促炎和抗炎因子在急性胰腺炎發(fā)病機制中的研究進展

1、wcjd 世界華人消化雜志 2010年 6月 28日 ; 18(18: 1912-1918 ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R文獻綜述 REVIEW促炎和抗炎因子在急性胰腺炎發(fā)病機制中的研究進展 徐毅暉, 陳 墾, 崔淑蘭, 王 暉徐毅暉, 陳墾, 廣東藥學院臨床醫(yī)學院內科學教研室 廣東省 廣州市 510310崔淑蘭, 廣東藥學院附屬門診部 廣東省廣州市 510224王暉, 廣東藥學院中藥學院藥理學教研室 廣東省廣州市 510006廣東省科學事業(yè)計劃基金資助項目, No. 2007A060305007廣東省科學事業(yè)計劃基金資助項目, No. 2007B030702004廣州

2、市科學技術基金資助項目, No. 2007Z3-E5011廣東省自然科學基金資助項目, No. 8151022401000012作者貢獻分布: 本文綜述由徐毅暉完成; 由陳墾、崔淑蘭及王暉 審校.通訊作者: 陳墾, 主任醫(yī)師, 510310, 廣東省廣州市, 廣東藥學院 臨床醫(yī)學院內科學教研室. chenkenck電話:稿日期: 2010-03-25 修回日期: 2010-05-04接受日期: 2010-05-10 在線出版日期: 2010-06-28 Advances in understanding the role of inflammatory and ant

3、iinflammatory factors in the pathogenesis of acute pancreatitisYi-Hui Xu, Ken Chen, Shu-Lan Cui, Hui WangYi-Hui Xu, Ken Chen, Department of Internal Medicine, College of Clinical Medicine, Guangdong Pharmaceuti-cal University, Guangzhou 510310, Guangdong Province, ChinaShu-Lan Cui, Outpatient Depart

4、ment, Guangdong Pharma-ceutical University, Guangzhou 510024, Guangdong Prov-ince, ChinaHui Wang, Department of Pharmacology, College of Chi-nese Medicine, Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006, Guangdong Province, China Supported by: the Scientific Research Program of Guang-dong Pro

5、vince, Nos. 2007A060305007 and 2007B03070 2004; the Science and Technology Foundation of Guang-zhou, No. 2007Z3-E5011; and the Natural Science Founda-tion of Guangdong Province, No. 8151022401000012 Correspondence to: Ken Chen, Department of Internal Medicine, College of Clinical Medicine, Guangdong

6、 Phar-maceutical University, Guangzhou 510310, Guangdong Province, China. chenkenckReceived: 2010-03-25 Revised: 2010-05-04 Accepted: 2010-05-10 Published online: 2010-06-28AbstractAcute pancreatitis (AP is a common clinical disorder presenting as acute abdomen. As AP is often complicated with many

7、other serious diseases, the overall mortality rate is high in AP patients. At present, the research on the pathogenesis of AP has attracted wide attention though it has not been fully clarified yet. Many theories, such as “self-digestion of the pancreas”, “inflammatory response” and “intestinal bact

8、erial translocation”, have been proposed to explain the pathogenesis of AP. Extensive research is being conducted to investigate the relationship of inflammatory and antiinflammatory factors with AP. In this article, we will review the recent advances in understanding the role of inflammatory and an

9、tiinflammatory factors in the pathogenesis of AP.Key Words: Inflammatory factor; Antiinflammatory factor; Acute pancreatitis; PathogenesisXu YH, Chen K, Cui SL, Wang H. Advances in understanding the role of inflammatory and antiinflammatory factors in the pathogenesis of acute pancreatitis. Shijie H

