藥物化學(xué) 第五章 消化系統(tǒng)藥物

1、1第五章第五章 消化系統(tǒng)藥物消化系統(tǒng)藥物Digestive System Agents2人體消化系統(tǒng)人體消化系統(tǒng)3消化系統(tǒng)藥物分類消化系統(tǒng)藥物分類n抗?jié)兯幙節(jié)兯巒助消化藥助消化藥n止吐藥止吐藥n催吐藥催吐藥n胃腸解痙藥胃腸解痙藥n瀉藥瀉藥n止瀉藥止瀉藥n肝病輔助治療藥肝病輔助治療藥n膽病輔助治療藥膽病輔助治療藥4n第一節(jié)抗?jié)兯幍谝还?jié)抗?jié)兯巒第二節(jié)止吐藥第二節(jié)止吐藥n第三節(jié)促動力藥第三節(jié)促動力藥第五章第五章 消化系統(tǒng)藥物消化系統(tǒng)藥物5第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯嶢nti-ulcer Agents6胃的解剖圖胃的解剖圖7粘膜、粘液粘膜、粘液局部粘膜的血流局部粘膜的血流十二指腸的反潰抑制十

2、二指腸的反潰抑制防御因子防御因子鹽酸、胃蛋白酶的分泌鹽酸、胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液性分泌胃竇部的體液性分泌粘膜的損傷粘膜的損傷潰瘍潰瘍非潰瘍非潰瘍胃潰瘍的成因圖胃潰瘍的成因圖攻擊因子攻擊因子8胃潰瘍的成因圖胃潰瘍的成因圖29抗?jié)兯幬锏姆诸惪節(jié)兯幬锏姆诸恘抑制攻擊因子的藥物抑制攻擊因子的藥物n抗酸藥抗酸藥n抑制胃酸分泌藥抑制胃酸分泌藥n抗微生物藥物抗微生物藥物n加強保護因子的藥物加強保護因子的藥物n粘膜保護藥粘膜保護藥10各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物n一抗酸藥一抗酸藥11胃酸分泌示意胃酸分泌示意HClH+ K+ Cl-K+Ca+ cAMP Ca+Ach His G頂端膜（腔面膜）藥物作

3、用部位胃酸分泌過程第一步第二步第三步奧美拉唑H2受體拮抗劑抗毒蕈堿藥物底邊膜Ach：乙酰膽堿 His：組胺 G：胃泌素：胃質(zhì)子泵ss12各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物n二抑制胃酸分泌藥二抑制胃酸分泌藥n抗膽堿能藥物抗膽堿能藥物nH2受體拮抗劑受體拮抗劑n抗胃泌素藥抗胃泌素藥n質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑13各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物n三粘膜保護藥三粘膜保護藥n枸椽酸鉍鉀枸椽酸鉍鉀n硫糖鋁硫糖鋁14各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物n四抗微生物藥物四抗微生物藥物n長期以來，醫(yī)學(xué)界認為：長期以來，醫(yī)學(xué)界認為：n胃內(nèi)幾乎是無菌的胃內(nèi)幾乎是無菌的n19821982年發(fā)現(xiàn)幽門寄生的螺桿菌年發(fā)現(xiàn)幽門寄生

4、的螺桿菌n找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因瘍的病因 n根除該菌可治療消化性潰瘍根除該菌可治療消化性潰瘍 15電鏡下桿狀幽門螺桿菌電鏡下桿狀幽門螺桿菌16電鏡下球型幽門螺桿菌電鏡下球型幽門螺桿菌17掃描電鏡顯示胃粘膜表面的幽掃描電鏡顯示胃粘膜表面的幽門螺桿菌門螺桿菌18四環(huán)素抑制幽門螺桿菌四環(huán)素抑制幽門螺桿菌19抗微生物藥物抗微生物藥物202005諾獎諾獎-馬歇爾和沃倫馬歇爾和沃倫21幽門螺桿菌感染導(dǎo)致的疾病幽門螺桿菌感染導(dǎo)致的疾病 由于巴里由于巴里馬歇爾和羅賓馬歇爾和羅賓沃倫沃倫19821982年的發(fā)現(xiàn)，使得年的發(fā)現(xiàn)，使得原本慢性的、經(jīng)常無藥可救的胃潰瘍變成了只

