均屬實(shí)。如查有不實(shí)之處，本單位負(fù)法律責(zé)任，并承當(dāng)由此造成的一 切后果。申報(bào)單位負(fù)責(zé)人簽名：（申請(qǐng)人公章）年 月曰仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研制現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告編號(hào)藥品名稱接收號(hào)齊型規(guī)格批準(zhǔn)文號(hào)申請(qǐng)人被核查單位：核查地點(diǎn)：核查結(jié)果詳述核查要點(diǎn)各項(xiàng)內(nèi)容及核查中發(fā)現(xiàn)的主要冋題組長(zhǎng)簽名核查員簽名被核查單位負(fù)責(zé)人簽名公章被核查單位：核查地點(diǎn)：核查結(jié)果詳述核查要點(diǎn)各項(xiàng)內(nèi)容及核