反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎

1、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎1916年，HansReiter報(bào)告在普魯士軍隊(duì)中，患關(guān)節(jié)炎、非淋球菌尿道炎、結(jié)合膜炎3癥的病例，后來(lái)稱為瑞特綜合征。1969年，Ahvonen提出反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎(reactivearthritis)的概念。目前西歐學(xué)者認(rèn)為反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎是不全型Reiter綜合征。即僅有關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)的Reiter綜合征。1981年，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)提出的反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎的定義是伴隨尿道炎、宮頸炎之后、持續(xù)1個(gè)月以上的關(guān)節(jié)炎。1982年Goldkmithlong報(bào)告小兒上呼吸道鏈球菌感染后發(fā)生的一過(guò)性關(guān)節(jié)炎。目前稱為鏈球菌感染后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎(poststreptococcalreactivearthritis，

2、PSRA)1，3。本文簡(jiǎn)要介紹反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎的目前概念及其研究的進(jìn)展。1概念根據(jù)Ahvonen的建議，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎的定義是微生物感染后引起的無(wú)菌性關(guān)節(jié)炎。目前在歐美國(guó)家還包括不全型Reiter綜合征1，2。2病因根據(jù)目前的報(bào)告，可以說(shuō)絕大多數(shù)微生物感染后，均可引起反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，主要分為三大類型1，5：非淋病性尿道炎后發(fā)病型：主要為衣原體；細(xì)菌性腹瀉后發(fā)病型：主要為沙門菌、志賀菌、耶爾森菌、彎曲菌、弧菌；鏈球菌感染后發(fā)病型：主要為鏈球菌；扁桃體炎(扁桃體隱窩膿腫)引起的還包括其他許多細(xì)菌。此外還有支原體、包柔螺旋體、布魯桿菌、Bedsonia病毒、肺炎衣原體等1-4，8。3發(fā)病機(jī)制3.1關(guān)節(jié)內(nèi)存在

3、微生物或其成分9：目前的研究已經(jīng)證實(shí)反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎病人的滑膜組織、滑膜液及其沉淀物中存在致病微生物，如衣原體，及其他菌體成分如DNA或其他抗原部分。目前，用電鏡可以看到滑膜組織中的整個(gè)衣原體結(jié)構(gòu)、衣原體RNA。后者強(qiáng)烈提示衣原體在最近是活的，因RNA酶會(huì)破壞舊的RNA。Schumacher3在原位雜交的研究中，發(fā)現(xiàn)最多的衣原體RNA存在于滑膜組織的深部血管周圍細(xì)胞。Granlors等采用對(duì)病因性沙門菌脂質(zhì)多糖特異性的單克隆抗體，研究了9例沙門菌腸炎后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎病人的滑膜細(xì)胞，結(jié)果9例均為陽(yáng)性，說(shuō)明這些病人的關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞中存在沙門菌脂質(zhì)多糖抗原。Kuo等10采用免疫細(xì)胞學(xué)和PCR擴(kuò)增方法，證實(shí)衣

4、原體存在于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑中，并認(rèn)為肺炎衣原體可能與動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程有關(guān)。3.2關(guān)節(jié)中微生物或其成分來(lái)源和途徑：目前的研究表明感染人體的微生物及其成分到達(dá)關(guān)節(jié)可能有下列途徑：血液傳播3：多年的研究表明，關(guān)節(jié)的作用就像網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的一部分，并且是循環(huán)中的感染因子或其他顆粒定居的最初部分。靜脈注射顆粒，最初是從血管漏出的，而不是初始的吞噬作用支持這一點(diǎn)。WhittumHudson等在豚鼠的研究中初步證明病原體幾乎普遍地?cái)U(kuò)散到關(guān)節(jié)。細(xì)胞攜帶3：一些研究結(jié)果證明可能是通過(guò)細(xì)胞攜帶到關(guān)節(jié)。目前認(rèn)為衣原體被白細(xì)胞(主要為巨噬細(xì)胞)吞噬后攜帶到關(guān)節(jié)的。Granlors等4的研究證明：在外周血管和滑膜細(xì)胞內(nèi)

5、證實(shí)存在脂質(zhì)多糖和細(xì)菌結(jié)構(gòu)，可能是在細(xì)胞內(nèi)被運(yùn)輸?shù)疥P(guān)節(jié)。3.3HLAB27在反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎中的作用3，1113：HLAB27陽(yáng)性患者反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎較為常見，曾稱為與HLAB27有關(guān)的關(guān)節(jié)炎。Keat報(bào)道腸源性感染后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎病例HLAB27陽(yáng)性率達(dá)72%84%。HLAB27與骶髂關(guān)節(jié)炎有關(guān)，與其他關(guān)節(jié)炎關(guān)系不密切。在衣原體相關(guān)性關(guān)節(jié)炎中，骶髂關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率為33%；在1組HLAB27陽(yáng)性病人，骶髂關(guān)節(jié)炎增加到54%。HLAB27在反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎的病理過(guò)程中的作用至今尚未完全清楚：有關(guān)報(bào)告認(rèn)為可能HLAB27影響吞噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的處理；HLAB27與耶爾森菌和志賀菌蛋白有類似的氨基酸序列，并因?yàn)檫@一分