5、需抗生原本慢性的、經(jīng)常無藥可救的胃潰瘍變成了只需抗生素和一些其他藥物短期就可治愈的疾病。素和一些其他藥物短期就可治愈的疾病。“在在19821982年馬歇爾和沃倫發(fā)現(xiàn)這種細菌之前，生年馬歇爾和沃倫發(fā)現(xiàn)這種細菌之前，生活壓力和生活方式被認為是胃潰瘍的主要引發(fā)原因。活壓力和生活方式被認為是胃潰瘍的主要引發(fā)原因?！?“ “現(xiàn)在已經(jīng)得到普遍證明，超過現(xiàn)在已經(jīng)得到普遍證明，超過90%90%的十二指腸潰的十二指腸潰瘍和超過瘍和超過80%80%的胃潰瘍都是由幽門螺桿菌引起的。的胃潰瘍都是由幽門螺桿菌引起的?！?22一、一、H2受體拮抗劑受體拮抗劑H2-Receptor Antagonist23主要學(xué)習(xí)內(nèi)容主要

6、學(xué)習(xí)內(nèi)容n 西咪替丁西咪替丁n 雷尼替丁雷尼替丁 NNHSNNNNHHONSNHNO2NH24西咪替丁西咪替丁 Cimetidinen甲氰咪呱甲氰咪呱n泰胃美泰胃美 nTagamentNNHSNNNNHH25結(jié)構(gòu)和命名結(jié)構(gòu)和命名nN-甲基甲基-N”-2-(5-甲基甲基-1H-咪唑咪唑- 4-基基)-甲基甲基硫代硫代-乙基乙基-N-氰基胍氰基胍nN-Cyano-N-methyl-N-2-（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methylthio-ethyl guanidineNNHSNNNNHH14226開始研究開始研究H H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑n19641964年，以藥

7、物學(xué)家年，以藥物學(xué)家BlackBlack博士為首的研博士為首的研究小組究小組, ,開始開始 H H2 2受體受體拮抗劑的研究工作拮抗劑的研究工作n要得到抑制胃酸分泌要得到抑制胃酸分泌的藥物的藥物n抗胃潰瘍抗胃潰瘍27組胺的結(jié)構(gòu)改造組胺的結(jié)構(gòu)改造n 從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)n因因H1受體拮抗劑受體拮抗劑 無無 抑制胃酸分泌的作抑制胃酸分泌的作用用NNNH2H不變部分不變部分改變部分改變部分28NHNH2NH2NHNKK發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑n四年研究四年研究200多個組胺衍生物多個組胺衍生物 n發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)N 胍基組胺有抗胍基組胺有抗H2受體作用受體作用n證實了設(shè)想

8、證實了設(shè)想29第一個第一個H2受體拮抗劑受體拮抗劑n 側(cè)鏈增長為四碳原子側(cè)鏈增長為四碳原子n鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲 n拮抗作用較拮抗作用較N N 胍基組胺強胍基組胺強100100倍，且選擇性好倍，且選擇性好 n口服無效口服無效 NNHNNSHH30咪丁硫脲的構(gòu)效分析咪丁硫脲的構(gòu)效分析n組胺組胺 n11，44互變異構(gòu)體（近互變異構(gòu)體（近80%80%）n陽離子只占少部分（約陽離子只占少部分（約3%3%） n咪丁硫脲咪丁硫脲 n陽離子陽離子( (分子數(shù)為分子數(shù)為40%)40%)n11，44互變異構(gòu)體最少互變異構(gòu)體最少 NHNNHNHSNNNH2H 兩者占優(yōu)勢的質(zhì)點各不相

9、同兩者占優(yōu)勢的質(zhì)點各不相同31研究方向研究方向n假設(shè)：假設(shè)：n如果拮抗劑的優(yōu)勢質(zhì)點如果拮抗劑的優(yōu)勢質(zhì)點 與組胺的相同，則拮與組胺的相同，則拮抗作用可能增強抗作用可能增強 n1，4互變異構(gòu)體為組胺的優(yōu)勢質(zhì)點互變異構(gòu)體為組胺的優(yōu)勢質(zhì)點 n明確研究方向明確研究方向 n通過基的變化，增加通過基的變化，增加1，4互變異構(gòu)體的量互變異構(gòu)體的量 NNHRNHNNHNHS32HNNHSNNSH得到甲硫咪脲得到甲硫咪脲n側(cè)鏈側(cè)鏈 次甲基次甲基 換成硫原子換成硫原子n形成吸電子的含硫四原子鏈形成吸電子的含硫四原子鏈 n 環(huán)的環(huán)的5 位接上的甲基位接上的甲基n使環(huán)上電子云密度增加使環(huán)上電子云密度增加NNHR33甲硫

