基本用藥在感染性疾病中的應(yīng)用課件

1、基本用藥在感染性疾病中的應(yīng)用第一篇以PK/PD理念優(yōu)化抗菌治療策略臨床如何用好抗生素？ 正確的經(jīng)驗(yàn)性治療 正確的對(duì)待患者群體 正確的分析病原學(xué) 正確的把握藥物特性、劑量和療程 正確的考慮單用還是聯(lián)合以PK/PD理念優(yōu)化抗菌治療方案內(nèi)容 抗菌藥物PK/PD分類 根據(jù)PK/PD指導(dǎo)耐藥革蘭陰性菌感染抗菌治療 危重癥患者抗生素個(gè)體化劑量選擇的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)定義：藥物在人體中吸收、分布、代謝和清除的過程與抗生素療效相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有-血漿濃度-時(shí)間曲線中的曲線下面積（AUC）-血漿中藥物的峰濃度（Cmax）-藥物的半衰期（T1/2）-藥物表現(xiàn)分布容積（藥物在體內(nèi)達(dá)動(dòng)態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值）

2、4.03.53.02.52.01.51.00.50.00 10 20 30 40 時(shí)間h血藥濃度mg/lPKPD理論的應(yīng)用抗感染藥物定義：藥物在體內(nèi)發(fā)揮的作用，涉及藥物的濃度與藥理作用、毒副反應(yīng)之間的關(guān)系與抗生素療效相關(guān)的藥效學(xué)參數(shù)有+MIC：MIC50、MIC90+亞MIC防耐藥突變選擇窗（）殺菌效應(yīng)作用的時(shí)間（包括PAE）病原菌的清除率PKPD理論的應(yīng)用抗感染藥物PK/PD理論可幫助優(yōu)化給藥方案、提高療效，減少毒副作用，并能延緩細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生PKPD理論的應(yīng)用抗感染藥物 血藥濃度致病菌4-5倍MIC時(shí)，殺菌效果基本飽和。 抗菌作用與藥物在體內(nèi)濃度超過藥物對(duì)病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間

3、相關(guān)。 fTMIC時(shí)間依賴抗菌藥物濃度依賴抗菌藥物血藥峰濃度越高，清除致病菌作用越強(qiáng)。對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度Cmax/MIC，AUC/MIC0AUC:MICTMICCmax:MICTime(hours)MIC時(shí)間依賴性抗菌藥物殺菌模式和PK/PD參數(shù)AUC：藥時(shí)曲線下面積；Cmax：高峰血藥濃度濃度依賴性濃度濃度依賴性濃度-時(shí)間依賴性分類濃度依賴性（長PAE）時(shí)間依賴性（短PAE）濃度-時(shí)間依賴性（長PAE）PK/PD參數(shù)AUC24h/MICCmax/MIC%TMICAUC24h/MIC藥物氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B、達(dá)托霉素青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、紅

4、霉素、磷霉素四環(huán)素、萬古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿奇霉素、克林霉素、克拉霉素、利奈唑胺抗菌藥物按PK/PD分類Ambrose P G et al. Clin Infect Dis. 2007;44:79-86抗菌藥物PK/PD 優(yōu)化指標(biāo) 最佳細(xì)菌清除 PK/PD 值最佳臨床療效 PK/PD 值氨基糖苷類AUC0-24/MIC Cmax/MIC AUC0-24/MIC:80-160- AUC0-24/MIC:50-100 Cmax/MIC8青霉素TMIC40-50%40-50%頭孢菌素類TMIC60-70%45-100%碳青霉烯類TMIC40%50-75%喹諾酮 類 AUC0-24/MIC 30

5、-20035-250多黏菌素AUC0-24/MIC 50-65不同抗菌藥物預(yù)期療效的靶值不同抗菌藥物預(yù)期療效的靶值抗菌藥物PK/PD 優(yōu)化指標(biāo) 最佳細(xì)菌清除 PK/PD 值最佳臨床療效 PK/PD 值萬古霉素AUC0-24/MIC 86-460400-600利奈唑胺AUC0-24/MIC TMIC50-8040%達(dá)托霉素AUC0-24/MIC Cmax/MIC388-53759-94不同抗菌藥物預(yù)期療效的靶值不同抗菌藥物預(yù)期療效的靶值Semin Respir Crit Care Med. 2015 Feb;36(1):136-53抗菌藥物最佳PK/PD 參數(shù)靶值替加環(huán)素AUC/MIC7a，13

