環(huán)境因素在非霍奇金淋巴瘤病因中作用的研究進(jìn)展

1、    環(huán)境因素在非霍奇金淋巴瘤病因中作用的研究進(jìn)展環(huán)境因素在非霍奇金淋巴瘤病因中作用的研究進(jìn)展作者：李欣綜述 李龍江審校    作者單位：口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川大學(xué) 四川 成都 610041    【摘要】  非霍奇金淋巴瘤是最為常見的惡性腫瘤之一，近30年來其發(fā)病率有明顯的增加趨勢(shì)。它的發(fā)病原因廣泛，發(fā)病過程復(fù)雜。不同病理亞型的非霍奇金淋巴瘤具有不同的病因，這使對(duì)于非霍奇金淋巴瘤生成的環(huán)境因素及其作用的研究更加重要。本文就近年來環(huán)境因素在非霍奇金淋巴瘤病因中作用的研究進(jìn)展作一綜述。

2、    【關(guān)鍵詞】  非霍奇金淋巴瘤； 風(fēng)險(xiǎn)； 流行病學(xué)； 免疫抑制； 感染    AResearch progress on the role of environmental factors in the etiology of non-Hodgkin lymphoma  LI Xin, LI Long-jiang. （State Key Laboratory of Oral Diseases, Sichuan University, Chengdu 610041, China）    Ab

3、stract  The last thirty years saw a rise in the incidence of non-Hodgkin lymphoma, and it is now one of the most common neoplasms. Lymphomagenesis is a complex process and that many of the pathologic subtypes of lymphoma have different etiologies. Thus, the study of environmental factors become

4、s more and more important. This paper reviewed the research advance on the role of environmental factors in the etiology of non-Hodgkin lymphoma.    Key words  non-Hodgkin lymphoma； risk； epidemiology； immunosuppression； infection    淋巴瘤是最常見的淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤。從20世紀(jì)70年代到20

5、世紀(jì)90年代，美國的淋巴瘤患病率以每年3%4%的速度上升。而在中國，在口腔頜面部惡性腫瘤中，淋巴瘤的病例構(gòu)成比為第2位，僅次于鱗狀細(xì)胞癌。世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）將淋巴瘤分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），后者為B細(xì)胞和T細(xì)胞/自然殺傷細(xì)胞腫瘤，HL僅占10.9%，而NHL卻占89.1%1。目前NHL的病因尚不十分清楚，已發(fā)現(xiàn)不同的病因與腫瘤的病理特點(diǎn)有關(guān)。就環(huán)境方面病因而言可分為免疫抑制因素、感染因素和化學(xué)制劑因素，其中化學(xué)制劑因素方面又包括藥物、化學(xué)

6、/農(nóng)藥制劑和染發(fā)劑。本文就近年來環(huán)境因素在NHL病因中的研究進(jìn)展作一綜述。1  非霍奇金淋巴瘤的流行病學(xué)    美國的監(jiān)查、流行病學(xué)調(diào)查及最終結(jié)果（sur-veillance epidemiology and end results，SEER）的發(fā)病率數(shù)據(jù)表明，男性較女性更易患NHL，淋巴瘤的發(fā)生最常見于白色人種，后依次為黑色人種，黃色人種和棕色人種。美國在20002003年，確診NHL的患者平均年齡為67歲，不到2%的患者年齡低于20歲，47%的患者年齡在65歲到84歲之間，8%的患者年齡大于84歲。而中國的統(tǒng)計(jì)表明，NHL可發(fā)生于任何年齡，但以兒童與

7、青壯年較多。雖然依照美國的數(shù)據(jù)來看老年人的發(fā)病率更高，但隨著艾滋病的流行，2554歲的男性NHL患者增加明顯。就發(fā)病的地域性來說，發(fā)達(dá)國家相比發(fā)展中國家，NHL更為常見。2  免疫抑制與感染因素    2.1  免疫抑制因素    免疫抑制是NHL的易感因素之一。EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）的存在，免疫調(diào)節(jié)及細(xì)胞因子的產(chǎn)生所造成的問題，在淋巴細(xì)胞生成中由于異常免疫球蛋白和T細(xì)胞受體基因重排所造成的遺傳缺陷，三方面都直接增加了患病風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)暴露于致癌物質(zhì)，且免疫功能低下時(shí)可發(fā)展為淋巴瘤。&#

