心血管疾病治模式新探索張抒揚(yáng)

1、北京協(xié)和醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院張抒揚(yáng)張抒揚(yáng)常見(jiàn)他汀適應(yīng)癥常見(jiàn)他汀適應(yīng)癥立普妥立普妥普拉固普拉固可定可定舒降之舒降之來(lái)適可來(lái)適可冠心病冠心病+高膽固醇血癥高膽固醇血癥高膽固醇高膽固醇血癥血癥原發(fā)性高膽原發(fā)性高膽固醇血癥固醇血癥純合子家族純合子家族性高膽固醇性高膽固醇血癥血癥n高血脂（高膽固醇）并無(wú)癥狀高血脂（高膽固醇）并無(wú)癥狀 膽固醇升高不同于高血壓，其本身膽固醇升高不同于高血壓，其本身沒(méi)有直接癥狀沒(méi)有直接癥狀，患者自身不易察覺(jué)患者自身不易察覺(jué)n以以ldl-c作為冠心病他汀治療靶向易作為冠心病他汀治療靶向易誤解誤解 他汀治療就他汀治療就“管箭頭管箭頭”，冠心病患者，冠心病患者“箭頭箭頭”消失消失后常常

2、后常常隨意減量或停用他汀隨意減量或停用他汀 ldl-c水平達(dá)標(biāo)的冠心病患者，是否還符合水平達(dá)標(biāo)的冠心病患者，是否還符合強(qiáng)化他強(qiáng)化他汀治療的汀治療的“門檻門檻”？立普妥降低冠心病五大風(fēng)險(xiǎn)的新適應(yīng)癥立普妥降低冠心病五大風(fēng)險(xiǎn)的新適應(yīng)癥冠心病他汀管理從控制危險(xiǎn)因素（血脂）管理冠心病他汀管理從控制危險(xiǎn)因素（血脂）管理轉(zhuǎn)向動(dòng)脈粥樣硬化疾病管理！轉(zhuǎn)向動(dòng)脈粥樣硬化疾病管理！ann intern med. 1961; 55:33-50n年齡年齡n性別性別n種族種族n家族史家族史n不可改變不可改變n血脂異常血脂異常n高血壓高血壓n糖尿病糖尿病n肥胖肥胖/超重超重n吸煙吸煙n高鹽飲食高鹽飲食n缺乏體力活動(dòng)缺乏體力活

3、動(dòng)n可改變可改變聯(lián)合降壓、降膽固醇、抗血小板聯(lián)合降壓、降膽固醇、抗血小板冠心病冠心病 50%長(zhǎng)期阿司匹林長(zhǎng)期阿司匹林冠心病冠心病 1/5降壓降壓降膽固醇降膽固醇抗血小板抗血小板收縮壓收縮壓10mmhg冠心病冠心病 1/6tc1mmol/l冠心病冠心病 1/4es. ford et al. n engl j med 2007;356:2388-9819802000美國(guó)美國(guó)chd死亡死亡(/10萬(wàn)人萬(wàn)人)1980年2000年542.9266.8263.3134.4美國(guó)美國(guó)1968-76新西蘭新西蘭1974-81荷蘭荷蘭1978-85美國(guó)美國(guó)1980-90impact 蘇格蘭蘇格蘭1975-94im

4、pact 新西蘭新西蘭1982-93impact 英格蘭和威爾士英格蘭和威爾士1981-2000impact 美國(guó)美國(guó)1980-2000芬蘭芬蘭1972-92impact 芬蘭芬蘭1982-97chd死亡降低死亡降低治療治療控制危險(xiǎn)因素控制危險(xiǎn)因素?zé)o法解釋無(wú)法解釋es. ford et al. n engl j med 2007;356:2388-98降膽固醇降膽固醇 24.2%治療治療47%控制控制危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素44%原因不明9%體重增加體重增加 -7.6% 戒煙戒煙 11.7%體力活動(dòng)體力活動(dòng)5.1%降壓降壓 20.1%es. ford et al. n engl j med 2007;

