鹽酸樂卡地平合成新工藝的研究

1、鹽酸樂卡地平合成新工藝的研究張津楓，宋煒，鄭秋瑩，張廣明天津天士力集團(tuán)研究院 300402摘 要：以肉桂醛（），甲基胺等為原料經(jīng)席夫堿化，再用NaBH4還原亞胺得到中間體（）；再用苯、三氯化鋁經(jīng)傅克烷基化，得到中間體N-甲基-3,3-二苯基丙胺（）；另外將甲代烯丙基氯在濃硫酸作用下水解得到（）。（）和（）在氫氧化鈉作為縛酸劑的條件下于甲醇中反應(yīng)得到2，N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇（）。最后（）與DHPCCOOH對(duì)接得到樂卡地平（），5步反應(yīng)總得率37.1%，各中間體及產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)MS以及H-NMR確證。關(guān)鍵詞：肉桂醛；鹽酸樂卡地平；合成；新工藝樂卡地平(lercan

2、idipine)化學(xué)名稱2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸,3-1,1,N-三甲基-N-(3,3-二苯丙基)-2-氨基乙酯-5-甲酯鹽酸鹽,是新一代的二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，其結(jié)構(gòu)中加入的二苯丙氨烷基(diphenypropylaminoalkyl)使其具有很強(qiáng)的親脂性1，起效平緩、抗高血壓作用持久。 美國專利No.4705797公開了樂卡地平的制備流程2，其最后一步所用環(huán)化反應(yīng)得出幾種副產(chǎn)物，不僅降低了收率，且副產(chǎn)物的除去需要諸如柱層析等難以工業(yè)化的提純技術(shù)，事實(shí)上最后一步得率為36%，反應(yīng)物雙乙烯酮有毒性,不易運(yùn)輸,制取設(shè)備復(fù)雜,起始原料國內(nèi)無商品生產(chǎn)。

3、1,4-二氫-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸（DHPCOOH）已經(jīng)有了成熟的生產(chǎn)工藝，且所用原料廉價(jià)易得，由DHPCCOOH先制得酰氯，再與2,N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇經(jīng)酯化反應(yīng)生成鹽酸樂卡地平已有文獻(xiàn)報(bào)道3，本文在此基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)出新的側(cè)鏈醇反應(yīng)路線，使反應(yīng)步驟縮短，成本降低，收率提高。1 合成路線:26以肉桂醛（），甲基胺等為原料經(jīng)席夫堿化，再用NaBH4還原亞胺得到中間體（）；再用苯、三氯化鋁經(jīng)傅克烷基化，得到中間體N-甲基-3,3-二苯基丙胺（）；另外將甲代烯丙基氯在濃硫酸作用下水解得到（）。（）和（）在氫氧化鈉作為縛酸

4、劑的條件下于甲醇中反應(yīng)得到側(cè)鏈醇（）。最后（）與DHPCCOOH對(duì)接得到樂卡地平。 圖1 鹽酸樂卡地平的合成路線2 實(shí)驗(yàn)2.1 原料及儀器水分測(cè)定儀為KF coulometer DL37；熔點(diǎn)儀為WRR型毛細(xì)管熔點(diǎn)測(cè)定儀（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；核磁共振氫譜用Bruker-600型核磁共振儀測(cè)定；液質(zhì)聯(lián)用為1100series LC/Ms trap；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀為BUCHI rotavapor R-200；薄層色譜為GF254(進(jìn)口鋁箔板)。所用試劑為市售分析純或化學(xué)純。2.2 方法2.2.1 N-甲基肉桂基亞胺（）的合成向2L三口瓶中加入肉桂醛132g（1mol），加入甲胺醇溶液1000m

5、l，加入NaOH 40g。反應(yīng)溫度控制在010，攪拌4h，過濾，旋蒸除去過量的甲胺醇溶液，得到黃色液體161g。ESI-MSm/z:1466 M+H+。2.2.2 N-甲基肉桂基胺（）的合成將產(chǎn)物用500ml甲醇溶解，加入到1L三口瓶中，分兩次加入NaBH4 113.35 g（3mol），反應(yīng)溫度控制在1520，反應(yīng)2h，再加熱回流，攪拌反應(yīng)10小時(shí)。過濾，除去固體，旋蒸至干，緩慢滴加水500ml，用濃鹽酸調(diào)PH=4攪拌3h，用乙酸乙酯100ml分三次萃取水相。合并乙酸乙酯相，用無水Na2SO4干燥過夜。旋蒸，除去乙酸乙酯133.2g，收率90%。1HNMR（CDCl3，400MHz），： 7

6、.417.27（m，5H，ArH），6.66（t，1H，NHCH3），6.356.28（t，1H，ArCH=CH），3.72（m，2H，CH2CH=CH），3.376.28（t，1H，CH=CH），2.63（m，3H，CH3NH）。2.2.3 N-甲基-3，3-二苯基丙胺（）的合成向干燥的500ml三口瓶中加入7.4g (0.05moI) N-甲基肉桂基胺 （）與200mL苯。攪拌下分三次投入總量為15g (0.011mol)的AlCl3(每次5g)。投料溫度810，投料間隔1小時(shí)，投畢，于1015繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。加入10% NaOH水解，分出苯層，水層以適量苯萃取，合并苯液，無水Na2SO4