8、160;   許多研究已經(jīng)確認(rèn)免疫抑制劑與NHL發(fā)生相關(guān)，但是依然難以明確其單獨(dú)作用的機(jī)制。由自體免疫性疾病產(chǎn)生的慢性炎癥和器官移植所造成的抗原刺激也可能增加風(fēng)險(xiǎn)。如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、腹腔疾病都與NHL有關(guān)。后2種疾病的患者一般不會(huì)接受免疫抑制劑治療，所以他們患NHL可能同自身免疫性疾病有關(guān)。相反，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者經(jīng)常接受長時(shí)間的免疫抑制治療，這種治療和自身免疫性疾病可能共同造成了NHL的發(fā)生。然而個(gè)別研究并不支持上述情況。Askling等2研究發(fā)現(xiàn)，曾接受13年的中、高劑量類固醇治療的患者，其淋巴瘤發(fā)病率不但沒有增加反而明顯減少。

9、所以，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步研究糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)免疫抑制和淋巴瘤之間的關(guān)系。    器官移植易導(dǎo)致淋巴瘤發(fā)生，其機(jī)制為：對(duì)EB病毒易感性的增加（免疫抑制相關(guān)）和移植器官所導(dǎo)致的慢性抗原刺激。器官移植后短期內(nèi)發(fā)生的淋巴瘤往往顯示EBV陽性并可能對(duì)免疫抑制的減少做出回應(yīng)。移植之后經(jīng)過了很長時(shí)間才發(fā)生的淋巴瘤，通常顯示EBV陰性。Opelz等3認(rèn)為淋巴瘤傾向于移植器官的局部區(qū)域化，其預(yù)后同腫瘤部位有關(guān)。對(duì)195 938位器官移植的接受者所進(jìn)行的研究表明：比起普通人，接受者5年內(nèi)患淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)有所增加。其中最高的是心肺器官移植接受者的患病風(fēng)險(xiǎn)，為普通人患病風(fēng)險(xiǎn)的239.5倍。 

10、;   2.2  病毒細(xì)菌感染因素    已經(jīng)確認(rèn)EB病毒、人類免疫缺陷病毒（hu-man immunodeficiency virus，HIV）、人類T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞病毒-1、人類皰疹病毒8和幽門螺桿菌與淋巴瘤的發(fā)生相關(guān)。免疫抑制，致細(xì)胞DNA突變，和慢性抗原刺激，是這些感染因素造成淋巴瘤發(fā)病的3種方式。    EBV最初發(fā)現(xiàn)于Burkitt淋巴瘤細(xì)胞株。許多出現(xiàn)免疫抑制的淋巴瘤都是與EBV相關(guān)的，包括那些器官移植接受者和艾滋病毒相關(guān)者。在健康人身上和腫瘤細(xì)胞中，病毒通常作為質(zhì)粒存在于受感染的細(xì)胞核

11、中。EBV可以激活B細(xì)胞，但在正常的宿主中病毒仍然潛伏在記憶性B細(xì)胞中。當(dāng)受感染的B細(xì)胞發(fā)生基因突變時(shí)，突變損害細(xì)胞進(jìn)一步分化的能力或使細(xì)胞繼續(xù)留在持續(xù)增殖的狀態(tài)，可以導(dǎo)致淋巴瘤發(fā)生4。此外，如果細(xì)    胞毒性T細(xì)胞的反應(yīng)不夠，該細(xì)胞可獲得不受控制的增殖，也將產(chǎn)生淋巴瘤?？偟膩碚f目前對(duì)與EB病毒相關(guān)的淋巴瘤生成尚未充分認(rèn)識(shí)。該病毒在淋巴瘤亞型發(fā)病機(jī)制中的作用依據(jù)不同的原因而病理表現(xiàn)不同。    世界疾病控制及預(yù)防中心已確認(rèn)NHL為艾滋病相關(guān)性疾病5。Cortes等6得出的結(jié)論是HIV陽性個(gè)體患NHL的風(fēng)險(xiǎn)是普通人的150250倍，同