5、356:2388-98糖尿病糖尿病 -9.8%高血壓高血壓動(dòng)脈粥樣動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展硬化進(jìn)展心腦血心腦血管疾病管疾病肥胖肥胖糖尿病糖尿病不良生不良生活方式活方式血脂異常血脂異常？達(dá)標(biāo)達(dá)標(biāo)26%15%59%斑塊逆轉(zhuǎn)斑塊逆轉(zhuǎn)斑塊無(wú)改變斑塊無(wú)改變斑塊進(jìn)展斑塊進(jìn)展j. david spence, et al. stroke. 2002;33:2916-2922stroke. 2010;41:1193-1199 1,686名卒中、名卒中、tia或癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者，或癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者，嚴(yán)格按照指南嚴(yán)格按照指南治療傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。治療傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。b超檢測(cè)頸動(dòng)斑塊，觀察斑塊面積與心腦超檢測(cè)頸動(dòng)斑塊，觀察

6、斑塊面積與心腦血管事件的關(guān)系，平均隨訪血管事件的關(guān)系，平均隨訪2.51.3年。年。* 進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)定義：頸動(dòng)脈斑塊面積(縱向切面中所有可見(jiàn)的斑塊面積)自基線變化0.05cm2斑塊進(jìn)展患者發(fā)生斑塊進(jìn)展患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)是斑塊無(wú)改變患者是斑塊無(wú)改變患者的的2.1倍倍circulation. 2005;111:143-149患者于左前降支行介入操作時(shí)發(fā)現(xiàn)右冠狀動(dòng)脈有輕度病變患者于左前降支行介入操作時(shí)發(fā)現(xiàn)右冠狀動(dòng)脈有輕度病變133天后天后再行介入操作時(shí)發(fā)現(xiàn)該病變進(jìn)展為重度狹窄再行介入操作時(shí)發(fā)現(xiàn)該病變進(jìn)展為重度狹窄gaede p, et al. n engl j med. 2008;

7、358(6):580-91. 死亡風(fēng)險(xiǎn)死亡風(fēng)險(xiǎn)任一心血管事件風(fēng)險(xiǎn)任一心血管事件風(fēng)險(xiǎn)隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間 (年年)常規(guī)治療常規(guī)治療強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療事件累積發(fā)生率事件累積發(fā)生率(%)常規(guī)治療常規(guī)治療強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間 (年年)事件累積發(fā)生率事件累積發(fā)生率(%)2型糖尿病患者型糖尿病患者 (n=160)rrr57%rrr59%43%發(fā)生事件發(fā)生事件41%發(fā)生事件發(fā)生事件n許多冠脈事件在沒(méi)有任何預(yù)警的情況下發(fā)生許多冠脈事件在沒(méi)有任何預(yù)警的情況下發(fā)生american journal of roentgenology. 2010;194:1235-1243n framingham危險(xiǎn)評(píng)分是基于人

8、群風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，對(duì)危險(xiǎn)評(píng)分是基于人群風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，對(duì)個(gè)體針對(duì)性不強(qiáng)，尤其對(duì)女性和年輕人個(gè)體針對(duì)性不強(qiáng)，尤其對(duì)女性和年輕人n framingham危險(xiǎn)評(píng)分雖然依據(jù)危險(xiǎn)因素，但多種危險(xiǎn)評(píng)分雖然依據(jù)危險(xiǎn)因素，但多種影響動(dòng)粥進(jìn)展的因素未包含在內(nèi)，也未被干預(yù)（如影響動(dòng)粥進(jìn)展的因素未包含在內(nèi)，也未被干預(yù)（如bmi、炎癥標(biāo)記物升高、炎癥標(biāo)記物升高、ecg陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)、精神壓力陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)、精神壓力及血管影像學(xué)發(fā)現(xiàn)等）及血管影像學(xué)發(fā)現(xiàn)等）ajr 2010; 194:12351243通過(guò)通過(guò)ct檢測(cè)冠狀動(dòng)脈鈣化檢測(cè)冠狀動(dòng)脈鈣化(cac)，發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)framingham評(píng)分評(píng)分10分的低?；颊咧校悍值牡臀；颊咧校?/3的女性的

