超聲造影研究新進展

1、超聲造影研究新進展          超聲造影劑是一種粉沫樣的物質(zhì)。直至今日，它在全世界各種檢查和診斷中已被使用超過10萬次?，F(xiàn)在我們多數(shù)使用的是20世紀(jì)50年代和60年代發(fā)展和改進的所謂“離子型”造影劑。本文講述的超聲造影劑是一類能夠顯著增強超聲檢測信號的診斷用藥，在人體微循環(huán)和組織灌注檢驗與成像方面，用超聲造影劑進行超聲檢測，簡便、耗時短而且實時無創(chuàng)、無輻射，具有其他檢查方法如CT、MRI等無法比擬的優(yōu)點。與常規(guī)超聲成像相比，可以顯著提高對病變組織在微循環(huán)灌注水平的檢測。因此，超聲對比顯影成為超聲領(lǐng)域

2、中最前沿的跨學(xué)科的研究重點1。      1  概述      1.1  公認的超聲造影劑（USCAs）  始于1968年，Gramiak和Shah報道注射吲哚篝綠（indocyanine）沖生理鹽水或葡萄糖液進行M模式的超聲心電圖檢查，所得圖像明顯增強。      1.2  超聲造影劑的歷史及發(fā)展      1.2.1  第一代超聲造影

3、劑  以空氣為內(nèi)含物，微泡在血管內(nèi)的持續(xù)時間由下式?jīng)Q定：T=ro2.r/2D×Cs，其中ro為氣泡半徑，r為內(nèi)涵氣體密度，D為氣體的彌散度，Cs為氣體在血液中的飽和度。第一代超聲造影劑的物理特性，決定了它持續(xù)時間短，容易破裂，從而限制了臨床應(yīng)用中觀察和診斷的時間。      1.2.2  第二代造影劑  最大的優(yōu)勢在于在合適的超聲強度（直接聲壓DP）的作用下，氣泡能夠有很好的非線性作用下的震動而不破裂。根據(jù)這一特點，超聲設(shè)備的低機械指數(shù)實時成像，被認為是超聲發(fā)展過程中的一個革命性技術(shù)，

4、有專家的下述評說，現(xiàn)已被廣泛接受：“超聲造影劑和實時超聲造影，是繼實時二維成像、多普勒和彩色成像之后的第三次革命。”      2  超聲造影劑的類型及相關(guān)技術(shù)      2.1  超聲造影劑的類型  目前造影劑根據(jù)劑型及成分的不同，可分為：(1)自由氣體；(2)包裹氣體；(3)混懸液；(4)膠體溶液；(5)水溶液。各種超聲造影劑：(1)靶相超聲造影劑；(2)微膠囊造影劑：包括蛋白質(zhì)空氣微膠囊超聲造影劑、氟碳氣體微膠囊超聲造影劑、可生物降解高分子微膠囊超聲

5、造影劑；(3)團注超聲造影劑；(4)微泡超聲造影劑；(5)多聚體聲學(xué)造影劑；(6)包膜超聲造影劑。      2.2  相關(guān)技術(shù)      2.2.1  二次諧波技術(shù)  不同大小的微泡對應(yīng)于一定頻率的聲波不僅可散射相同頻率的回波（基波），尚可產(chǎn)生2倍于發(fā)射頻率的回波（諧波），甚至3倍、4倍或1/2頻率的回波，而人體的組織無此特性，即在諧波頻率時，微泡造影劑的背向散射強度遠高于人體的組織。      2.2.2

6、0; 瞬間反應(yīng)成像  利用瞬時能量散射特性研制出了間斷觸發(fā)成像技術(shù)，即當(dāng)暫時終止探頭發(fā)射后，再次啟動探頭時，此時微泡造影劑的信號最強，圖像質(zhì)量最佳，該增強效應(yīng)是瞬時的，并且聲波是第一次接觸微泡時散射效果最佳。      2.2.3  定量檢測技術(shù)  團注聲學(xué)造影劑在組織局部形成二維或Doppler增強的動態(tài)過程，影可通過描繪局部的時間-強度曲線進行研究。      2.2.4  微膠囊技術(shù)  為了進一步提高