10、uaren Xiaohua Zazhi 2010; 18(18: 1912-1918摘要急性胰腺炎 (acute pancreatitis, AP是一種臨床 常見急腹癥 . 由于其病情重 , 并發(fā)癥多 , 導致死 亡率高 , 其發(fā)病機制尚未完全闡明且一直為研 究的焦點 . 其研究學說包括胰腺自身消化學 說 、 炎癥介質學說 、 腸道細菌易位學說 、 細 胞凋亡學說等備受關注和重視 , 其中促炎和抗 炎因子與 AP 關系的研究正逐步深入 . 本文就 促炎和抗炎因子在 AP 發(fā)病機制中的研究進展 作一綜述 .關鍵詞 : 促炎因子; 抗炎因子; 急性胰腺炎; 發(fā)病機制徐毅暉, 陳墾, 崔淑蘭, 王暉

11、. 促炎和抗炎因子在急性胰腺炎 發(fā)病機制中的研究進展. 世界華人消化雜志 2010; 18(18: 1912-19180 引言急性胰腺炎 (acute pancreatitis, AP是胰腺的急性 炎癥過程 , 起病急 , 進展快 , 病情重 , 在不同程度 上波及鄰近組織和其他臟器系統(tǒng) , 尤其是重癥 急性胰腺炎 (sever acute pancreatitis, SAP, 常并 發(fā)全身炎癥反應綜合征 (systemic inflammatory 背景資料急性胰腺炎是臨床常見病和多發(fā)病 , 起病急 , 進展快 , 死亡率高 , 但其發(fā)病機制一直未 完 全 闡 明 . 針對其發(fā)病機制的研究都

12、有不同程度 的 進 展 , 這 有助于更加深入地認 識 該 病 , 并 對今后急性胰腺炎的預防和治療提供有利的理論和實際指導 . 同行評議者周 國 雄 , 主 任 醫(yī)師 , 南通大學附屬醫(yī)院消化內科徐毅暉, 等. 促炎和抗炎因子在急性胰腺炎發(fā)病機制中的研究進展 1913response syndrome, SIRS 和多器官功能障礙 1-4, 病死率達 20%-30%, 甚至更高 5,6. 由于 AP 確切機 制迄今尚未完全明確 , 因而給臨床治療帶來很 大難度 . 炎癥 -抗炎癥因子平衡學說認為 , 在機體 受到有害刺激時 , 炎癥反應作為機體的保護機 制被啟動 , 釋放促炎細胞因子 , 同

13、時抗炎系統(tǒng)也 被啟動 , 釋放抗炎細胞因子對炎癥反應進行牽 制和調節(jié) . 既使機體有效抵御致病因素的侵襲 , 又使炎癥反應不至過度強烈而損傷機體正常功 能 . 因此 , 如能在發(fā)病初期即維持促炎和抗炎之 間的平衡 , 則可能逆轉病情 , 使機體恢復正常 . 1 炎癥因子1.1 IL-8 IL-8是一種中性粒細胞趨化因子 , 可促 使 A P 早期中性粒細胞活化及其彈性蛋白酶的 釋放 , 并可使中性粒細胞外形改變 , 激活中性粒 細胞使其產生“呼吸爆破” , 釋放超氧化物酶 和溶酶體酶 . Chooklin 7研究發(fā)現 IL-8在體外可 刺激溶酶體酶的釋放 , 產生超氧化物和生物脂 , 增加黏附

14、分子在中性粒細胞的表達 , 活化中性 粒細胞脫粒 , 產生呼吸爆發(fā) , 促進 5脂氧化酶、 白三烯 B4的釋放以及外源性花生四烯酸出現 時 5羥酸的釋放 , 同時還可促進血小板活化因子 的合成 . 同時 , IL-8能刺激中性粒細胞遷移到內 皮細胞和肺上皮 , 在急性呼吸窘迫綜合征 (acute respiratory distress syndrome, ARDS伴隨呼吸 衰竭時 , 有實質性的增加 . 另外 , Novovic 等 8在 酒精和膽結石誘導 A P 炎癥細胞因子的研究中 發(fā)現 , 膽結石誘導的 AP 患者 , 輕癥患者的 IL-8水 平要遠遠低于重癥患者 ; 而在輕癥急性胰腺