10、咪脲證實了設(shè)想甲硫咪脲證實了設(shè)想n生理生理pH下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的1，4異構(gòu)體占異構(gòu)體占優(yōu)勢優(yōu)勢n體外試驗：拮抗活性比體外試驗：拮抗活性比Burimamide強強8-9倍倍 n體內(nèi)試驗：對抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃體內(nèi)試驗：對抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用，強酸分泌作用，強 5倍倍 n活性和安全性都達到臨床試驗的要求活性和安全性都達到臨床試驗的要求HNNHSNNSH34甲硫咪脲被槍斃甲硫咪脲被槍斃n在初步的臨床研究中，觀察到在初步的臨床研究中，觀察到n腎損傷和粒細胞缺乏癥腎損傷和粒細胞缺乏癥n試驗被迫終止試驗被迫終止HNNHSNNSH35研究功虧一簣研究功虧一簣n“我們接到公司的

11、電話，我們接到公司的電話， 說甲硫咪說甲硫咪脲遭到禁用。之后，我們不得不牽脲遭到禁用。之后，我們不得不牽著手過河，因為生怕有人會跳河，著手過河，因為生怕有人會跳河，每個人都沮喪得不得了。每個人都沮喪得不得了?！?6得到西咪替丁得到西咪替丁n用電子等排體用電子等排體胍的取代物胍的取代物替換硫脲基替換硫脲基n在胍的亞氨基氮上引入在胍的亞氨基氮上引入氰基氰基n減少堿性減少堿性n西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求符合臨床要求NNHSNNNNHHHNNHSNNSH37西咪替丁上市西咪替丁上市n第一個第一個H2受體拮抗劑藥物受體拮抗劑藥物 n1976年在英國率

12、先上市年在英國率先上市 NNHSNNNNHH38西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程 P175 圖圖5-21964 1966 1968 197019721974 19761978西咪替丁CimetidineI 期臨床英國上市美國上市項目啟動第一個先導(dǎo)化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamide39項目負責(zé)人的感受項目負責(zé)人的感受“最好的研究都是那些能真正高最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。這些人會非度投入的人所完成的。這些人會非常努力地想得到一個結(jié)果，如果你常努力地想得到一個結(jié)果，如果你提出反面意見，他們會拼了老命跟提出反面意見，他們會拼了老命跟你辯到底。你辯到底。

13、” 派杰派杰 （西咪替丁研究負責(zé)人）（西咪替丁研究負責(zé)人）40與原有的治療方法比較與原有的治療方法比較n傳統(tǒng)的胃潰瘍治療方法傳統(tǒng)的胃潰瘍治療方法 n抗酸劑和手術(shù)抗酸劑和手術(shù) n這兩種方法都不使人滿意這兩種方法都不使人滿意 41抗酸劑的副作用抗酸劑的副作用n碳酸氫鈉碳酸氫鈉 n增加鈉、堿負擔(dān)，胃脹，噯氣增加鈉、堿負擔(dān)，胃脹，噯氣n碳碳 酸酸 鈣鈣 n便泌、高鈣血癥、乳堿中和癥便泌、高鈣血癥、乳堿中和癥n氧氧 化化 鎂鎂 n腹瀉腹瀉n氫氧化鋁氫氧化鋁 n便泌、防礙磷的吸收便泌、防礙磷的吸收42胃潰瘍的手術(shù)治療胃潰瘍的手術(shù)治療43西咪替丁在治療上的成功西咪替丁在治療上的成功n改變改變 傳統(tǒng)用抗酸劑和

14、手術(shù)的胃潰瘍傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療方法的治療方法 n胃潰瘍治療上的胃潰瘍治療上的“泰胃美泰胃美”革命革命 44西咪替丁在商業(yè)上的成功西咪替丁在商業(yè)上的成功n上市時上市時 2020美元美元100100粒粒n藥學(xué)史上第一個每年的銷售額超過藥學(xué)史上第一個每年的銷售額超過十億美元的藥物十億美元的藥物4519881988年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎46理化性質(zhì)理化性質(zhì)n1，堿性，堿性n2，水解性，水解性n3，鑒別，鑒別NNHSNNNNHH47NNHSNNNNHH1. 1. 堿性堿性npKa1 (HB+) 6.8n在稀酸中溶解，稀氫氧化鈉液中極微溶解在稀酸中溶解，稀氫氧化鈉液中極微溶