6、ba.腸桿菌科細(xì)菌腹腔感染; b. CAP內(nèi)容 抗菌藥PK/PD分類 根據(jù)PK/PD指導(dǎo)耐藥革蘭陰性菌感染抗菌治療 危重癥患者抗生素個(gè)體化劑量選擇的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì) 濃度依賴性抗菌藥物：在安全劑量范圍內(nèi)，可以通過提高血藥峰濃度來提高臨床療效。 時(shí)間依賴性抗菌藥物：延長%TMIC方法：延長輸注時(shí)間提高給藥頻率增加給藥劑量timeEffectPK/PD不同PK/PD特點(diǎn)藥物提高藥效的方法增加每次日給藥次數(shù)增加每日給藥次數(shù)是使%TMIC最大化的更高效率的方法。延長點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥對(duì)%TMIC的影響MICMICTMIC-內(nèi)酰胺類抗菌藥的每次給藥量加倍的情況下，最高血藥濃度（Cmax）大幅度提高；但%TMI

7、C只是隨著血藥濃度半衰期的延長而有所增加。增加每次給藥量對(duì)%TMIC的影響JohnShopkins感染性疾病診斷與治療藥物劑量和給藥間隔氨芐西林/舒巴坦1.5-3gIVQ6h亞胺培南0.25-0.5gIVQ6-8h哌拉西林/他唑巴坦3.375gIVQ6h頭孢吡肟2gIVQ8h頭孢他啶12gIVQ8h抗生素常規(guī)劑量和給藥間隔嚴(yán)重和耐藥菌感染抗生素劑量和給藥間隔藥物劑量和給藥間隔氨芐西林/舒巴坦3gIVQ4h亞胺培南1gIVQ6-8h哌拉西/林他唑巴坦3.375gQ4h滴注4h；4.5gQ6h滴注4h頭孢吡肟2g負(fù)荷量30min，此后6.0g持續(xù)滴注頭孢他啶2g負(fù)荷量30min，此后6.0g持續(xù)滴

8、注內(nèi)容 抗菌藥PK/PD分類 根據(jù)PK/PD指導(dǎo)耐藥革蘭陰性菌感染抗菌治療 危重癥患者抗生素個(gè)體化劑量選擇的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)危重癥患者個(gè)體化劑量面臨著兩大挑戰(zhàn)Roberts JA, et al. Lancet Infect Dis. 2014 Jun;14(6):498-509. 抗生素1. 危重癥疾病2. 細(xì)菌影響抗生素PK特征敏感率降低，影響抗生素PD特征藥物的PK特點(diǎn)受以下因素影響 藥物的表觀分布容積（Vd） 藥物的血漿蛋白結(jié)合率 藥物清除率（肝腎功能）挑戰(zhàn)1:危重癥疾病對(duì)抗生素藥動(dòng)學(xué)的影響 Vd：藥物體內(nèi)分布近似容積 Vd=Dose(mg)/Concs.(mg/L) 相同Dose, Vd ，

9、Concs表觀分布容積（表觀分布容積（Vd）決定初始劑量（負(fù)荷劑量）決定初始劑量（負(fù)荷劑量）血漿血漿組織組織組織組織血漿血漿Vd MIC)(N=361)DALI 研究 = 即ICU患者中的抗生素水平定義研究DALI研究啟示:危重癥患者中抗生素劑量策略 危重癥患者感染特點(diǎn)： 與非危重病患者相比，危重病患者中的抗生素藥動(dòng)學(xué)有明顯改變 危重病患者更易發(fā)生耐藥菌感染 標(biāo)準(zhǔn)抗生素劑量方案對(duì)于危重癥患者不太可能達(dá)到最大抗菌活性的PK/PD目標(biāo)，這將增加危重癥患者的臨床治療失敗和/或耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 采用更加個(gè)體化的抗生素劑量方案，對(duì)改善危重癥患者預(yù)后可能是必要的Roberts JA, et al. Lance