6、子學(xué)的模擬能產(chǎn)生血清交叉反應(yīng)，交叉反應(yīng)可能導(dǎo)致耐受和病原體的持續(xù)存在；改變與細(xì)胞之間的相互作用。最近在體外的研究證明，部分傷寒沙門菌侵入培養(yǎng)的細(xì)胞內(nèi)數(shù)天后，在轉(zhuǎn)染了HLAB27的細(xì)胞內(nèi)仍有大量的菌體存在，與轉(zhuǎn)染HLAA2的細(xì)胞形成鮮明的對(duì)比，這說(shuō)明即使不經(jīng)免疫反應(yīng)，HLAB27就可改變細(xì)胞和細(xì)胞的相互作用3。最近報(bào)告鏈球菌感染后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎與HLAB27相關(guān)性不明顯，但可能與HLAB39及與B27顯示交叉反應(yīng)的HLA有關(guān)1，3。綜上所述，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制可能是病原體感染，然后通過(guò)血液和細(xì)胞途徑，活動(dòng)度低的(即培養(yǎng)陰性)病原體或其菌體成分被運(yùn)輸?shù)疥P(guān)節(jié)，在HLAB27或與其有交叉反應(yīng)的其他H

7、LA(如HLAB39)存在下，發(fā)生交叉反應(yīng)，形成對(duì)病原體和HLA的免疫復(fù)合物，從而引起關(guān)節(jié)炎癥。Granfors等研究了沙門菌感染后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，證實(shí)在滑膜液細(xì)胞中，存在沙門菌脂多糖，認(rèn)為在滑膜中存在細(xì)菌脂多糖是反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎病理機(jī)制的一個(gè)重要因素12，14，15。4臨床表現(xiàn)報(bào)道感染后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)生率在1%20%以上，變化大的原因部分用HLAB27來(lái)解釋。臨床可表現(xiàn)為下列發(fā)病型。關(guān)節(jié)表現(xiàn)主要是外周關(guān)節(jié)炎，下肢多，非對(duì)稱性、寡關(guān)節(jié)炎；關(guān)節(jié)周圍皮膚腫脹、蒼白、溫度升高，關(guān)節(jié)痛，并伴發(fā)熱。骶髂關(guān)節(jié)痛及其局部壓痛是本病的特點(diǎn)1，2，16。4.1非淋球菌性尿道炎后發(fā)病型：此型男性明顯多于女性，在日本為5

8、1，尿道炎癥狀可輕可重，有些病例甚至可無(wú)尿道炎癥狀；常在尿道炎后13周發(fā)生反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，此型常因再感染而復(fù)發(fā)。骶髂關(guān)節(jié)炎發(fā)生率33%，HLAB27陽(yáng)性者可達(dá)54%13。4.2細(xì)菌性腹瀉后發(fā)病型：此型男女比例相等。常在腸炎后13周發(fā)生反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，最初至少有80%可完全康復(fù)；但一些沙門菌感染后關(guān)節(jié)炎也可變成慢性或反復(fù)發(fā)作，耶爾森菌和志賀菌感染后510年，約20%病人可發(fā)生骶髂關(guān)節(jié)炎13。4.3鏈球菌感染后發(fā)病型：年齡2050歲，有反復(fù)發(fā)作的扁桃體炎和關(guān)節(jié)炎，其經(jīng)過(guò)可為2周20年，可見肌腱附著部位痛(enthesopathy)，多數(shù)有兩側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)炎，常呈多發(fā)性關(guān)節(jié)痛，在發(fā)病1周時(shí)，因行走困難而強(qiáng)迫

9、臥床，以前常診斷為成人Still病1-3，16，17。5臨床檢查5.1一般紅細(xì)胞沉降率增快：ASO(或ASK)陽(yáng)性，抗核抗體可呈陽(yáng)性，類風(fēng)濕因子陰性，有些病例咽拭子培養(yǎng)?？梢婃溓蚓L(zhǎng)，多數(shù)病例尿蛋白在1g/d以下1，2。5.2關(guān)節(jié)液培養(yǎng)陰性：但其沉淀物或滑膜可檢出活動(dòng)度極低的衣原體或它的菌體成分DNA或其抗原。衣原體抗體滴度升高，急性期便或其他排泄物衣原體培養(yǎng)陽(yáng)性1，2。5.3HLA檢查：HLAB27常呈陽(yáng)性，其次為B39，以及與B27有交叉反應(yīng)的B61、B7、B22、B40、B60等1，2。5.4X線檢查：早期骨皮質(zhì)糜爛，可見骨膜的骨新生；長(zhǎng)期患者，跟腱、足底部腱膜鈣化，非對(duì)稱性骶髂關(guān)節(jié)炎