15、炎 (mild acute pancreatitis, MAP, 酒精性 AP 患者要 比膽石癥誘導的 AP 患者擁有更高的 IL-8水平 . 因而 , 在以此為依據 , 以人群為基礎的調查研究 中發(fā)現 IL-8血清值對病因學存在顯著影響 , 即個 體循環(huán)中增加的 IL-8水平與其酒精消耗量水平 成比例關系 . 并且還發(fā)現 IL-8不僅能活化中性 粒細胞 , 而且能激活大量的信號分子 , 包括肝細 胞 , 因此也就能解釋酒精組 AP 為何擁有更高的 IL-8值 , 也因此證實 IL-8與急性肝損傷相關 . 同 時 , Mayer 等 9研究發(fā)現 AP 系統(tǒng)并發(fā)癥、 SAP 都 同單核細胞分泌的

16、 IL-6, IL-8顯著相關 10-13, 且血 清中 IL-8與 AP 的嚴重程度相關 14-16, 并指出 IL-8有預測致死性胰腺炎的作用 . 因而 , 在 AP 進展過 程中 , 可加強血清 IL-8的監(jiān)測 , 以盡早識別疾病 的嚴重性及評估其預后 .1.2 IL-18 IL-18是驅使輔助性 T 淋巴細胞 (helperlymphocytet 1, TH1 細胞反應的炎癥細胞因 子 , 主要由單核巨噬細胞產生 . IL-18通過 CD8+淋巴細胞浸潤胰腺表達 , 利用白細胞黏附到內 皮 , 因而刺激細胞間黏附分子 1(intercellular cell adhesion mole

17、cule-1, ICAM-1 和 E 選擇素 . 其主 要功能之一是刺激 TH1細胞因子的合成 , 特別 是 IL-1, IL-8, TNF-的合成 17. 在胰腺炎時 , 黏 附分子 -1在中性粒細胞和單核巨噬細胞的表達 增加 , 黏附分子數量的增加先于呼吸衰竭綜合 征肺部浸潤的發(fā)展 , 他能導致內皮功能障礙 , 決 定中性粒細胞和單核細胞在毛細血管表面的滲 透性 . 目前 , IL-8濃度和黏附分子 -1水平之間的 顯著直接聯系已經得到證實 18. 并且 IL-18與血 氧不足的關系尤為突出 , 以及基于 IL-18在 AP 患 者呼吸功能障礙的進展中 , 尤其是在 ARDS 的進 展中

18、, 其和 E 選擇素之間的關系 , IL-18被認為是 預測肺部功能障礙的最好的細胞因子 . 實驗顯 示當 IL-18濃度 650 ng/L時 , AP可能發(fā)展成肺功 能障礙 , 其敏感性 58%, 特異性 100%, 由此可把 其作為過篩試驗 7. Srdan 等比較酒精和膽結石 誘導的 AP 時發(fā)現 , 在 SAP, IL-18水平要顯著高于 MAP; 但在酒精和膽結石誘導 SAP, IL-18水平沒 有顯著差異 8. Sennello 等 19在研究肥胖與 AP 嚴 重性的關系時發(fā)現 , 肥胖患者 IL-18水平更高 . 在 給瘦型 WT 鼠和肥胖型 OB/OB鼠注射 IL-18后 ,

19、發(fā) 現 OB/OB鼠胰腺外分泌組織的破壞、腺細胞死 亡、血淀粉酶、脂肪酶水平均比 WT 鼠顯著增 高 , 且脂肪組織壞死、皂化、嚴重低鈣血癥和 急性期反應均只出現在 OB/OB鼠 , 最終 OB/OB鼠發(fā)展成壞死性胰腺炎 . 以上研究顯示 IL-18水 平的增加是肥胖 A P 患者疾病嚴重性的生物學 指標 . Kast 20研究指出 , IL-18是 AP 時胰腺損傷 和全身并發(fā)癥 , 如低血壓和多器官功能障礙的 介質之一 1, 因而 IL-18是胰腺炎時非常重要的 一個指標 , 主要表現在 : (1許多其他炎癥介質是 繼 IL-18之后產生的 ; (2許多藥物前臨床和實驗 研究顯示能降低活化