10、t Infect Dis. 2014 Jun;14(6):498-509. Roberts JA, et al. Clin Infect Dis. 2014 Apr;58(8):1072-83. 挑戰(zhàn)2：細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感率降低ICU分離菌株的MIC值通常高于其它臨床環(huán)境中的分離菌株ICU和非ICU來源銅綠假單胞菌對(duì)抗菌藥物的敏感率敏敏感感率率(%)李耘,等.中國臨床藥理學(xué)雜志.2014;20(3):260-277.除多粘菌素、阿米卡星外，ICU和非ICU來源的銅綠假單胞菌對(duì)大多數(shù)抗菌藥物的敏感率低于80%ICU和非ICU來源鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)抗菌藥物的敏感率敏感率(%)ICU和非ICU來源的鮑曼

11、不動(dòng)桿菌對(duì)抗菌藥物的敏感率均低于80%李耘,等.中國臨床藥理學(xué)雜志.2014;20(3):260-277.挑戰(zhàn)2 2：細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感率降低ICU分離菌株的MIC值通常高于其它臨床環(huán)境中的分離菌株；MIC增加導(dǎo)致抗生素達(dá)到其PK/PD閾值的暴露量也增加常規(guī)敏感、中介和耐藥的判斷方式，可能不適用于危重癥患者重癥患者抗菌藥物PK特點(diǎn)改變，可能 敏感折點(diǎn)接近于中介或耐藥 即使折點(diǎn)落在敏感范圍，也仍有可能未達(dá)到在危重癥患者中的PK/PD目標(biāo) 使用標(biāo)準(zhǔn)劑量方案可能會(huì)增加劑量不足的發(fā)生概率Roberts JA, et al. Lancet Infect Dis. 2014 Jun;14(6):498-5

12、09. TMIC（1,2,4,8,16,32,64）的目標(biāo)達(dá)成率100%-0%個(gè)體化治療 MIC 血藥濃度 計(jì)算AUC/MIC, Cmax /MIC, TMIC 達(dá)到PK/PD標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)小結(jié) 與普通患者相比，部分抗生素在危重癥患者的藥動(dòng)學(xué)有明顯改變，標(biāo)準(zhǔn)抗生素劑量方案用于危重癥患者不太可能達(dá)到最佳PK/PD目標(biāo)，進(jìn)而極有可能增加了臨床治療失敗和/或耐藥的風(fēng)險(xiǎn) 需采用個(gè)體化方案優(yōu)化危重癥患者中抗生素劑量，即基于細(xì)菌MIC，和PK/PD目標(biāo)，制定相應(yīng)的抗生素劑量方案，以提高治療成功率 多重耐藥（多重耐藥（MDR)MDR)現(xiàn)狀現(xiàn)狀 聯(lián)合抗菌治療多重耐藥感染的臨床意義聯(lián)合抗菌治療多重耐藥感染的臨床

13、意義 聯(lián)合治療方案的推薦聯(lián)合治療方案的推薦WHO發(fā)布全球耐藥性細(xì)菌報(bào)告：情況極為嚴(yán)峻！n2014年4月，世衛(wèi)組織（WHO）發(fā)布了史上最完整的基于114個(gè)WHO會(huì)員國資料的2014全球抗菌藥物耐藥調(diào)查的報(bào)告報(bào)告顯示：抗菌藥物的廣泛耐藥性，已經(jīng)出現(xiàn)在世界上每一個(gè)角落nNature關(guān)注末日危機(jī)：后抗生素時(shí)代即將到來！“在后抗生素時(shí)代，即使是普通感染和輕傷也有可能致命。而這已經(jīng)不是什么關(guān)于世界末日的幻想故事，這種情況很可能就在二十一世紀(jì)發(fā)生” Keiji Fukuda在報(bào)告前言中寫道World Health Organization 2014.ANTIMIC ROBIAL RESISTANCE Glo