15、解 n飽和水溶液呈弱堿性反應(yīng)飽和水溶液呈弱堿性反應(yīng) n用高氯酸的非水滴定來測含量用高氯酸的非水滴定來測含量 482. 水解產(chǎn)物水解產(chǎn)物NNHSNNNHHHNNHSNNNONH2HH氨甲酰胍氨甲酰胍胍胍493. 鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng)n胍基的鑒別胍基的鑒別: ( : ( 硫酸銅氨水硫酸銅氨水 ) )西咪替丁西咪替丁鹽酸胍鹽酸胍50體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝n口服吸收良好口服吸收良好 n生物利用度為靜脈注射量的生物利用度為靜脈注射量的 70% n藥物的大部分以原形隨尿排出藥物的大部分以原形隨尿排出n12小時排除小時排除40-50% NNHSNNNNoHHNNHSNNNNCH2OHHH51臨床作用臨床作用n治療活動

16、性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰治療活動性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)瘍復(fù)發(fā) n對胃潰瘍、反流性食管炎、預(yù)防與對胃潰瘍、反流性食管炎、預(yù)防與治療應(yīng)激性潰瘍等均有效治療應(yīng)激性潰瘍等均有效 n中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療 n 可用于增強免疫功能可用于增強免疫功能 52副作用副作用n與雌激素受體有親和作用與雌激素受體有親和作用 n長期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽萎，長期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽萎，婦女溢乳等副作用婦女溢乳等副作用 n停藥后可消失停藥后可消失 53與其它藥物的相互作用與其它藥物的相互作用n可抑制肝臟微粒體氧化酶的活性可抑制肝臟微粒體氧化酶的活性n延緩某些藥物的消除延

17、緩某些藥物的消除 n如華法林、地西泮、吲哚美辛、如華法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛爾、茶堿、苯妥英鈉等普萘洛爾、茶堿、苯妥英鈉等 54雷尼替丁雷尼替丁 Ranitidinen第二個上市第二個上市 H2受體拮抗劑受體拮抗劑ONSNHNO2NH55結(jié)構(gòu)和命名結(jié)構(gòu)和命名nN-甲基甲基-N- 2- 5- （二甲氨甲基）（二甲氨甲基）-2-呋喃基呋喃基 甲基甲基 硫代硫代 乙基乙基 -2-硝基硝基-1,1-乙烯二胺乙烯二胺 鹽酸鹽鹽酸鹽ONSNHNO2NH125256順反異構(gòu)體順反異構(gòu)體ONSNHNO2NH57雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)nGlaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研公司亦步亦趨的追蹤西咪替

18、丁的研究究n開發(fā)公司的開發(fā)公司的me-too H2受體拮抗劑藥物受體拮抗劑藥物 n開始時研究四唑衍生物，未能成功開始時研究四唑衍生物，未能成功 NNNNNNSNH2HHAH1547558雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)n選擇呋喃環(huán)，并用環(huán)外的二甲氨基選擇呋喃環(huán)，并用環(huán)外的二甲氨基以使其有類似咪唑環(huán)的鹼性以使其有類似咪唑環(huán)的鹼性n終于得到了成功終于得到了成功 NNSNNNHHHOSNNNO2NHH59OSNNSHHAH18166雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)n為什么用呋喃環(huán)作母體？為什么用呋喃環(huán)作母體？n估計與主研人員的個人經(jīng)驗有關(guān)估計與主研人員的個人經(jīng)驗有關(guān) n博士工作為呋喃衍生物的研究博士工作為呋

19、喃衍生物的研究60作用作用n用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等 n較西咪替丁強較西咪替丁強5-8倍，對胃及十二指倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高腸潰瘍療效高 n速效和長效速效和長效 ONSNHNO2NH61雷尼替丁的副作用雷尼替丁的副作用n較西咪替丁小較西咪替丁小n無抗雄性激素的副作用無抗雄性激素的副作用 n與其它藥物的相互作用也較小與其它藥物的相互作用也較小 ONSNHNO2NH62其它其它H2受體拮抗劑受體拮抗劑NSONH2NH2ONSSNNH2H2NNHNOONSNSNH法莫替丁Famotidine尼扎替丁Ni

20、zatidine63H H2 2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系NNHSNNNNHHNHNOONSNSNHNSONH2NH2ONSSNNH2H2NNOSHNNHNOO五元雜環(huán)五元雜環(huán)脒脲基團脒脲基團64羅沙替丁羅沙替丁NONOHOHNNHSNNNNHH65二、質(zhì)子泵抑制劑二、質(zhì)子泵抑制劑Proton Pump Inhibitor66胃酸分泌原理示意胃酸分泌原理示意HClH+ K+ Cl-K+Ca+ cAMP Ca+Ach His G頂端膜（腔面膜）藥物作用部位胃酸分泌過程第一步第二步第三步奧美拉唑H2受體拮抗劑抗毒蕈堿藥物底邊膜Ach：乙酰膽堿 His：組胺 G：胃泌素：胃質(zhì)子泵ss6