9、女性和和1/4的男性的男性存在動(dòng)脈粥樣硬化病變存在動(dòng)脈粥樣硬化病變american journal of roentgenology. 2010;194:1235-1243 “ 冠狀動(dòng)脈鈣化比冠狀動(dòng)脈鈣化比f(wàn)ramingham危險(xiǎn)評(píng)分檢測(cè)到更多的患危險(xiǎn)評(píng)分檢測(cè)到更多的患者存在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化者存在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化”，研究者，研究者johson說(shuō)道，說(shuō)道，“如如果果framingham評(píng)分作為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)一步診治評(píng)分作為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)一步診治的的門檻門檻，眾多有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的低?；颊撸姸嘤泄跔顒?dòng)脈粥樣硬化病變的低?；颊邔⑹ミ@一機(jī)會(huì)將失去這一機(jī)會(huì)”http:/www.theh

10、/article/1070043.do治療模式能否突破？治療模式能否突破？危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素控制達(dá)標(biāo)控制達(dá)標(biāo)?在在動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，血管疾病的處理方面，他汀他汀類藥減少主要血管事件，類藥減少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中風(fēng)的療效如死亡、心肌梗死和中風(fēng)的療效已已超越所有其他類的藥物超越所有其他類的藥物。topol ej. n engl j med , 2004: april 8；350：1562-1564topol ej美國(guó)心血管專家美國(guó)心血管專家進(jìn)展逆轉(zhuǎn)2.7%-0.4%steven e. nissen,et al.jama. 2004;291:10

11、71-1080p=0.024立普妥立普妥 80mg普伐他汀40mg與基線相比顯與基線相比顯著進(jìn)展著進(jìn)展p=0.001與基線相比無(wú)顯與基線相比無(wú)顯著差異著差異p=0.98establish：立普妥：立普妥20mg/日，日，逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn) acs患者冠脈斑塊患者冠脈斑塊gain：立普妥：立普妥32.5mg/日，日，穩(wěn)定穩(wěn)定 冠心病患者冠脈斑塊冠心病患者冠脈斑塊p0.0001立普妥組立普妥組n=24-13.1與基線比顯著逆轉(zhuǎn)與基線比顯著逆轉(zhuǎn)p0.0001常規(guī)治療組常規(guī)治療組n=24與基線比顯著進(jìn)展與基線比顯著進(jìn)展p=0.02768.71050-5-10-15-20逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)斑塊體積變化百分比（%）進(jìn)展進(jìn)展斑

12、塊高回聲指數(shù)變化百分比(%)立普妥組立普妥組常規(guī)治療組常規(guī)治療組0102030405042%10%p=0.021n=46n=50schartle m, circulation. 2001;104:387-392.okazaki s, et al. circulation. 2004;110:1061-1068ldl-cldl-c達(dá)標(biāo)達(dá)標(biāo)穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊為目標(biāo)穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊為目標(biāo)j. david spence, 神經(jīng)病學(xué)及臨床神經(jīng)病學(xué)及臨床藥理學(xué)教授，卒中預(yù)防藥理學(xué)教授，卒中預(yù)防&動(dòng)脈粥樣動(dòng)脈粥樣硬化研究中心硬化研究中心(sparc)主任主任j. david spence教授在尋找新教授在尋找