14、bal Report on surveillance耐藥菌的挑戰(zhàn)已經(jīng)成為公共衛(wèi)生的熱點(diǎn)在歐洲個(gè)別國家碳青霉烯類非敏感肺炎克雷伯菌發(fā)生率高達(dá)在歐洲個(gè)別國家碳青霉烯類非敏感肺炎克雷伯菌發(fā)生率高達(dá)68%68%414123,000 23,000 死亡死亡/ /年年 1 1架巨型噴氣式飛機(jī)墜機(jī)架巨型噴氣式飛機(jī)墜機(jī)/ /周周在美國，每年有：在美國，每年有： 世界其他地區(qū)的評(píng)估數(shù)據(jù)與此類似世界其他地區(qū)的評(píng)估數(shù)據(jù)與此類似3 3個(gè)威脅級(jí)別個(gè)威脅級(jí)別1818種耐藥菌種耐藥菌year%耐藥率2005-20142005-2014年年CHINETCHINET耐藥監(jiān)測銅綠假單胞菌耐藥監(jiān)測銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率（

15、對(duì)碳青霉烯類的耐藥率（%）46碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌 CRECRE=c carbapenam-arbapenam-r resistant esistant e enterobacteriacaenterobacteriacae CPECPE=c carbapenamase-arbapenamase-p producing roducing e enterobacteriacaenterobacteriacaeCRE XDRCRE XDRCHINET 2005CHINET 20052014 CRE2014 CRE的比例逐年上升的比例逐年上升中國感染與化療雜志. 2008;8:1-9; 200

16、8;8:325-333; 2009;9:321-329; 2010;10:325-334; 2011;11:321-329 *。百分比*2013年衛(wèi)生部監(jiān)測網(wǎng)血培養(yǎng)結(jié)果(155940) 多重耐藥（多重耐藥（MDR)MDR)現(xiàn)狀現(xiàn)狀 聯(lián)合抗菌治療多重耐藥感染的臨床意義聯(lián)合抗菌治療多重耐藥感染的臨床意義 聯(lián)合治療方案的推薦聯(lián)合治療方案的推薦研究共納入研究共納入6262項(xiàng)研究，其中項(xiàng)研究，其中包括：包括： 1313項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究 3434項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究 1515項(xiàng)前瞻性觀察性研究項(xiàng)前瞻性觀察性研究Kumar A et al. Crit Care Med 2010; 3

17、8:000000對(duì)重癥感染及休克患者，對(duì)重癥感染及休克患者，聯(lián)合治療可明顯降低患者死亡率聯(lián)合治療可明顯降低患者死亡率組別組別休克重癥休克/重癥單藥單藥死亡率死亡率96/188(51.1%)32/64(50.0%)128/252(50.1%)聯(lián)合聯(lián)合死亡率死亡率177/422(41.9%)34/128(26.6%)211/550(38.4%)OR(95%CI)OR(95%CI)0.56(0.39-0.83)0.33(0.15-0.74)0.51(0.36-0.72)P P值值0.00430.00670.0002結(jié)論：對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)及危及生命的感染，聯(lián)合治療更好結(jié)論：對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)及危及生命的感染，聯(lián)合治療更

18、好Kumar A et al. Crit Care Med 2010; 38:000000單藥單藥vsvs聯(lián)合治療聯(lián)合治療MDRMDR、EDREDR和和PDRPDR不動(dòng)不動(dòng)桿菌感染的系統(tǒng)性回顧分析桿菌感染的系統(tǒng)性回顧分析Poulikakos P et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2014;16. DOI 10.1007/s10096-014-2124-9對(duì)對(duì)KPCKPC感染，聯(lián)合治療的死亡率顯著低感染，聯(lián)合治療的死亡率顯著低于單藥治療于單藥治療Daikos GL,et al. Antimicrob Agents Chemother.2014 Apr;

