大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病耐受性臨床研究(一)

1、大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病耐受性臨床研究(一)    作者：韋潤(rùn)紅，趙國(guó)興，陳疏敏，程志【關(guān)鍵詞】 甲氨蝶呤;兒童;急性淋巴細(xì)胞白血病;亞葉酸鈣;耐受性摘要目的: 觀察大劑量甲氨蝶呤（MTX）連續(xù)24h持續(xù)靜脈輸注治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床耐受性。 方法: 72例次急性淋巴細(xì)胞白血病患兒進(jìn)行大劑量甲氨蝶呤連續(xù)24h持續(xù)靜脈輸注，第36h亞葉酸鈣解救，檢測(cè)36h、48h、72h MTX血藥濃度，觀察不良反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果: 不良反應(yīng)表現(xiàn)為消化道癥狀、肝功能損害和°°白細(xì)胞減少、°°口腔粘膜損害，無(wú)

2、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。92.5%的患兒72h MTX血藥濃度0.1mol.L。 結(jié)論: 大劑量MTX加亞葉酸鈣解救治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病，耐受性較好。個(gè)別患兒出現(xiàn)排泄延遲，通過(guò)監(jiān)測(cè)MTX血藥濃度，增加亞葉酸鈣解救次數(shù)，可防止嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。 關(guān)鍵詞 甲氨蝶呤;兒童;急性淋巴細(xì)胞白血病;亞葉酸鈣;耐受性The clinical study on the tolerance of the high-dose methotrexate in the treatment of the children with acute lympho-blastic leukemiaAbstract Object

3、ive:To observe the tolerance of high-dose methotrexate（HD-MTX）infused intravenously for24h in the treatment of the children with acute lymphoblastic leukemia（ALL）.Methods:HD-MTX was infused for24h in72cases of children acute lymphoblastic leukemia and fol-lowed by calcium folinate（CF）for rescue at t

4、he36th hour，and then at the36th，48th，72nd hour，the blood medicine concentration was exam-ined and the incidence rate of the side effects observed.Results:The advers reaction appeared as digestive tract symptoms，the liver function dam-aged，the white blood cell reduced for°°and the oral muco

5、sal diseases for°°，without other serious adverse reactions.The children with blood medicine concentration of MTX of92.5%at the72nd hour were less than0.1mol.L.Conclusions:The tolerance of HD-MTX in addi-tion to the CF in rescuing and treating the children with ALLwas good，though a few chil

6、dren appeared the excretion retarded.Through monitoring the blood medicine concentration of MTX and increasing the times of CF，the serious advers reaction can be avoided.Key wordsMethotrexate;Childhood;Acute lymphoblastic leukemia;Calcium folinate;Tolerance大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）是治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）聯(lián)合化療方案的重要

7、組成部分，是預(yù)防和治療髓外白血病的重要手段，明顯提高了患兒的長(zhǎng)期存活率，已逐漸取代顱腦放療1 。但HD-MTX的不良反應(yīng)多，有的程度重。應(yīng)用HD-MTX導(dǎo)致的不良反應(yīng)，可通過(guò)亞葉酸鈣（CF）解救得到減輕。監(jiān)測(cè)MTX血藥濃度，為在恰當(dāng)時(shí)間應(yīng)用恰當(dāng)劑量亞葉酸鈣解救，在減輕不良反應(yīng)的同時(shí)增加療效，保證化療方案的順利實(shí)施提供了依據(jù)。本文對(duì)此進(jìn)行了觀察分析，現(xiàn)報(bào)告如下。 1 資料與方法1.1 臨床資料所有病例均為2001年6月2005年3月住院患兒，經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)確診的ALL患兒72例次，其中標(biāo)危組50例次，高危組22例次，男42例次，女30例次，年齡213歲，中位年齡6.9歲。于誘導(dǎo)緩