12、時(shí)NHL也是16的艾滋病患者死亡的原因。但是僅免疫抑制不大可能解釋HIV感染相關(guān)性淋巴瘤的高發(fā)生率。有數(shù)據(jù)顯示免疫缺陷的程度并不總是與淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。例如，在Burkitt淋巴瘤和成中央細(xì)胞性淋巴瘤中與EBV相關(guān)的分別占到了30%和40%，而且在這2個(gè)亞型中宿主并不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的免疫缺陷。相反，成免疫細(xì)胞淋巴瘤，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，和原發(fā)性積液淋巴瘤，都是與EBV高度相關(guān)的，并且這些類型的腫瘤，多被發(fā)現(xiàn)于嚴(yán)重免疫功能低下的艾滋病患者中7。因此，雖然艾滋病與淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)，但是我們還無法充分理解這些淋巴瘤生成的機(jī)制。    高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（highly

13、active antire-troviral therapy，HAART）的應(yīng)用已使HIV相關(guān)的NHL發(fā)生率顯著下降。其中彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的發(fā)病下降最為顯著。Bower等8的研究表明，自HAART作為化療的輔助方案應(yīng)用于這些患者以來，HIV相關(guān)性NHL的預(yù)后已得到顯著改善。    1978年，人類T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞病毒-1就已經(jīng)被確定為成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤（adult T cell leukemia/lymphoma，ATLL）的病因。日本、加勒比和部分中部非洲的病毒攜帶者，具有1%5%的ATLL發(fā)病率9。雖然許多攜帶者在嬰兒期

14、就已經(jīng)接觸病毒，但由于其長時(shí)間的潛伏，使得ATLL發(fā)病的平均年齡為55歲。    幽門螺桿菌已被證明在黏膜組織相關(guān)性淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALT）類型的B細(xì)胞型邊緣區(qū)淋巴瘤的發(fā)病中發(fā)揮重要的作用。該病原造成的慢性抗原刺激和炎癥，可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。不過，僅有低于0.01的具有慢性活動(dòng)性胃炎的患者會(huì)發(fā)展為MALT10。最近的數(shù)據(jù)支持這樣的理論，即MALT的易感性可能與T細(xì)胞的遺傳多態(tài)性有關(guān)11。    除了以上的感染源，還有人類皰疹病毒8、乙肝病毒、猴病毒40、博

15、氏疏螺旋體、jejunei彎曲桿菌和鸚鵡熱衣原體等與NHL的產(chǎn)生具有相關(guān)性。隨著人們對(duì)淋巴瘤生成生物學(xué)方面研究的深入，這些相關(guān)性的認(rèn)識(shí)會(huì)變得越來越清晰。3  化學(xué)制劑因素    3.1  藥物    早在1966年， “假性淋巴瘤”綜合征就與抗驚厥藥聯(lián)系到了一起。其他藥物，例如鈣通道阻滯劑，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，statins（降脂藥物），H2受體阻滯劑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（抗抑郁藥）能產(chǎn)生皮膚過敏反應(yīng)，這種過敏反應(yīng)與皮膚T細(xì)胞/B細(xì)胞淋巴瘤在組織學(xué)特點(diǎn)上存在相同之處，而且有個(gè)別病例演變成NHL12。盡