7、干燥，減壓回收苯。剩余物加氯化氫的丙酮溶液成鹽析晶，過濾，干燥，得產(chǎn)品（）11g，收率85.6%。無水乙醇重結(jié)晶后，mp 174176。1HNMR（CDCl3，600MHz），：9.64（br，2H，NHCH3.HCl），7.187.29（m，10H，ArH），4.09（t，1H，CH），2.83（m，2H，CH CH2CH2），2.63（m，2H，CH2CH2NH），2.54（d，3H，NH CH3）。2.2.4 1-氯-2甲基-2-丙醇（）的合成 向1L的三口瓶中加入236mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80%的濃硫酸，控溫于510，劇烈攪拌下滴加300g3-氯異丁烯，滴加完畢后攪拌反應(yīng)3h。將反應(yīng)液倒入1

8、500g碎冰中室溫?cái)嚢?h5，用乙酸乙酯（300mL×2）萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮回收溶劑，常壓蒸餾收集124128的餾分233.6g，收率65%。（文獻(xiàn)5收率63%，bp126.7）2.2.5 2，N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇（）的合成將9g(0.03mol)N-甲基-3，3二苯基丙胺鹽酸鹽溶于90mL甲醇中，加入氫氧化鈉固體1.4g (0.03mol)于60攪拌10分鐘后再加入（）7.6g(0.07mol)和氫氧化鈉固體2.8g(0.07mol)于60反應(yīng)5小時(shí)。濾除固體，回收溶劑，向殘?jiān)屑尤胨儆枚燃淄檩腿?，無水硫酸鈉干燥，回收溶劑后得

9、淺黃油狀物8.2g,收率80%。ESI-MS(+MS) m/z:298M+H+,IR(cm-1)VOH=3452.1; 1H-NMR(CDCl3,600MHz):7.337.19(m,10H,Ar-H),4.00(t,1H,CH),3.19(br,1H,OH),2.50(t,2H,CH2CH2N),2.39(s,3H,NCH3),2.262.37(m,4H,NCH2C(CH3)2OH,CH2CH2NH),1.12(s,6H,C(CH3)2)。2.2.6 鹽酸樂卡地平()的合成DHPCOOH10g（0.03mol），DMF14.8mL（0.19mol），60mLCH2Cl2于冰水浴下滴加SOCl

10、23.9g（0.03mol），氮?dú)獗Ｗo(hù),攪拌2小時(shí)。滴加側(cè)鏈醇9g（0.03mol）和20mL CH2Cl2 的混合液，繼續(xù)攪拌反應(yīng)3小時(shí)。依次用10%的飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗滌，有機(jī)層中加入4mol/L的鹽酸80mL攪拌2h,分得酸水層水洗,無水硫酸鈉干燥后回收溶劑再用乙酸乙酯重結(jié)晶得黃色固體7.7g6，收率40%。ESI-MS (+MS)m/z: 646.2M+H+為鹽酸樂卡地平分子離子峰,對(duì)其進(jìn)行二級(jí)裂分發(fā)現(xiàn)m/z: 612.2的峰，對(duì)612.2繼續(xù)裂分得到279.8的峰()。3 結(jié)論以肉桂醛為起始原料，先與甲基胺成席夫堿，然后用硼氫化鈉還原，得到N-甲基肉桂基胺，然后發(fā)生傅克

11、反應(yīng)，得到產(chǎn)物（），比文獻(xiàn)3路線減少一步反應(yīng)，明顯提高產(chǎn)率，縮短反應(yīng)周期。且去掉加入二氯亞砜，形成酰氯這一步，減少二氯亞砜對(duì)環(huán)境的污染。產(chǎn)物（）的后處理中對(duì)原文獻(xiàn)作了改進(jìn)，用乙酸乙酯先將產(chǎn)物萃取出來再蒸餾，而原文獻(xiàn)直接蒸餾，對(duì)于含大量的冰水的體系無論是設(shè)備還是能耗上放大生產(chǎn)將很不方便。將N-甲基-3，3苯基丙胺直接制成鹽酸鹽形式,便于精制且投料方便, TLC顯示產(chǎn)物無需提純可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。參考文獻(xiàn)1 HERBETTE LG，VECCHIARELLI M，LEONADI A. Lercanidipine: short plasma half-life, long duration of a

12、ction. A molecular model to rationalize its pharmacokinetic properties J. J Cardiovasc Pharmacol , 1997 , 29 Suppl 1: s19-s24.2Nardi,Dante Leonardi,Amedeo，Graziani, Gabriele.N-(3,3-diphenylpropyl) aminoethyl esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid, compositions and use P.US

13、：4705797， 198711-10.3 廖國平，高瑞昶，張廣明，張津楓. 鹽酸樂卡地平的合成. J.精細(xì)化工，2005，22（12）：950-9544 <<全國原料藥生產(chǎn)工藝匯編>>編寫組 .上海：全國原料藥生產(chǎn)工藝匯編M.上海醫(yī)藥工業(yè)出版社,1979.440-442. 5 Burgin G，Hearne G，Rust F. Derivatives of allylic chlorides. Reaction of methallyl chlorides involving the double bond J. Ind Eng Chem, 1941, 33(3):385-388.6 Amedeo L, Gianni M, Renzo P, et al. Asymmetric N-(3, 3-diphenypropyl) aminoalkyl esters of 4-aryl-2, 6-dimethyl1