20、 IL-18的形成 ; (3AP早期死 亡的原因多是由于全身性炎癥 , 而 IL-18是一個 重要的驅動力 . 同時 , AP患者同慢性胰腺炎患者 相比 , IL-18水平呈 5倍增加 , 且腹水液含大量的 IL-18, 胰腺組織免疫組化亦顯示 IL-18增加 . 因 此 , IL-18對胰腺炎的產生是一個重要和活化鏈 接 , 在適應、抗原驅動免疫、病原體相關分子 模式、驅動炎癥中發(fā)揮中心作用 . 隨著 IL-18水 平升高 , 多器官功能障礙變得越來越普遍 , 其水 平大致與 AP 的嚴重性成比例 21-24. 但目前難確 研發(fā)前沿一直以來 , 關于急 性胰腺炎發(fā)病機 制研究領域的各 種學說

21、層出不窮 , 但均未能全面確 切的闡述其病變 進程 , 故廣泛深入 研究 AP 發(fā)病機制 , 從根本上認識其 復雜的病變過程 , 是提高該病治療 效果的根本途徑 .定的是 IL-18水平的增高是否預示著臨床病情惡 化還有待進一步研究 .1. 3腺 苷 酸 環(huán) 化 酶 多 肽 腺 苷 酸 環(huán) 化 酶 多 肽 (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide, PACAP 是一種神經肽 , 屬于血管活性腸肽 , 泌胰 高血糖素超家族 , 廣泛調節(jié)中樞和周圍神經系 統(tǒng)功能 . 在胰腺 , PACAP 分布在神經纖維和器官 中 , 同樣 , 他的

22、3個受體 VPAC1, VPAC2, PAC1亦 位于胰腺中 , 參與內分泌功能的調節(jié) . Hamagami 等 25在一系列敲除 PACAP 的轉基因小鼠胰腺 細胞中研究發(fā)現 , 鏈脲介導的胰腺 細胞破壞 得到改善 , 顯示 PACAP 參與了胰腺 細胞病理 生理調節(jié) . PACAP 可通過增加細胞環(huán)磷酸腺苷 (cyclic adenosine mono phosphate, CAMP 水平 刺激淀粉酶分泌 , 在給 PACAP-TG 和野生型小 鼠禁食后 , 連續(xù) 7 h 腹腔內注射含有促胰蛙皮素 (50 g/kg的生理鹽水 (千克體質量 10 L, 結果 顯示在高峰 12 h, PACA

23、P-TG 小鼠血淀粉酶和脂 肪酶活性是野生型的兩倍還要高 , 組織水腫、 炎癥細胞的滲透和壞死更加嚴重 , PACAP-TG 小鼠的 PACAP 含量是野生型的三倍還要多 , 因 而說明應用外源性 PACAP 可加劇 AP. Chen 等 26用蛙皮素或 3.5%牛磺膽酸鈉誘導鼠 AP, 給鼠在 最初的 90 min 內經頸靜脈持續(xù)輸注 5-30 g/kg PACAP 、 10-100 g/kg PACAP6-27和 VIP 1 h, 4 h 后進行生化和組織病理學評估 . ELISA 顯示 PACAP 在胰腺和十二指腸的相對濃度 , 在牛黃 膽酸鈉和蛙皮素誘導的胰腺炎中顯著增加 , 胰 腺水

24、腫、出血、腺細胞空泡化加重 , 胰腺功能 性毛細血管密度 (其變化常被看作缺血并可解釋 胰腺水腫情況 減少等 . PACAP 尚可增加膽囊收 縮素 (cholecystokinin, CCK 水平 , 而更高水平的 CCK 極大抑制胰腺細胞酶原顆粒胞吐 , 導致胰 腺酶原激活 . 有研究顯示 , 人慢性胰腺炎的進展 同圍繞神經浸潤的 PACAP 聚集及 PACAP 介導的 細胞因子反應的模式改變有關 , CAP患者 PACAP mRNA 過度表達約 2.5倍 27. 以上研究充分說明 注射 PACAP 可加劇胰腺炎 , 同時 PACAP 在胰腺 和十二指腸濃度顯著增加 , 提示 PACAP 可