13、新的治療靶點(diǎn)、探索新的治療模式的治療靶點(diǎn)、探索新的治療模式方面，邁出了成功一步。方面，邁出了成功一步。j. david spence, et al. stroke. 2010;41:00-00.n 卒中預(yù)防卒中預(yù)防&動(dòng)脈粥樣硬化研究中心動(dòng)脈粥樣硬化研究中心(sparc)從從1990年開(kāi)始使用年開(kāi)始使用頸動(dòng)脈超聲測(cè)量就診患者的頸動(dòng)脈超聲測(cè)量就診患者的頸動(dòng)脈總斑塊面積頸動(dòng)脈總斑塊面積(tpa)n 1992年對(duì)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，年對(duì)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，盡管嚴(yán)格按照指南治療危險(xiǎn)因素，仍盡管嚴(yán)格按照指南治療危險(xiǎn)因素，仍有有69%的患者斑塊在進(jìn)展的患者斑塊在進(jìn)展。framingham評(píng)分為高危的患者中評(píng)分為

14、高危的患者中只有只有30%發(fā)生了事件，發(fā)生了事件，而而70%的事件發(fā)生在高的事件發(fā)生在高tpa患者中患者中n 干預(yù)危險(xiǎn)因素致半數(shù)以上患者治療失敗，使作者轉(zhuǎn)變思路，干預(yù)危險(xiǎn)因素致半數(shù)以上患者治療失敗，使作者轉(zhuǎn)變思路，從從治療危險(xiǎn)因素轉(zhuǎn)而治療動(dòng)脈粥樣硬化治療危險(xiǎn)因素轉(zhuǎn)而治療動(dòng)脈粥樣硬化。不管危險(xiǎn)因素是否達(dá)標(biāo)，。不管危險(xiǎn)因素是否達(dá)標(biāo)，對(duì)高對(duì)高tpa和斑塊進(jìn)展患者強(qiáng)化治療，直至斑塊穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)和斑塊進(jìn)展患者強(qiáng)化治療，直至斑塊穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)j. david spence, et al. stroke. 2010;41:00-00.1997.1.12007.12.30在卒中預(yù)防在卒中預(yù)防&動(dòng)脈粥樣硬化研

15、究中心動(dòng)脈粥樣硬化研究中心(sparc)就診的患者就診的患者(包括卒中、包括卒中、tia或癥狀性頸動(dòng)脈狹窄或癥狀性頸動(dòng)脈狹窄等等)，n 4378入選患者入選患者控制危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)控制危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)強(qiáng)化治療穩(wěn)定強(qiáng)化治療穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊逆轉(zhuǎn)斑塊1997年年2003年年2007年年干預(yù)方法干預(yù)方法所有患者每年進(jìn)行頸動(dòng)脈斑塊總面積（所有患者每年進(jìn)行頸動(dòng)脈斑塊總面積（tpa）測(cè)量）測(cè)量j. david spence, et al. stroke. 2010;41:00-00.n不管不管ldl-c是否達(dá)標(biāo)，直接增加他汀至最大可耐受劑量是否達(dá)標(biāo)，直接增加他汀至最大可耐受劑量n如斑塊依然進(jìn)展，加用依折麥布如斑塊依然

16、進(jìn)展，加用依折麥布10mg；n如斑塊繼續(xù)進(jìn)展，加用煙酸或非諾貝特如斑塊繼續(xù)進(jìn)展，加用煙酸或非諾貝特降脂針對(duì)斑塊依然進(jìn)展的患者進(jìn)行強(qiáng)化：針對(duì)斑塊依然進(jìn)展的患者進(jìn)行強(qiáng)化：n有血管性疾病的患者確保使用有血管性疾病的患者確保使用acei或或arb(除非有禁忌癥）除非有禁忌癥）n血壓不能達(dá)標(biāo)者，依據(jù)其腎素血壓不能達(dá)標(biāo)者，依據(jù)其腎素/醛固酮特點(diǎn)給予個(gè)體化治療醛固酮特點(diǎn)給予個(gè)體化治療降壓降壓n有胰島素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲雙胍或吡格列酮有胰島素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲雙胍或吡格列酮降糖降糖n所有患者都用抗血小板治療，未根據(jù)斑塊情況調(diào)整用量所有患者都用抗血小板治療，未根據(jù)斑塊情況調(diào)整用量抗血抗血