7、氣泡的穩(wěn)定性、降低氣泡的尺寸，研究人員使用了微膠囊技術(shù)。微膠囊技術(shù)是近20 年來迅速發(fā)展的先進技術(shù)。微膠囊是由芯材和壁材組成，壁材包括糖類、脂類、揮發(fā)性蛋白質(zhì)以及各種天然和合成的高分子等，芯材是不穩(wěn)定的化合物，包括液體或氣體2，3。      2.2.5  脈沖反相諧波顯像（pulse inversion harmonic imaging，PIHI）技術(shù)  優(yōu)點是：二維圖像質(zhì)量好，檢測諧波信號更敏感4，增加了造影劑的靈敏性和飽和度5。國外Kim AY6在流動的人體模

8、型上，分別用基波、二次諧波和PIHI 3種成像技術(shù)觀察血流，改變機械和超聲波發(fā)射方式（連續(xù)和間歇式發(fā)射），結(jié)果發(fā)現(xiàn)在流速為10cm/s時，PIHI顯示的信號最好。Lefevre F等7采用脈沖反相顯像和間歇觸發(fā)技術(shù)觀察造影后移植腎，發(fā)現(xiàn)團注造影劑SHU580A后，存在皮質(zhì)病變和腎動脈狹窄的移植腎峰值時間、灌注和清除斜率明顯升高（P=0.0001），故指出觸發(fā)脈沖反相顯像技術(shù)可以提供有關(guān)移植腎皮質(zhì)血管分布的形態(tài)學(xué)及定量信息。       3  超聲造影的診斷應(yīng)用     

9、60;3.1  超聲造影在診斷乳腺腫塊中的應(yīng)用  本研究探討經(jīng)靜脈超聲造影增強彩色血流信號在乳腺腫塊鑒別診斷中的應(yīng)用價值8。      3.2  超聲造影劑在診斷胰腺腫瘤中的應(yīng)用  胰腺腫瘤發(fā)病率居高不下，且惡性程度高，早期手術(shù)至關(guān)重要。目前診斷方法雖多，但對于腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)仍有一定限制。而超聲造影劑可以增強腫瘤內(nèi)血流的顯現(xiàn)，通過觀察血流圖像，提高診斷準(zhǔn)確率9。      3.3  肝腫瘤超聲造影的血流動力學(xué)診斷研究

10、  彩色多普勒技術(shù)探測肝腫瘤血流動力學(xué)變化，為腫瘤鑒別診斷提供了客觀依據(jù)。經(jīng)外周靜脈注射聲學(xué)造影劑為超聲造影的最新發(fā)展，其操作簡便、安全，對提高超聲診斷的敏感性、特異性有重要價值10。      3.4  經(jīng)周圍靜脈SonoVue 超聲造影診斷腎動脈狹窄價值的探討  經(jīng)周圍靜脈注入SonoVue超聲造影劑后，多普勒信號增強時間可以滿足臨床工作的需要，選擇造影的適應(yīng)證可以提高造影劑應(yīng)用價值，分析造影結(jié)果時需正確認識造影偽像11。      3.5&

11、#160; 超聲造影診斷移植腎急性腎小管壞死的實驗研究  超聲造影結(jié)合TIC 定量分析，可客觀反映移植腎急性腎小管壞死血流灌注變化，為診斷移植腎急性腎小管壞死提供了可行的新方法12。      4  超聲造影劑在治療上的應(yīng)用和發(fā)展前景      4.1  增強治療性超聲的溶栓作用  體內(nèi)外實驗13，14表明：治療性超聲(US) 通過空化效應(yīng)能加速尿激酶(UK) 等向血栓內(nèi)滲透，增強其生物活性。而超

12、聲造影劑可增強超聲的這種溶栓作用。Tachibana等15，16用170kHz，15W/cm2的超聲照射注入UK的離體血栓，并加入Albunex，孵育60min后測量血栓重量減少的百分率。結(jié)果表明：單用UK的溶栓率為(2616±418)%，UK+US為(3313±518)%，UK+US+Albunex(5113±17)%，Albunex明顯增強了超聲的助溶作用。這是因為Albunex微泡能降低空化閾值，增加空化量，促進空化效應(yīng)。Albunex是第一代超聲造影劑，微泡氣體為空氣，屬于RA SDA (room air fille