10、，以及關(guān)節(jié)破壞，關(guān)節(jié)腔狹窄；MRI顯示；在皮質(zhì)下骨可見炎癥性改變，易發(fā)生在小關(guān)節(jié)和骶髂關(guān)節(jié)1，2。6診斷第三次國(guó)際反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎會(huì)議提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)1：典型的外周關(guān)節(jié)炎：下肢多，非對(duì)稱性，寡關(guān)節(jié)炎；感染病史不明確時(shí)，檢查結(jié)果能證明既往有感染，具有以上1和2項(xiàng)病例可診斷反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，除去明確的骶髂關(guān)節(jié)炎、細(xì)菌性關(guān)節(jié)炎、結(jié)晶誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎、萊姆病、鏈球菌引起的反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎。備考：反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎(Reiter綜合征)的診斷HLA檢查：HLA27陽(yáng)性不是必要的；而且Reiter綜合征的臨床癥狀(結(jié)膜炎、虹膜炎、皮疹、非感染性尿道炎、心臟病變、神經(jīng)病變)和典型的骶髂關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀(炎癥性腰痛、臀部痛)跟腱炎、

11、虹膜炎的存在不是必要的，但存在這些癥狀時(shí)必須記載。第三次國(guó)際反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎會(huì)議提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)是把鏈球菌感染后關(guān)節(jié)炎除外的；但最近在小林茂人1的報(bào)告中，把鏈球菌感染后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎合并在一起，并提出一個(gè)參考診斷方法；扁桃體刺激試驗(yàn)。即按壓扁桃體，在24h內(nèi)出現(xiàn)CRP升高，白細(xì)胞增多，體溫升高，關(guān)節(jié)炎惡化。此種病人扁桃體切除3周內(nèi)，關(guān)節(jié)炎好轉(zhuǎn)。Schumacher3認(rèn)為，某些反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎病人，無(wú)明顯感染證據(jù)，無(wú)胃腸道癥狀；但存在骶髂關(guān)節(jié)炎。后者可能提示存在反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎。7鑒別診斷首先是在關(guān)節(jié)炎，如血清類風(fēng)濕因子陰性關(guān)節(jié)炎、早期風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、成人Still病的鑒別診斷時(shí)，要考慮到本病。主要需與下列疾病鑒

12、別。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：多數(shù)研究者認(rèn)為在發(fā)達(dá)國(guó)家，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎已消失；風(fēng)濕熱病人D8/17抗體90%以上陽(yáng)性，而反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎陰性；反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎多數(shù)病人HLAB27及其與B27有交叉反應(yīng)的HLA陽(yáng)性；風(fēng)濕熱病人常發(fā)生心臟炎，而反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎卻少見1，11。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：類風(fēng)濕因子陽(yáng)性；而反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎陰性1，11。強(qiáng)直性脊柱炎：目前認(rèn)為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎均可引起強(qiáng)直性脊柱炎，尤其HLAB27陽(yáng)性的反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎易發(fā)生強(qiáng)直性脊柱炎，因此，若強(qiáng)直性脊柱炎由類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎所致，則類風(fēng)濕因子陽(yáng)性；而由反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎所致，則類風(fēng)濕因子陰性1，3，11。痛風(fēng)：此病關(guān)節(jié)中可見結(jié)晶體，而反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎可發(fā)現(xiàn)活動(dòng)度極低的衣

13、原體或細(xì)菌成分1，3。此外，需與風(fēng)濕病如紅斑狼瘡等的關(guān)節(jié)病鑒別。在反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎中，尚需區(qū)別Reiter綜合征的反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎與鏈球菌感染后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎。后者扁桃體按壓試驗(yàn)陽(yáng)性，扁桃體切除可治愈；咽拭子培養(yǎng)常有鏈球菌生長(zhǎng)1，3。8治療抗生素：細(xì)菌性腹瀉后發(fā)病型反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎抗生素治療無(wú)明顯效果；非淋球菌性尿道炎型若為衣原體感染后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，用賴甲四環(huán)素或四環(huán)素治療13個(gè)月有益，但效果不恒定；鏈球菌感染后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎用抗生素治療有效；扁桃體切除可基本治愈。Lewis用耶爾森菌和淋球菌靜脈感染鼠，研究了Ciprofloxacin的療效，結(jié)果提示若在感染的第3天給藥是可以治愈的，甚至發(fā)展為輕度關(guān)節(jié)炎后，用此藥早期治療也有效，但用于早期治療臨床病人尚須進(jìn)一步研究1，3，13，18。非甾體抗炎藥：足量的非甾體抗炎藥治療是有益的，尤其在細(xì)菌性腹瀉后發(fā)病型有效，可能是與此類藥物抑制前列腺素E2，增加腫瘤壞死因子(TNF)和白細(xì)胞介素6(IL6)的水平有關(guān)1，11，13，18。皮質(zhì)類固醇：強(qiáng)的松龍最大劑量40mg/d有效，可能與降低細(xì)胞激素水平有關(guān)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇也有暫時(shí)的效果2，3。柳氮磺吡啶：用此藥治療有效，包括對(duì)脊柱關(guān)節(jié)炎和髂部損傷也有效果，對(duì)HIV相關(guān)性反應(yīng)性