25、能參 與 AP 的發(fā)病機制 . 目前的研究結果已提供了實 驗性的證據 : PACAP 的過度表達增加了 AP 的進 程和發(fā)病機制 . 所以 , 鑒于 PACAP 作為一種強有 力的血管舒張肽 , 能擴張血管和增加胰腺血流 , 刺激胰腺外分泌和內分泌 , 特別是其對外分泌 的作用 , 故在今后的治療中 , 應采取不同策略減 低 PACAP 表達來改善 AP 的病理生理過程 . 1.4 胰腺炎相關蛋白 1984年 Keim 等曾報道誘 導胰腺炎后 , 小鼠胰液中出現一種新的蛋白 質 , 命名為胰腺炎相關蛋白或胰腺炎相關蛋 白 (pancreatitis associated protein, PA

26、P. 隨后 , Katsumata 等報道 23肽 , HIP 和 PAP 是同一種物 質 , 因此 , 23肽 , HIP, PAP是同一蛋白的三種命名 . PAP 結構上是同 C 型凝集素相關的 16 kDa 分泌蛋 白 28,29, 包括 3個相似的亞型 PAP1, PAP2, PAP3, 其功能作用包括細胞凋亡、細胞再生、擴散的 調節(jié)、致癌作用、免疫和炎癥 . 正常胰腺 PAP 缺失 , 而在疾病早期被強烈誘導 , 故顯示 PAP 可 能是受損細胞誘導的一種應激蛋白或急性時相 蛋白 , 并證實其在損傷和炎癥誘導組織被激活 . PAP 主要是通過一些炎癥和抗炎因子誘導表達 和通過 JAK

27、/STAT3(蛋白酪氨酸激酶 /信號傳導 蛋白和轉錄激活蛋白 依賴途徑表達 , 并能通過 JAK/STAT3依賴途徑激活抗炎因子細胞因子信 號負調控因子 3(suppressors of cytokine signaling 3, SOCS3 的表達 , 因而 JAK/STAT3/SOCS3途徑 是 PAP 和一些細胞因子之間的共同點 . 在用抗體 中和 PAP 后 , 可導致胰腺炎癥反應增加 , 反義抑 制 PAP 三種亞型與胰腺炎嚴重性的惡化相關 , 不 同 Reg/PAP亞型在胰腺炎時亦增加 . 其中 PAP3顯 示是一種強烈的巨噬細胞趨化因子 , 推進巨噬 細胞向神經元損傷區(qū)域移動 .

28、 而 PAP2始終在胰 腺炎之后被誘導 , 是早期炎癥的潛在介質 , 具體 是調節(jié)巨噬細胞炎癥反應 . PAP2結合 NR8383巨 噬細胞后 , 形態(tài)學變化的觀察顯示 , PAP2和巨噬 細胞表面蛋白質之間存在相互作用 , 有 45%的巨 噬細胞結合 PAP2, 表明巨噬細胞表達了潛在的 PAP2受體 , 增加 PAP2HIS 濃度刺激巨噬細胞 , 導 致劑量依賴性 IL-1, IL-1, IL-6和 TNF-表達 增加 . PAP2還可通過核因子 kB(NF-kappa B, NF-kB 途徑介導細胞因子上調信號 , 上調巨噬細胞 IL1-, IL-1, IL-6, 和 TNF-的表達 .

29、 高濃度的 PAP2導致 TNF-分泌的顯著增加 , 并可能吸引 巨噬細胞和其他白細胞到沒有組織損傷的區(qū)域 , 以保護其免受隨后的損傷 . 通過 PAP 蛋白水平分 析顯示 , SAP 患者比 MAP 患者有著更高的 PAP 水 平 . 在 AP, 過度飽和的血清成分可能產生自由、 不受抑制的 PAP2進入和活化胰腺巨噬細胞 , 導 致 SIRS 的形成 , 因而 PAP2對巨噬細胞的直接作 用 , 可能介導局部和全身性炎癥反應 30,31. 以上 研究顯示 PAP 在胰腺炎的炎癥過程中發(fā)揮調節(jié) 作用 , 是炎癥反應的調節(jié)器 , 兼具抗炎和炎癥影 響 , 因而其所導致的炎癥后果 , 可能視占主