17、小板小板j. david spence, et al. stroke. 2010;41:00-00.j. david spence, et al. stroke. 2010;41:00-00.控制危險(xiǎn)因素為目的控制危險(xiǎn)因素為目的治療斑塊為目的治療斑塊為目的頸動(dòng)脈斑塊進(jìn)展（cm2）+-se0 01010202030304040505060607070808090901001001997-19981997-19981998-19991998-19991999-20001999-20002000-20012000-2001斑塊進(jìn)展患者（斑塊進(jìn)展患者（% %）斑塊穩(wěn)定患者斑塊穩(wěn)定患者（%）斑塊逆轉(zhuǎn)患者

18、斑塊逆轉(zhuǎn)患者（%）61.7%隨訪年隨訪年j. david spence, et al. stroke. 2010;41:00-00.j. david spence, et al. stroke. 2010;41:00-00.隨訪年隨訪年28.4% 如果以血脂作為動(dòng)脈粥樣硬化治療的如果以血脂作為動(dòng)脈粥樣硬化治療的門檻門檻，那么眾多患者將失去斑塊逆，那么眾多患者將失去斑塊逆轉(zhuǎn)的機(jī)會(huì)轉(zhuǎn)的機(jī)會(huì) 動(dòng)脈粥樣硬化遠(yuǎn)比我們想象的要復(fù)雜得多，動(dòng)脈粥樣硬化遠(yuǎn)比我們想象的要復(fù)雜得多，ldl-c是重是重要的危險(xiǎn)因素之一，但還有許多其他因素推動(dòng)要的危險(xiǎn)因素之一，但還有許多其他因素推動(dòng)as進(jìn)展進(jìn)展 nature 2008

19、內(nèi)皮細(xì)胞no產(chǎn)物ldl血液t細(xì)胞泡沫細(xì)胞平滑肌胞組織因子膽固醇結(jié)晶脂質(zhì)核心膠原纖維細(xì)胞凋亡vcam1 icam1 和選擇素單核巨噬細(xì)胞纖維帽血小板纖維蛋白血栓內(nèi)彈力膜新生血管liao jk. am j cardiol. 2005;96(suppl 1):24f-33f. 血小板活化血小板活化 血凝血凝 內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目?jī)?nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目 膠原的作用膠原的作用 金屬基質(zhì)蛋白酶金屬基質(zhì)蛋白酶 at1 受體受體 血管平滑肌細(xì)胞增殖血管平滑肌細(xì)胞增殖 內(nèi)皮素內(nèi)皮素 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 炎癥炎癥 免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié) 內(nèi)皮功能內(nèi)皮功能 活性氧活性氧 no 生物活性生物活性他汀類藥物他汀類藥物頸動(dòng)脈超聲頸動(dòng)脈超聲評(píng)估

20、評(píng)估cimtasap：逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)arbiter：逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜頸動(dòng)脈內(nèi)膜組化分析組化分析atrocap：常規(guī)劑量常規(guī)劑量穩(wěn)定穩(wěn)定ivus評(píng)估評(píng)估斑塊體積斑塊體積gain：常規(guī)劑量常規(guī)劑量穩(wěn)定穩(wěn)定establish：常規(guī)劑量常規(guī)劑量逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)reversal：阻斷阻斷（陽(yáng)性藥物對(duì)照）（陽(yáng)性藥物對(duì)照）twins：常規(guī)劑量常規(guī)劑量穩(wěn)定與逆轉(zhuǎn)穩(wěn)定與逆轉(zhuǎn)asap: lancet 2001; 357: 57781. arbiter: circulation.2002;106:2055-2060. atrocap: thromb haemost2002;88:41-7. gain: circulation. 2001;104:387-392. establish: circulation. 2004;110: 1061-1068. reversal: jama. 2004;291:1071-1080. “穩(wěn)定斑塊是他汀減少心血管事件的重要機(jī)制穩(wěn)定斑塊是他汀減少心血管事件的重要機(jī)制”cortellaro m e