小兒炎癥性腸病的研究進展

1、小兒炎癥性腸病的研究進展                 摘要: 炎癥性腸?。↖BD）中的潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和Crohn病（CD）近年發(fā)病有上升趨勢，正逐漸被認為是兒童和青少年主要的慢性腸道疾病。其發(fā)病機制包括腸道粘膜的原發(fā)損害及炎性反應(yīng)擴大兩個階段?；ㄉ南┧幔ˋA）的代謝產(chǎn)生前列腺素及白三烯與炎癥直接相關(guān)。UC的臨床特征為混有血的大便及排便時下腹痙攣性痛；CD則為惡心、嘔吐、腹部飽滿及壓痛。診斷首先應(yīng)除外腸道感染。藥物治療方面為干

2、擾AA代謝，即調(diào)節(jié)可溶性介質(zhì)或減弱炎性細胞，如柳氮橫胺吡啶等藥物的應(yīng)用。免疫抑制劑環(huán)孢菌素已在嚴重UC患兒中應(yīng)用，對皮質(zhì)激素耐藥或不耐受的嚴重CD患兒也有好處。適時的外科手術(shù)可減少合并癥，近年因內(nèi)科治療的進展，IBD患兒的腸切除率已顯著減少。 炎性腸疾病（IBD）中的兩種主要形式潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和Crohn?。–D），逐漸被認為是兒童和青少年主要的慢性胃腸道疾病。本文就IBD的流行病學、發(fā)病機制、診斷方法及治療進展進行綜述。 流行病學 小兒IBD的流行病學的地理分布有區(qū)域差異，歐洲西北部和北美比其他地區(qū)發(fā)病率高。在發(fā)展中國如印度等國較少見，但在英國出生的印度裔兒童發(fā)病率較本土高，提示工業(yè)化

3、的環(huán)境因素與發(fā)病有關(guān)。近年來CD在蘇格蘭發(fā)病有上升趨勢，英國CD發(fā)病率可能接近10/100000，UC的發(fā)病率為6.85/100 000，美國IBD發(fā)病率10-19年齡組UC的發(fā)病率為2.0/100 000，CD發(fā)病率為3.5/100 000。兒童期UC和CD的發(fā)病率無性別差異。一項國際流行病學調(diào)查顯示陽性家族史重要性。最新資料表明UC和CD一般在10歲左右被診斷。很多5-16歲診斷為IBD的兒童，在嬰兒期曾有類似特征1，現(xiàn)已有嬰兒確診?小兒炎癥性腸病的研究進展 狪BD的病例。 發(fā)病機制 IBD的確切病因尚不清楚。已知道炎癥的發(fā)病機制包括兩個階段2：第一階段為腸道粘膜原發(fā)損害。其可能來自腸腔內(nèi)

4、刺激，如飲食抗原或感染性微生物的持續(xù)存在；粘膜屏障的內(nèi)在缺陷；粘膜的免疫系統(tǒng)先天異常導致對內(nèi)在因素和防御反饋系統(tǒng)的反應(yīng)增強。第二階段，炎癥反應(yīng)擴大。炎性細胞如淋巴細胞、中性白細胞、巨噬細胞等積聚在最初損害部位，產(chǎn)生炎性介質(zhì)，如細胞激動素，花生素、自由基及被體成分。 IBD的炎性反應(yīng)與花生四烯酸（AA）代謝密切相關(guān)。AA是一類可溶性炎性介質(zhì)的起源，可從細胞外得到或從細胞內(nèi)釋放，被環(huán)氧化酶、脂氧化酶及單氧化酶調(diào)節(jié)，環(huán)氧化酶催化AA轉(zhuǎn)化血栓素等生物復(fù)合物及一些前列腺素的前休。環(huán)氧化酶的兩種不同的異構(gòu)體：前腺素合成酶1和2，后者產(chǎn)生與炎癥和生長調(diào)節(jié)有關(guān)的前列腺素。研究表明特定的非甾體類消炎藥對這兩種酶