30、要表 相關報道Chen 等的研究顯示 , 在雨蛙素誘導的 AP 大鼠模型中 ,腺苷酸環(huán)化酶多肽導致胰腺水腫 ,出血 , 胰腺功能性毛細血管密度減少等病理變化 .達的亞型和亞型之間的化學計量關系而定 . 所 以對于 PAP 在胰腺炎癥方面的研究及影響 , 在 未來的研究中我們應綜合考慮其不同的生物學 功能、各個亞型的水平以及蛋白濃度、細胞類 型、組織環(huán)境等不同因素 , 以便對各個環(huán)節(jié)進 行不同的干預和治療 , 有利于病情向好的方向 發(fā)展 .1.5 其他炎癥因子 如髓過氧化物酶活化中性粒 細胞導致細胞損傷 , 黏附分子 , 內質網應激機制 , 其他白細胞介素 IL-12, IL-6等在均在 AP

31、發(fā)展中 發(fā)揮不同作用 , 因此 , 理解這些促炎因子在 AP 中 的不同作用對于進一步的治療有著重要意義 .2 抗炎因子2.1 瘦素 瘦素主要是由白色脂肪細胞產生的 16 kDa 肽類激素 , 由肥胖基因編碼的成熟蛋白 質 , 位于人類染色體 7和鼠染色體 6上 . 除脂肪組 織外 , 瘦素受體也出現在其他組織 , 如肝、肺、 胰腺 . 瘦素除代謝和內分泌功能外 , 還可發(fā)揮造 血、免疫和炎癥調節(jié)功能 , 可在許多細胞如 T 淋 巴細胞、白細胞、造血祖細胞中發(fā)揮增殖和抗 凋亡活性 , 亦可影響細胞因子產生、單核巨噬細 胞活化、傷口愈合和血管生成 . 瘦素在感染、炎 癥、胰腺炎時生成急劇增加 .

32、 Gultekin 等 32給小 鼠腹腔內每間隔 1 h 注射雨蛙素 50 g/kg, 連續(xù) 4次誘導 AP, 然后給小鼠接受單一腹腔內注射 10 g/kg瘦素 (Leptin組 或 2 mL 生理鹽水 (AP組 , 分 別在 24和 48 h 收集實驗標本作生化和組織學評 估 , 結果顯示雨蛙素注射導致 SAP, 其淀粉酶、 脂肪酶、組織病理、髓過氧化物酶 33,34 (myelo-peroxidase, MPO 活性增加 . 在 Leptin 組 , 巨噬細 胞炎性蛋白 2(macrophage inflammatory protein2, MIP2 、 TNF-等及胰腺 MPO 活性、

33、CD40在胰 腺和肺組織的表達、胰腺和肺損傷的程度、血 淀粉酶水平均比 AP 組顯著降低 . 因此 , 瘦素可 直接減少胰腺 CD40水平和抑制單核細胞活性 , 減少肺 CD40水平來減輕 MPO 活性 , 還可顯著減 輕肺泡水腫、減少多形核白細胞 (percentage of multinuc leated cells, PMNC 浸潤及雨蛙素誘導 的急性肺損傷 (acute lung injury, ALI肺泡壁增 厚 , 減輕肺損傷 . 以及顯著減少 ICAM-1濃度 , 改 善肺部中性粒細胞的黏附 , 減少中性粒細胞螯 合 , 使 AP 鼠 TNF-、 IL-4表達及 IL-1水平減低