8、解及鞏固化療之后應(yīng)用HD-MTX預(yù)防髓外白血病。每次化療前常規(guī)查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均正常。1.2 治療方法所有患兒均采用VDLP（長(zhǎng)春新堿、柔紅霉素、左旋門冬酰胺酶、強(qiáng)的松）方案誘導(dǎo)緩解，CAT（環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤）方案鞏固，EA（足葉乙苷、阿糖胞苷）早期強(qiáng)化，MM（6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤）維持治療。HD-MTX預(yù)防髓外白血病于鞏固治療結(jié)束后開始，維持治療期間每3個(gè)月1次，總療程達(dá)810次后停用。MTX劑量3.0g.m 2 用于標(biāo)?；純?，MTX劑量5.0g.m 2 用于高?；純?。兩組患兒均采用MTX總量1.3于1h內(nèi)滴入（最大劑量不超過(guò)500mg）2 ，余2.3量在23h內(nèi)

9、均勻靜脈滴注（應(yīng)用輸液泵控制滴速）。1.3量滴入后給予“三聯(lián)鞘注”（地塞米松、阿糖胞苷、甲氨蝶呤），劑量和用法參照小兒急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議2 。CF解救于MTX靜脈滴注結(jié)束后12h開始，總劑量為MTX總量的5%，首劑加倍，余量分5次靜脈滴注，每6h1次。監(jiān)測(cè)MTX血藥濃度，如72h仍大于0.1mol.L，增加解救劑量及次數(shù)3 。在應(yīng)用HD-MTX治療同時(shí)充分止吐、堿化（靜脈滴注5%碳酸氫鈉35mL.kg，使尿液pH>7.0）、水化（每日液體量為3000mL.m 2 ），保護(hù)肝功能，保護(hù)口腔消化道粘膜（亞葉酸鈣液含漱后咽下），控制感染等至解救結(jié)束。 1.3 MTX血藥濃度測(cè)定HD-M

10、TX開始后36h、48h、72h分別采靜脈血1mL，檢測(cè)血清藥物濃度（采用熒光偏振單克隆法）。儀器為TDx FLx（美國(guó)雅培公司）。參考標(biāo)準(zhǔn):給藥后24h血藥濃度5.0mol.L，48h0.5mol.L，72h0.1mol.L。1.4 不良反應(yīng)觀察HD-MTX的不良反應(yīng)分度按照WHO關(guān)于抗癌藥物急性或亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)4 。 2 結(jié)果2.1 MTX血藥濃度各時(shí)間點(diǎn)血清MTX濃度見(jiàn)表1。表1 MTX開始輸入后各時(shí)間點(diǎn)血清藥物濃度 （略）2.2 不良反應(yīng)不良反應(yīng)表現(xiàn)及分度見(jiàn)表2。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異。出現(xiàn)排泄延遲共5例次，經(jīng)過(guò)增加亞葉酸鈣解救次數(shù)及劑量，兩組出現(xiàn)較嚴(yán)重口腔潰瘍各1例

11、，經(jīng)對(duì)癥支持治療好轉(zhuǎn)。高危組出現(xiàn)腎功能損害1例，經(jīng)治療很快恢復(fù)正常。最常見(jiàn)不良反應(yīng)是粘膜炎，還可見(jiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶升高、嘔吐、輕度腹瀉、皮疹、白細(xì)胞減少和發(fā)熱。 表2 HD-MTX主要不良反應(yīng)（略）3 討論HD-MTX是預(yù)防髓外白血病不可缺少的特異性較強(qiáng)的藥物。MTX是一種二氫葉酸還原酶抑制劑，與二氫葉酸還原酶結(jié)合力比二氫葉酸強(qiáng)10倍。MTX與二氫葉酸還原酶結(jié)合，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)變成四氫葉酸，造成DNA合成障礙而對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生明顯的抑制作用5 。一般化療藥物不能透過(guò)血腦屏障和血睪屏障，而MTX可透過(guò)血腦屏障和血睪屏障，對(duì)耐藥細(xì)胞和深部腫瘤細(xì)胞起到殺傷作用。然而MTX用量較常規(guī)劑量高出數(shù)百倍，在發(fā)揮良