5、的活性有不同的抑制作用3，此類藥可減輕炎癥反應(yīng)雙避免傷害正常細胞生理活動需要的前列腺素。脂氧化酶介導了AA氧化的另一個途徑。有三種主要的脂氧化酶，其中5-脂氧化酶的產(chǎn)物白三烯構(gòu)成一組重要的炎性介質(zhì)，以驅(qū)動白細胞、影響淋巴細胞活性及使平滑肌收縮等。研究表明人類小腸和大腸上細胞可合成白三烯4，與腸腔炎癥有關(guān)。可溶性水性介質(zhì)水平升高與疾病嚴重度相關(guān)5。UC患者直接腸透析液中三烯B4的水平明顯高于對照組。用特異性藥物制白三烯的合成，減輕了炎癥并加速患鼠IBD的愈合。這些發(fā)現(xiàn)表明在IBD的發(fā)病機制上脂氧化酶的重要性。 臨床表現(xiàn) UC的特征性表現(xiàn)是混有血的大便及排便時下腹部痙攣性疼痛。根據(jù)大便的頻率、腹部

6、壓痛程度、發(fā)熱、血紅蛋白血蛋白的量，可把病癥分為輕、中及重度。兒童有比成人更高的需要結(jié)腸切除的危險性，但近20年中UC兒童行結(jié)腸切除已顯著減少。Gryboki等6報告，一組38例小于10歲的UC，其中71%有全結(jié)腸炎，隨訪7年，僅2例進行結(jié)切除術(shù)，證實結(jié)腸鏡檢查隨訪癌變可以避免預(yù)防性腸切除。 CD的癥狀經(jīng)常不明顯而造成診斷延遲?，F(xiàn)有癥狀?？商崾静∽儾课?，如餐后臍周痛及右下腹壓痛常提示因盲部受累，約80%的兒童為此型。一項研究示31例經(jīng)內(nèi)鏡和組織學證據(jù)診斷為CD的兒童，其中42%胃及十二指腸受累，早期陳述是飽滿感、惡心、嘔吐及上腹痛7，廣泛的小腸病變常合并彌散的腹部壓痛、腹瀉及厭食，CD的表現(xiàn)常

7、類似UC。肛周活動性炎癥（皮膚乳頭狀瘤、深的肛裂、會陰瘺）常是CD的早期體征。除胃腸道癥狀外，兒童可有明顯的 腸外癥狀，如生長后、體重減輕、關(guān)節(jié)炎及皮膚病損等。此類關(guān)節(jié)炎通常影響大關(guān)節(jié)，如膝、踝和髖，關(guān)節(jié)癥狀發(fā)生與疾病的活性一致。組織相容抗原-B27陽性CD患兒可發(fā)生強直性脊柱炎。腸外表現(xiàn)可能先于胃癥狀，引起診斷錯誤及延遲。生長受阻在CD患兒中比UC中更常見。在青春前期CD病人中生長受阻發(fā)生率高達60%-88%8，性成熟延遲常合并于生長受阻。研究證明生長受阻是由于熱量攝取減少9，而生長激素水平正常?？谇粷兂４嬖谟贗BD的早期，頻繁發(fā)作于疾病活動期。皮膚損害如結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病及廣泛壞死

8、性丘診可見到。腎結(jié)石在6%的病人中出現(xiàn)，其他合并癥有輸尿管積水、腎盂積水及腎盂腎炎，極少數(shù)有腎功能不全。肝膽系統(tǒng)在4%的病人中受影響，最常見的是硬化性膽管炎。眼科學合并癥如內(nèi)障、眼壓升高等可以由IBD本身造成或是激素等藥物治療的結(jié)果，對于所有長期激素治療的兒童間隔6個月應(yīng)做眼科檢查。 診斷1除外腸道感染 在確定兒童UC和CD診斷前最重要的是除外腸道感染，沙門菌、志賀菌、彎曲桿菌、耶爾森菌、難辨梭狀芽孢矸菌、蘭氏賈第鞭毛遺忘及溶組織阿米巴等病原引起的感染有關(guān)IBD相同的臨床表現(xiàn)。在一些病倒中急性胃腸炎可能合并或激發(fā)IBD初次發(fā)作。2實驗室檢查 篩查試驗包括大便檢查及血常規(guī)檢查，Holmquist