19、58(4):2322-8. P P = 0.018 = 0.018隨著時(shí)間的推移，采用聯(lián)合治療方案的患者隨著時(shí)間的推移，采用聯(lián)合治療方案的患者累積生存率明顯優(yōu)于單藥治療患者累積生存率明顯優(yōu)于單藥治療患者 Kaplan -MeierKaplan -Meier生存評(píng)估模型顯示，隨著時(shí)間的推移，采用生存評(píng)估模型顯示，隨著時(shí)間的推移，采用聯(lián)合治療方案的患者累積生存率明顯優(yōu)于單藥治療患者聯(lián)合治療方案的患者累積生存率明顯優(yōu)于單藥治療患者累積生存率確診為BSI后的時(shí)間(天)P=0.003Daikos GL,et al. Antimicrob Agents Chemother.2014 Apr;58(4):2

20、322-8. 多重耐藥（多重耐藥（MDR)MDR)現(xiàn)狀現(xiàn)狀 聯(lián)合抗菌治療多重耐藥感染的臨床意義聯(lián)合抗菌治療多重耐藥感染的臨床意義 聯(lián)合治療方案的推薦聯(lián)合治療方案的推薦聯(lián)合用藥的適應(yīng)證聯(lián)合用藥的適應(yīng)證1. 病原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染。2. 單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重感染，需氧菌及厭氧菌混合感染，復(fù)數(shù)菌感染，以及多重耐藥菌或泛耐藥菌感染。3. 需長療程治療，如某些侵襲性真菌病，結(jié)核和非結(jié)核分枝桿菌。4. 毒性較大的抗菌藥物，聯(lián)合用藥時(shí)劑量可適當(dāng)減少，但需有臨床資料證明其同樣有效。2015版抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的結(jié)果抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的結(jié)果協(xié)同作用協(xié)同作用相

21、加作用相加作用無關(guān)作用無關(guān)作用拮抗作用拮抗作用聯(lián)合用藥的目的是獲得協(xié)同作用或相加作用，避免聯(lián)合用藥的目的是獲得協(xié)同作用或相加作用，避免拮抗作用拮抗作用1 112121+1=21+1=21+1=11+1=11+111+1 8mg/LMIC 8mg/L時(shí)，含有粘菌時(shí)，含有粘菌素、高劑量替加環(huán)素、磷霉素和氨基糖苷類的聯(lián)合治療方案似乎具素、高劑量替加環(huán)素、磷霉素和氨基糖苷類的聯(lián)合治療方案似乎具有治療優(yōu)勢有治療優(yōu)勢具體的藥物聯(lián)合方案推薦具體的藥物聯(lián)合方案推薦以氨基糖苷類抗生素為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案：以氨基糖苷類抗生素為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案：首選聯(lián)合方案：阿米卡星首選聯(lián)合方案：阿米卡星+ +多粘菌素；其次是：氨基糖苷

22、類抗生素多粘菌素；其次是：氨基糖苷類抗生素+ +碳青霉烯類抗生素、氨基糖碳青霉烯類抗生素、氨基糖苷類抗生素苷類抗生素+ +氟喹諾酮類抗生素、氨基糖苷類抗生素氟喹諾酮類抗生素、氨基糖苷類抗生素+ +替加環(huán)素、慶大霉素替加環(huán)素、慶大霉素+ +氨曲南、阿米卡星氨曲南、阿米卡星+ +四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素 以碳青霉烯類抗生素為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案：以碳青霉烯類抗生素為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案：碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素+ +多粘菌素、碳青霉烯類抗生素多粘菌素、碳青霉烯類抗生素+ +氨基糖苷類抗生素、碳青霉烯類抗生素氨基糖苷類抗生素、碳青霉烯類抗生素+ +替替加環(huán)素、碳青霉烯類抗生素加環(huán)素、碳青霉烯類抗生素

23、+ +氟喹諾酮類抗生素氟喹諾酮類抗生素以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案：以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案：替加環(huán)素替加環(huán)素+ +碳青霉烯類抗生素、替加環(huán)素碳青霉烯類抗生素、替加環(huán)素+ +氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素以多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案：以多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案：多粘菌素多粘菌素+ +碳青霉烯類抗生素、多粘菌素碳青霉烯類抗生素、多粘菌素+ +替加環(huán)素、多粘菌素替加環(huán)素、多粘菌素+ +氟喹諾酮類抗生素氟喹諾酮類抗生素1.Lee GC,et al. Ann Clin Microbiol Antimicrob.2012 Dec 13;11:32.2. Qureshi ZA,et al. Antimic