34、 . 另外 , 過度刺激瘦素受體亦可導致細胞因子水 平的減少 , 以及肺組織中高度表達的 NOx 濃度的 顯著減少 , 并可減少炎癥和中性粒細胞活性 , 減 輕 ALI 35. 瘦素還可影響免疫細胞活性和細胞因子分泌 , 通過調節(jié)細胞因子產生 , 保護不同組織免受損傷 , 由此保護雨蛙素過度刺激引起的胰腺損傷 36,37. 有研究顯示 , 鼠和人類 AP 均伴隨血漿瘦素水平的增加 , 且 AP 時瘦素 mRNA 在胰腺表達增加 , 這一結果顯示瘦素水平的增加源于胰腺 . 以上結果表明 , 瘦素不僅能夠減輕炎癥變化 , 減少炎癥細胞因子 , 減輕胰腺炎 , 而且能減少腹外器官功能障礙如 ALI,

35、 且還同 SAP 嚴重性的減輕有關 38, 亦可顯著減少由超劑量蛙皮素誘導 AP 鼠的致死率 .2.2 PAP1 PAP1屬于 PAP 的一個亞型 , 是一種外分泌胰腺蛋白 . PAP1不存在于健康動物的胰腺中 ,而在胰腺炎的急性期 , 快速而強烈的增加 39. 在炎癥急性期占 5%, 在胰腺恢復時回到低水平 , 說明 PAP1參與炎癥的內源性調節(jié) , 在 AP 中過度表達 . Folch-Puy 等 40研究了 PAP1缺失對炎癥反應的影響 , 給小鼠注入抗 PAP1抗體后 , 中性粒細胞滲透明顯增加 , 再給予 PAP1處理 , 發(fā)現活化巨噬細胞、胰腺細胞系 AR42J 、 IL-6和 T

36、NF-合成明顯減少 . 此外 , PAP1在免疫方面亦發(fā)揮著重要作用 . Vasseur等 41對此進行了研究 , 結果顯示 PAP1通過下調 TNF-和 IL-6合成 , 抑制巨噬細胞活性 , 促進抗炎狀態(tài) . PAP1還可通過 STAT3(信號傳導蛋白和轉錄激活物 獨立機制阻止 NF-kB 活化來抑制炎癥反應 , 其功能與抗炎因子 IL-10相似 ,都抑制中性和巨噬細胞的活性及 IL-6和 TNF-的合成 , 阻止 NF-kB 的易位 . 研究中觀察到 IL-10和 PAP1本身在反應時 , 都有 PAP1的強烈誘導 ,顯示存在一種正反饋機制可增強 AP 時 IL-10和PAP1對胰腺的影

37、響 , PAP1 mRNA的表達在 IL-10和 PAP1的 AR42J 細胞被誘導 , 因此 , PAP1的抗炎效應要求從頭蛋白質合成 , 且 PA P1誘導的NF-kB 抑制 , 當 STAT3信號途徑受阻時被阻止 .這一結果顯示 PAP1調節(jié)的兩信號途徑 (STAT3/SOCS3和 NF-kB 之間存在干擾 , 一旦 STAT3信號通路受阻 , 則可完全逆轉 PAP1誘導的 NF-kB抑制 , 說明 PAP1的抗炎效果主要是通過 STAT3活化而被調節(jié)的 40.2.3 促紅細胞生成素 Shang等 42研究了促紅細胞生成素 (erythropoietin, EPO 在脂多糖 (lipop

38、oly-sacchides, LPS 誘導肺損傷的保護效應 . 將大白鼠用 EPO 處理 (3 000 U/kg, ip, 30 min 后應用脂多糖 (6 mg/kg, iv, 在 LPS 注射后 4 h, 收集肺組織標本等 , 結果顯示促紅細胞生成素預處理可導致 : (1內毒素血癥誘導的明顯的肺組織損傷 創(chuàng)新盤點 本文從炎癥因子 和抗炎因子的角 度綜述了急性胰 腺炎發(fā)病機制的 相關進展 , 在深度 上著重于探討如 何在發(fā)病之初即 維持促炎和抗炎 因子之間的平衡 , 強調了二者關系 的重要性并應引 起重視 .和水腫顯著改善 ; (2抑制 LPS 介導誘導的 MPO 活性和丙二醛 (malon