13、d sonicated dextrose albumin) 微泡。Porter 等17用20kHz，115W/cm2 的超聲照射輸入UK的體外血栓，同時注入RA SDA 或PESDA(perfluorocarbon-exposed sonicated dextrose albumin) 微泡。實驗結(jié)果表明：(1)PESDA+US的溶栓效果高于RA SDA+US(43±17)(28±9)%)(P0.05)。(2)PESDA+US與US+UK(48&

14、#177;9%)的溶栓效果相似，說明PESDA+US不用溶栓藥也能促進血栓溶解。(3)PES2DA+US+UK的溶栓作用最大(60±14)%。      4.2  微泡超聲造影劑  微泡超聲造影劑特別是氟碳類氣體的超聲造影劑的研制成功并應(yīng)用于臨床，推動了超聲診斷的發(fā)展。目前，國外批準(zhǔn)上市的微泡超聲造影劑有：Albunex、Sonovue、AI 2700 和Optison 069。正在研制中的微泡超聲造影劑有PESDA、Aerosomes(MRX115)和Sonovist

15、60;SHU563A等。微泡超聲造影劑現(xiàn)用于體內(nèi)許多重要器官(如肝、腎、子宮、卵巢等) 和心血管系統(tǒng)的血流供應(yīng)情況的檢查，尤其對于左右心腔和心肌的超聲造影已取得了重大成就。微泡超聲造影劑在診斷上應(yīng)用日益廣泛，近來的研究表明，它在治療方面還有很大的潛力。              4.2.1  增強治療性超聲的溶栓作用  微泡在聲場中破壞時產(chǎn)生的空化作用可以有助于溶解血栓。Luo 等16研究表明，微泡超聲造影

16、劑能加速體內(nèi)UK等向血栓內(nèi)滲透，可增強治療性超聲的溶栓作用。Nishioka 等18的體內(nèi)外研究表明，DDFP 微泡超聲造影劑能夠增強超聲的空化效應(yīng)，有明顯的溶栓功效。      4.2.2  攜帶藥物或治療基因的載體  微泡超聲造影劑作為一種能攜帶微粒穿過內(nèi)皮層進入靶組織的非創(chuàng)性載體，可增加靶組織的藥物濃度和基因表達量。運用超聲破壞含有載體的微泡可在特定組織釋放藥物或治療基因19。例如，超聲聯(lián)合造影劑的基因治療，通過超聲破壞造影劑微泡，把循環(huán)中的基因輸送到靶組織。若用配體和基因標(biāo)記的造影劑，會

17、提高靶組織的基因表達量。運用此法能輸送常用的基因治療載體到達靶組織，并能高水平表達轉(zhuǎn)基因。Unger 等20體外研究表明，利用自制的MRX2552 微泡超聲造影劑作為紫杉醇藥物遞送載體，結(jié)合超聲技術(shù)(持續(xù)超聲和脈沖超聲) 可望實現(xiàn)局部定位釋藥的目的。      4.2.3  治療腫瘤  超聲造影劑中微氣泡的破壞可促使供應(yīng)腫瘤的微血管破裂而引起腫瘤退變；攜帶血栓形成物的造影劑在腫瘤內(nèi)被超聲破壞，可形成血栓或阻塞血管，使腫瘤壞死。      5

18、60; 小結(jié)      治療性超聲、超聲造影劑、溶栓藥聯(lián)合應(yīng)用溶栓效果更有效、更快速，明顯高于超聲與藥物聯(lián)合應(yīng)用或單獨藥物溶栓，并能減少溶栓藥的劑量；且為無創(chuàng)性治療，安全性大而危險性小，患者樂于接受。診斷性超聲介導(dǎo)的造影劑微氣泡破壞引起的微血管破裂，可用于血管發(fā)生和改建；供應(yīng)腫瘤的微血管破裂，可引起腫瘤退變；攜帶血栓形成物的造影劑在腫瘤內(nèi)被超聲破壞，可形成血栓或阻塞血管，使腫瘤壞死。由此可以推斷，隨著超聲造影劑及相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，其在治療方面會有更廣闊的前景。         

19、       【參考文獻】    1   趙玉英，智光，徐勇，等.新型多聚體超聲造影劑的初步實驗研究.中國超聲醫(yī)學(xué)雜志，2004，20(2)：84-87.   2  羅艷，陳水林.微膠囊技術(shù).日用化學(xué)品科學(xué)，1999，(5)：1-5.     3  王毓明.微膠囊技術(shù).化學(xué)教育，1999，4：4-9.     4  T

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