24、rob Agents Chemother.2012 Apr;56(4):2108-13. 碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素+含舒巴坦的復(fù)合制劑(或舒巴坦)+多西環(huán)素碳青霉烯類+利福平+多黏菌素或妥布霉素等碳青霉烯碳青霉烯聯(lián)合舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑、多黏菌素、替加環(huán)素等舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑聯(lián)合米諾環(huán)素(或多西環(huán)素)、多黏菌素E、氨基糖苷類抗生素、碳青霉烯碳青霉烯類抗生素等多黏菌素E聯(lián)合含舒巴坦的復(fù)合制劑(或舒巴坦)、碳青霉烯類碳青霉烯類抗生素替加環(huán)素聯(lián)合含舒巴坦的復(fù)合制劑(或舒巴坦)、碳青霉烯類碳青霉烯類抗生素、多黏菌素E、喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗生素兩藥聯(lián)合用三藥聯(lián)合中國鮑曼不

25、動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí).中華醫(yī)學(xué)雜志.2012;92(2):76-86.一項(xiàng)前瞻性研究，比較亞胺培南聯(lián)合替加環(huán)素(TIC)與亞胺培南聯(lián)合舒巴坦(SIC)治療XDR-AB引起的VAP療效。成人VAP患者接受亞胺培南/西司他丁500mg q6h聯(lián)合舒巴坦1.5-2.0g q6h治療，此方案治療3天無效者納入SIC組(n=56)，給予亞胺培南/西司他?。ǜ鶕?jù)患者肌酐清除率調(diào)整每日劑量）延長輸注時(shí)間至3小時(shí)，并聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量的替加環(huán)素，療程至少10天。主要研究終點(diǎn)：30天住院生存率，死亡危險(xiǎn)因素等。Jean SS,et al. J Microbiol Immunol Infect.2015 Aug

26、 14. pii: S1684-1182(15)00819-1. 抗假單胞菌頭孢菌素抗假單胞菌頭孢菌素 或或碳青霉烯類碳青霉烯類( (亞胺培南或美羅培南亞胺培南或美羅培南) )或或-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺/-/-內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑抗假單胞菌氟喹諾酮類抗假單胞菌氟喹諾酮類 或或氨基糖苷類氨基糖苷類1.MOORE NM et al. Clin Lab Sci 2011;24(1):522.Am J Respir Crit Care Med, 2005;171: 388416.XDR-GNBXDR-GNB感染的抗菌藥物選擇感染的抗菌藥物選擇p多粘菌素類多粘菌素類p舒巴坦及含舒巴坦的合劑舒巴坦及含舒巴

27、坦的合劑p碳青霉烯類碳青霉烯類p四環(huán)素類抗菌藥物四環(huán)素類抗菌藥物p替加環(huán)素替加環(huán)素p氨基糖苷類氨基糖苷類p磷霉素磷霉素 ThiolaThiola等建議使用多粘等建議使用多粘菌素和亞胺培南聯(lián)合治菌素和亞胺培南聯(lián)合治療，認(rèn)為這樣可以避免療，認(rèn)為這樣可以避免單一治療出現(xiàn)的耐藥性單一治療出現(xiàn)的耐藥性Thiolas A,et al. Antimicrob Agents Chemother.2005 Apr;49(4):1354-8.舒巴坦及含舒巴坦的合劑舒巴坦及含舒巴坦的合劑p因因內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌屬具抗菌作用，故舒巴坦合劑對(duì)不內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌屬具抗菌作用，故舒巴坦合劑對(duì)不動(dòng)桿