39、dialdehyde, MDA 濃度 ; (3抑制 LPS 介導的肺 NO 2-/NO3-水平的過度產生 ; 4顯著抑制內毒素誘導的誘生型一氧化氮合酶 (inducible nitric oxide synthase, iNOS 和硝基酪 氨酸表達 , 且肺組織 TNF-水平、 IL-1、 NF-kB65亦顯著減少 . 并進一步證實 EPO 在急性內 毒素過程中減輕肺部炎癥這一作用部分是通過 抑制 NF-kB 介導的 43. 同樣 Wu 等 44給不同組的 動物經腹膜內注射不同劑量的 rhEPO 3 kU/kg, 發(fā)現血 TNF-和 MMP-9濃度顯著減少 , 二者在 肺組織的表達亦顯著減少

40、, 顯示 EPO 可能通過 抑制系統(tǒng)和局部 TNF-和 MMP-9的表達保護肺 的缺血再灌注損傷 . 為了證明 EPO 對 AP 的作用 , Tascilar 等將牛黃膽酸鈉逆行灌注到膽總管誘導 急性壞死性胰腺炎 (acute necrotizing pancreati-tis, ANP, EPO 組在誘導 ANP 后 , 立即肌注 1 000 U/kg EPO, 并檢測血漿淀粉酶、 IL-2、 IL-6和肺 組織 MDA 等 , 結果顯示 EPO 組胸腔積液量、 LW/ BW 比值、 IL-6、肺組織 MDA 水平 , 均比 ANP 減 低 , 組織丙二醛水平亦顯著減低 , 胰腺水腫、腺 細

41、胞壞死、炎癥、和血管浸潤也減少 45,46. 因此 通過綜合分析以上研究可知 , EPO 可顯著改善 由內毒素誘導的大鼠急性肺損傷 , 在肺缺血再 灌注損傷、 ANP 和其他一些組織中發(fā)揮保護效 果 . 同時 , EPO 還可通過抑制多型核白細胞的聚 集、減少循環(huán)中炎癥細胞因子水平、保持微血 管內皮細胞完整性、減少氧化應激相關過氧化 反應來顯著減輕 ALI. 因此 EPO 可認為是 ANP 誘 導 ALI 的一個細胞保護因子 , 可能在 ANP 中發(fā)揮 細胞保護作用 .2.4 其他抗炎因子 如 IL-10, 脂聯素等均在 AP 發(fā) 展過程中發(fā)揮著重要抗炎作用 .3 結論AP 是內外科常見急腹癥

42、之一 , 是臨床常見病和 多發(fā)病 . AP是由多種因素參與的復雜的病理生 理過程 , 各因素之間既相互獨立又相互滲透 , 共 同促進疾病的發(fā)生、發(fā)展 . 隨著對 AP 發(fā)病機制 研究的不斷深入 , 人們對參與 AP 的促炎因子和 抗炎因子之間的相互關系 47, 以及二者在 AP 由 水腫性向壞死性轉化過程中的作用的認識將走 向更深的層次 . 但由于目前仍缺少對 AP 發(fā)病機 制和病理變化的足夠認識 , 所以對于該病的治 療和預防還缺乏足夠的方法和策略 , 因而也就 給臨床治療帶來很大難度 , 尤其是 SAP. 目前臨 床治療仍以補液 , 營養(yǎng)支持 , 抗生素等綜合治療 為主 , 很少突破性進展

43、 , 因此 , 如能不斷深入研 究 AP 病變發(fā)生發(fā)展中的啟動因子和惡化因子 , 以及他們之間的相互影響和制約關系 , 從其發(fā) 病機制著手 , 尋找促炎因子和抗炎因子之間的 平衡點 , 維持其間動態(tài)平衡 , 使病情向著有利的 方向發(fā)展 , 則可為臨床傳統(tǒng)治療開辟一條新的 治療途徑 , 從而減少 AP 的嚴重性和致死率 , 這對 于 AP 的治療有著重要的現實意義 .4 參考文獻1 Rau B, Baumgart K, Paszkowski AS, Mayer JM, Beger HG. Clinical relevance of caspase-1 activated cytokines in

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