9、等注意到血小板增多、低血清白蛋白、高血清精蛋白水平在UC中與結(jié)腸的炎癥密切相關(guān)，急性階段反應(yīng)物（血沉、C反應(yīng)蛋白及血清粘蛋白）在CD中比率稍低于前者。如果白細胞和血小板計數(shù)，血沉、C反應(yīng)蛋白和血清白蛋白結(jié)果都正常，則慢性IBD的診斷可能性不大10。近年兒童IBD血清學研究表明，核周抗中性粒細胞胞漿抗體對UC診斷的特異性為92%，抗發(fā)面酵母抗體對CD的特異性為92%，抗發(fā)面酵母抗體對CD的特異性為95%-100%。這兩種抗體陽性有助于IBD的診斷及選擇及治療方案11。3.放射核醫(yī)學 99m锝（99mTc）掃描是近年來對兒童IBD用于監(jiān)測、定位、描述疾病性質(zhì)的一項非侵入性的新技術(shù)。方法是用99mT

10、c-六環(huán)甲基丙烯胺肟標記白細胞閃爍照相，研究證明其結(jié)果與內(nèi)窺鏡檢查、放射學、外科方法等檢出疾病分布之間有高度相關(guān)性。已被兒科用于IBD的篩查及隨訪。 4.X平片特征 可評估UC的嚴重性和炎癥的程度：糞便殘渣的量和位置。殘渣僅在炎性腸近端出現(xiàn)，如殘渣在乙狀結(jié)腸則表示有直腸炎，如無殘則為活動性結(jié)腸炎。腸結(jié)膜邊緣的形態(tài)。炎癥顯示為顆粒狀、不清晰、不光滑、蟲蝕樣則提示有潰瘍。結(jié)腸袋壁的寬度增加是腸壁水腫的早期表現(xiàn)。結(jié)腸內(nèi)徑超過正常時中毒性巨結(jié)腸。結(jié)腸直腸壁的厚度增加提示肉芽腫2。CD的X線平片可看到小腸梗阻，結(jié)腸方面的表面與UC相似。5.鋇灌腸的特征 鋇灌腸會增加嚴重患兒穿孔的危險性。UC病人的鋇灌腸

11、，常見粘膜粗糙或細胞顆粒變化及燒樣潰瘍，隨病變擴展其殘余粘膜形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，發(fā)炎水腫的粘膜形成息肉樣表現(xiàn)即炎性假息肉。CD早期現(xiàn)粘膜顆粒性變伴淋巴濾泡增大，粘膜潰瘍產(chǎn)生特征性“口瘡”樣損害，可以自然消退或間歇式復(fù)發(fā)，常見增大和加深，臨近的潰瘍彼此相連成縱型潰型，水腫粘膜升高產(chǎn)生“鵝卵石”癥。6.超聲及CT特征 UC患兒局限于結(jié)腸粘膜的炎癥在斷層圖像上不能識別。腸壁水腫時明顯的壁增厚保留分層現(xiàn)象，不同壁層在超聲像上表現(xiàn)回聲不同的“靶”征象。CT檢查也可等到相似現(xiàn)象，CT診斷中毒      性巨結(jié)腸如結(jié)腸壁變薄、腸腔擴張及結(jié)腸積氣癥等比平片和鋇灌腸更易顯示。7

12、.內(nèi)鏡檢查 兒童CD早期結(jié)腸鏡檢可以看到“口瘡樣”潰瘍，中心覆有0.5-2mm腐爛組織，周圍組織充血水腫，潰瘍呈跳躍分布，其間有正常粘膜。病情進展時，形成縱型、匐行性潰瘍及“鵝卵石”樣改變，最后可見腸腔狹窄及炎性息肉。UC早期結(jié)腸鏡檢查所見有粘膜水腫、充血及正常血管分布形成消失，然后是在總的炎性背景上產(chǎn)生肉芽、組織變脆、易損傷、小淺潰瘍及糜爛。與成人不同，兒童UC的病變可表現(xiàn)為斑點狀分布。隨病情進展，因嚴重粘膜潰瘍而形成假息肉和粘膜橋 ，最后導腸管變短13。一般認為CD比UC癌變風險小得多。研究表明活檢所見的腸粘膜發(fā)育不良是結(jié)腸癌前表現(xiàn)金標準，結(jié)腸鏡檢查在可治療階段發(fā)現(xiàn)癌或癌前病變14。 對全