12、好抗腫瘤作用同時(shí)，也對(duì)多種器官系統(tǒng)造成嚴(yán)重?fù)p害。其不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度直接取決于MTX血藥濃度的高低和持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短。以CF作為MTX解救劑，可以有效防止其毒性反應(yīng)，從而增加機(jī)體對(duì)大劑量MTX的耐受性。CF解救避免HD-MTX不良反應(yīng)的同時(shí)，在一定程度上也解救了腫瘤細(xì)胞。故CF的解救原則是最大程度發(fā)揮MTX殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，且不會(huì)造成致命性的不良反應(yīng)，不會(huì)因此影響下一療程的化療，因此，必須適時(shí)、適量應(yīng)用亞葉酸鈣，消除對(duì)正常細(xì)胞的損害，又對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有效殺傷。目前公認(rèn)的MTX中毒血藥濃度為:給藥后24h>10.0mol.L，48h>1.0mol.L，72h>0.1mol

13、.L。一般認(rèn)為給藥后24h血藥濃度5.0mol.L，48h0.5mol.L較少發(fā)生不良反應(yīng)，如超過(guò)則提示藥物清除緩慢6 。測(cè)定MTX血藥濃度，及早發(fā)現(xiàn)血漿清除緩慢患兒并及時(shí)增加亞葉酸鈣解救劑量和次數(shù)，對(duì)預(yù)防不良反應(yīng)發(fā)生尤為重要。我們通過(guò)監(jiān)測(cè)應(yīng)用MTX36h血藥濃度指導(dǎo)第一次亞葉酸鈣解救時(shí)間及劑量，48h和72h指導(dǎo)解救次數(shù)及停止解救時(shí)間。觀察發(fā)現(xiàn)MTX給藥后36h開始解救是最佳時(shí)間，在初始劑量加倍情況下，至48h MTX血藥濃度幾乎均0.5mol.L，有5例患兒48h MTX血藥濃度>0.5mol.L，在增加亞葉酸鈣解救劑量后，有2例患兒至72h仍>0.1mol.L，繼續(xù)延長(zhǎng)解救次

14、數(shù)及劑量后，這2例患兒出現(xiàn)口腔潰瘍，并出現(xiàn)輕微尿素氮升高1例，經(jīng)積極治療后好轉(zhuǎn)，其余患兒未見(jiàn)明顯藥物損害的臨床表現(xiàn)。分析排泄延遲主要原因?yàn)橄婪磻?yīng)影響口服補(bǔ)液量，導(dǎo)致MTX排泄延遲，血藥濃度高。所以為了減輕MTX的不良反應(yīng)，在治療前盡可能讓患兒處于比較良好的身體狀態(tài)，做好水化、堿化，消化道反應(yīng)明顯患兒應(yīng)加大靜脈補(bǔ)液量，保護(hù)皮膚粘膜和肝功能，密切觀察骨髓抑制狀況，積極控制感染和支持治療。在此基礎(chǔ)上，我們建議有條件的單位盡可能做藥物濃度監(jiān)測(cè)，給予及時(shí)適當(dāng)?shù)膩喨~酸鈣解救，防止出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)，并且可避免過(guò)度解救而影響療效。我們認(rèn)為，HD-MTX35g.m 2 連續(xù)24h靜脈滴注，第36h

15、 CF解救方案是治療急性淋巴細(xì)胞白血病的一種安全可行的方法，在沒(méi)有血藥濃度監(jiān)測(cè)條件的基層醫(yī)院，若能嚴(yán)格遵循HD-MTX治療原則，是完全可以實(shí)施的。 參考文獻(xiàn):1葉 輝.大劑量甲氨蝶呤治療急性淋巴細(xì)胞白血病的研究進(jìn)展J.中華血液雜志，1999，20（2）:110-113.2顧龍君，孫桂香，盧新天，等.小兒急性淋巴白血病診療建議（第二次修訂草案）J.中華兒科雜志，1999，37（5）:305-307.3葉 輝，顧龍君，陳 靜，等.大劑量甲氨蝶呤靜滴后四氫葉酸鈣解救方案的探討J.中華血液雜志，2000，21（2）:92-93.4黃紹良.小兒血液病手冊(cè)M.第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2000:941-943.5彭 健，姚敏元.大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的藥代動(dòng)力學(xué)J.中國(guó)藥房，1996，7（2）:77.6Evans