28、菌具良好的抗菌活性，國際上常使用氨芐西林動(dòng)桿菌具良好的抗菌活性，國際上常使用氨芐西林/ /舒巴坦，國內(nèi)多使用舒巴坦，國內(nèi)多使用頭孢哌酮頭孢哌酮/ /舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染。舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染。p通常舒巴坦的劑量不超過通常舒巴坦的劑量不超過4.0g/4.0g/天，對(duì)天，對(duì)MDRABMDRAB及及XDRABXDRAB感染國際上推薦感染國際上推薦可增加至可增加至6.0g/6.0g/天，甚至天，甚至8.0g/8.0g/天。天。p腎功能減退患者，需調(diào)整給藥劑量。腎功能減退患者，需調(diào)整給藥劑量。頭孢哌酮頭孢哌酮/ /舒巴坦治療舒巴坦治療XDRABXDRAB感染常與替加環(huán)素、米諾

29、環(huán)素、碳青霉烯類感染常與替加環(huán)素、米諾環(huán)素、碳青霉烯類或氨基糖苷類等藥物聯(lián)合用藥。常用劑量為或氨基糖苷類等藥物聯(lián)合用藥。常用劑量為3.0g 3.0g （頭孢哌酮（頭孢哌酮2.0g2.0g舒巴舒巴坦坦1.0g1.0g）q8hq8h或或q6hq6h，靜脈滴注。，靜脈滴注。氨芐西林氨芐西林/ /舒巴坦敏感率低于頭孢哌酮舒巴坦敏感率低于頭孢哌酮/ /舒巴坦，國內(nèi)應(yīng)用少。舒巴坦，國內(nèi)應(yīng)用少。碳青霉烯類碳青霉烯類p近年來鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥率上升迅速，我國的耐藥率約60；肺炎克雷伯菌對(duì)其耐藥率約10%。p通常碳青霉烯類不單用于XDR革蘭陰性菌感染的治療。p有研究提示碳青霉烯類可用于MIC4

30、mg/L的碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌感染，需大劑量給藥（如美羅培南2g q8h）、延長靜脈滴注時(shí)間至23 h。p常用的品種美羅培南及亞胺培南，常與多粘菌素類、替加環(huán)素、磷霉素等聯(lián)合應(yīng)用。pPK/PD研究顯示，對(duì)于一些敏感性下降的菌株（MIC 416mg/L），延長碳青霉烯類抗生素的靜脈滴注時(shí)間如每次靜滴時(shí)間延長至3h，可使血藥濃度高于MIC的時(shí)間（TMIC）延長，部分感染病例有效，但目前尚缺乏大規(guī)模臨床研究。70對(duì)于對(duì)于CRECRE，碳青霉烯，碳青霉烯 1mg/LMIC1mg/LMIC4mg/L4mg/L時(shí)可采用聯(lián)合時(shí)可采用聯(lián)合治療方案治療方案可通過下列方式：可通過下列方式：碳青霉烯類高劑量、

31、延長輸注方案碳青霉烯類高劑量、延長輸注方案建議與另一種活性化合物聯(lián)合使用建議與另一種活性化合物聯(lián)合使用Daikos & Markogiannakis Clin Microbiol Infect 2011;17:1135.當(dāng)當(dāng)1mg/LMIC1mg/LMIC4mg/L4mg/L時(shí)時(shí)71耐碳青霉烯腸桿菌科細(xì)菌耐碳青霉烯腸桿菌科細(xì)菌 當(dāng)當(dāng)MIC8mg/LMIC8mg/L，碳青酶烯類治療失敗率高達(dá)，碳青酶烯類治療失敗率高達(dá)75%75%Tzouvelekis LS, Clin Microbiol Rev 2012, 25: 682.1515項(xiàng)研究中項(xiàng)研究中5050例碳青霉烯類單藥治療的例碳青霉烯類單藥治療的CPECPE感染結(jié)果感染結(jié)果碳青霉烯類藥物MIC(ug/ml)患者例數(shù)治療成功患者例數(shù)治療失敗患者例數(shù)治療失敗率(%)總數(shù)小計(jì)b P = 0.02, OR = 7.5, 95%置信區(qū)間 = 1.32-42.52.對(duì)于對(duì)于CRECRE，碳青霉烯，碳青霉烯 MIC8mg/LMIC8mg/L時(shí)失敗率高，時(shí)失敗率高，不推薦聯(lián)合不推薦聯(lián)合Daikos GL,et al. Antimicrob Agents Chemother.2014 Apr;58(4):2322-8