13、結(jié)腸炎超過8年或左側(cè)結(jié)腸炎超過12-15年者應(yīng)進行內(nèi)鏡隨訪。 治療內(nèi)科治療 IBD是原因不明的腸粘膜的炎癥反應(yīng)，AA代謝產(chǎn)物在發(fā)病中起重要作用，所以可使用干擾AA代謝的藥物。皮質(zhì)醇類藥物能穩(wěn)定細胞膜的磷脂酶，使AA不易產(chǎn)生而減少白三烯的合成。柳氮 磺胺吡啶（SASP） 中的5-胺基柳酸（5 ASA）能抑制5-脂氧化酶的活性成分。Zileuto是口服的直接抑制5-脂氧化酶的藥物，MK-886（L-663、536）通過抑制5-脂氧化酶的激活蛋白起作用。輕度活動性UC兒童一般口服SASP或5-ASA，可單用或合并每夜類固醇皮質(zhì)激素或mesalamine灌腸。為減少副作用最初SASP劑量是25-40m

14、g(kg·d)，可增至50-75 mg(kg·d)（最大4g/d）。某些患兒對SASP無效或過敏，但5-ASA可能有效。中度和重度的患兒有顯著的腹部痙攣、頻繁的血便、貧血和低蛋白血癥，可口服強的松，也可用靜脈內(nèi)甲基強的松龍和氫化考的樺沖擊治療。Gold等報道，10例嚴重UC患兒沖擊治療2周以上，隨訪7個月，6例緩解，2例需外科手術(shù)，2例仍有活動病變。皮質(zhì)激素每天給藥用藥用至痛性痙攣和便 血減輕后每1-2周減量2.5-5.0mg，還可用隔日晨一次給藥法。有報道隔日給藥可減少頻繁惡化的成人UC病人的復(fù)發(fā)率。CD的治療應(yīng)根據(jù)不同的病癥、部位、受累腸管的范圍以及合并的腸外形式表面而

15、個體化。研究表明強的松誘導CD緩解較SASP更快而且持久。SASP能減少CF小腸病變的癥狀，在結(jié)腸和回結(jié)腸中也非常有效，激素的隔日療法既能抑制UC和CD患兒的慢性活動性癥狀，又可避免對生長的抑制，新的皮質(zhì)醇制劑如布地柰德（budexonide）對下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制作用比較常規(guī)皮質(zhì)醇低，此劑對減少兒童因使用激素而誘發(fā)的生長受阻及骨質(zhì)疏松等副作用將是有 本文小兒炎癥性腸病的研究進展(3)- 益的1，5。 對于兒童UC和CD，免疫抑制劑如硫唑嘌呤（azathoprine） 或巰基嘌呤（6-MP）能抑制70%激素依賴和病情頑固患兒疾病的活動性。從而可減少激素用量或停止使用16。推薦劑量6-M

16、P 1-1.5 mg(kg·d)及azathoprine1.5-2.0 mg(kg·d)。研究表明激素加6-MP比單用激素緩解快。環(huán)孢菌素已在少數(shù)嚴重的UC患兒中應(yīng)用17。Treem等報道6例有嚴重UC的兒童口服環(huán)孢菌素，最初全部緩解，但在開始治療后8個月內(nèi)4例進行了切除術(shù)，所以此劑的長期效果還不肯定。環(huán)孢菌素對激素耐藥和激素不耐受的嚴重CD患兒有好處18，但要確定此藥在CD患兒中的應(yīng)用還需做進一步的研究，較新的5-ASA有免疫抑制劑對于激素依賴和難治患兒的有效性和安全性，已減少了兒童的結(jié)腸切除率。 營養(yǎng)評估和支持法在IBD兒童中的重要性已經(jīng)很明確。腸道內(nèi)外增加卡攝入的方法

17、，都可逆轉(zhuǎn)生長受阻。推薦的熱卡量公斤體重基礎(chǔ)值，常高于正常兒童70-100卡/（kg·d）/，因為患兒體重常常較低，推薦的蛋白攝入量與正常兒童相同。CD患兒行廣泛腸切除術(shù)后引起的短腸綜合征，腸外營養(yǎng)是一個重要的治療方式。此外，對有營養(yǎng)不良的患兒術(shù)前進行營養(yǎng)支持可減少并發(fā)癥。對生長落后的CD患兒，營養(yǎng)支持可有效地刺激其生長19。 外科治療 兒童IBD主要通過治療，但是適時的外科手術(shù)可以減少合并癥， Telander報道主要的手術(shù)指征是病情頑固、難治療性生長受阻、中毒性巨結(jié)腸、可疑腸穿孔、膿腫、腸梗阻、出血和癌癥預(yù)防。 參考文獻 Gryboski JD,J Pediatr Gastroe

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