16、管諸如statins藥物已被證明有免疫抑制的性能，但是哪些因素影響淋巴瘤樣反應(yīng)的發(fā)生，以及又是如何發(fā)展到淋巴瘤的目前還不清楚。    肼屈嗪和普魯卡因，可能導(dǎo)致狼瘡樣的自身免疫性綜合征。體外研究已表明它們能抑制DNA甲基化和誘導(dǎo)T細(xì)胞的自身反應(yīng)。這種作用對(duì)免疫系統(tǒng)的影響，淋巴瘤的發(fā)生關(guān)系密切。由于使用藥物的不斷增加，我們必須進(jìn)一步研究這些藥物與淋巴瘤之間的關(guān)系。    3.2  化學(xué)/農(nóng)藥制劑    化學(xué)/農(nóng)藥制劑可能誘發(fā)基因突變，同時(shí)可以產(chǎn)生系統(tǒng)性免疫抑制效果，可能會(huì)干擾正常的免疫監(jiān)視。某些除

17、草劑（如2,4-二氯苯氧乙酸）和殺蟲劑可能增加了患淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)13-14。除草劑2,4-二氯苯氧乙酸導(dǎo)致了50200淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)，而且在高頻繁高劑量暴露的人群中增加了38倍的患病風(fēng)險(xiǎn)。Cantor等15認(rèn)為化學(xué)制劑（如有機(jī)氯）增加了患淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)。Hayes等16研究了至少有10年時(shí)間暴露于苯的中國工人后發(fā)現(xiàn)，苯暴露與淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)增加具有顯著關(guān)系。但另外有研究并不支持上述結(jié)論。    3.3  染發(fā)劑    染發(fā)劑含有的化合物，如芳香胺，是已知的致癌物質(zhì)17。自1979年以來，美國食品和藥品管理局已經(jīng)規(guī)定將癌癥警告標(biāo)簽貼于染發(fā)劑

18、的容器上，并禁止在這些產(chǎn)品中使用某幾種化學(xué)制劑。有證據(jù)表明，1980年以來這方面的危害已經(jīng)大大減少。目前還不清楚的是，1980年后才開始使用染發(fā)劑的人們，他們的淋巴瘤發(fā)病率下降，是否是因?yàn)橹苿┳兓斐傻慕Y(jié)果?；蛘哌@種下降是否恰好處于淋巴瘤發(fā)生的潛伏期。歐洲有項(xiàng)關(guān)于染發(fā)劑的研究，其包含了2 302例淋巴瘤患者和2 417例對(duì)照者18。該研究指出：37%38%的研究對(duì)象使用了染發(fā)劑產(chǎn)品，同時(shí)使用過染發(fā)劑的研究對(duì)象同從未使用過染發(fā)劑的研究對(duì)象相比增加了19%的淋巴瘤患病風(fēng)險(xiǎn)。雖然這種風(fēng)險(xiǎn)比較小，但是使用染發(fā)劑在目前看來十分流行，它很有可能對(duì)疾病的發(fā)生產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。所以，對(duì)于目前使用染發(fā)劑產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)

19、更加的謹(jǐn)慎。【參考文獻(xiàn)】1 Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al. Ann Oncol, 1999,10（12）：1419-1432.2 Askling J, Klareskog L, Hjalgrim H, et al. Ann Rheum Dis, 2005, 64（12）：1765-1768.3 Opelz G, Dohler B. Am J Transplant, 2004, 4（2）：222-230.4 Thorley-Lawson DA, Gross A. N Engl J Med, 2004, 350（13）：1328-1337.5 Dal

20、Maso L, Franceschi S. Lancet Oncol, 2003, 4（2）：110-119.6 Cortes J, Thomas D, Rios A, et al. Cancer, 2002, 94（5）：1492-1499.7 Carbone A, Gloghini A. Br J Haematol, 2005, 130（5）：662-670. 8 Bower M, Gazzard B, Mandalia S, et al. Ann Intern Med, 2005, 143（4）：265-273.9 Murphy EL, Figueroa JP, Gibbs WN, et al. Am J Epidemiol, 1991, 133（11）：1114-1124.10 Houghton J, Fox JG, Wang TC. J Gastroenterol Hepatol, 2002, 17（