21、7質(zhì)子泵抑制劑的作用特點質(zhì)子泵抑制劑的作用特點n1、作用面廣、作用面廣n2、作用最強、作用最強n3、作用專一，選擇性高，副作用較、作用專一，選擇性高，副作用較小小68奧美拉唑奧美拉唑 omeprazoleNONHNOSO69結(jié)構(gòu)和命名結(jié)構(gòu)和命名n(R, S）5-甲氧基甲氧基-2- (4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-吡啶吡啶-2-基基-甲基氧硫基甲基氧硫基) 苯并咪唑苯并咪唑NONHNOSO70奧美拉唑的結(jié)構(gòu)特點奧美拉唑的結(jié)構(gòu)特點NONHNOSO苯并咪唑環(huán)苯并咪唑環(huán)吡啶環(huán)吡啶環(huán)聯(lián)結(jié)的亞磺?；?lián)結(jié)的亞磺?；?71亞砜化合物的光學(xué)活性亞砜化合物的光學(xué)活性SOR1R272奧美拉唑的光學(xué)活性奧美

22、拉唑的光學(xué)活性NONHNOSONONHNOSO73奧美拉唑的理化性質(zhì)奧美拉唑的理化性質(zhì)n弱酸弱堿性弱酸弱堿性n水溶液中不穩(wěn)定水溶液中不穩(wěn)定n對強酸對強酸 不穩(wěn)定不穩(wěn)定 n應(yīng)低溫避光保存應(yīng)低溫避光保存 NONHNOSO74制劑制劑n一般作成腸溶膠囊一般作成腸溶膠囊 n奧美拉唑遇酸不穩(wěn)定奧美拉唑遇酸不穩(wěn)定 75作用機制作用機制 p180 p180 圖圖5-45-4 Omeprazol Spiroderivate Sulfenic acidNNHNSOOOSNHNNHOOOH+(slowly)NHNONSOOHH2O +H2ONNNSOONHNONSOSE nzym Sulfenamide(Isom

23、erengemisch)76作用機制作用機制NHNONSOSE nzym77臨床作用臨床作用n治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等 n較西咪替丁強較西咪替丁強 5-8倍倍 n對胃及十二指腸潰瘍療效高對胃及十二指腸潰瘍療效高n速效和長效速效和長效 n對卓、艾二氏綜合癥患者有效對卓、艾二氏綜合癥患者有效 78特點特點n比傳統(tǒng)的比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少速度快、不良反應(yīng)少 n自自1997年，銷售額在世界抗?jié)兯幠?，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌鲋熊S居首位物市場中躍居首位 NONHNOS

24、O79NONHNOSOFFFNONHNOSOFFNONHNSOFFFNONHNOSOFFNONHNOSO其它質(zhì)子泵抑制劑其它質(zhì)子泵抑制劑n吡啶環(huán)，亞磺?；?，苯并咪唑環(huán)三吡啶環(huán)，亞磺?；?，苯并咪唑環(huán)三個部分。個部分。蘭索拉唑蘭索拉唑潘妥拉唑潘妥拉唑80質(zhì)子泵抑制劑的缺陷質(zhì)子泵抑制劑的缺陷n不宜長期連續(xù)使用不宜長期連續(xù)使用 n長期抑制胃酸分泌，會誘發(fā)胃竇反饋長期抑制胃酸分泌，會誘發(fā)胃竇反饋機制機制 n導(dǎo)致高胃泌素血癥導(dǎo)致高胃泌素血癥 n 可能在胃體中引起內(nèi)分泌細胞的增生，可能在胃體中引起內(nèi)分泌細胞的增生，形成類癌形成類癌 n希望得到可逆的質(zhì)子泵抑制劑希望得到可逆的質(zhì)子泵抑制劑 n非共價件鍵的結(jié)合非

25、共價件鍵的結(jié)合81研究中的可逆的質(zhì)子泵抑制劑研究中的可逆的質(zhì)子泵抑制劑p182 表表5-2NNNNH2ONNHOOSCH32651 SK&F9606F82第二節(jié)止吐藥第二節(jié)止吐藥Antiemtic83嘔吐嘔吐n人體的本能人體的本能 n將食入胃內(nèi)的有害物質(zhì)排除，保護人將食入胃內(nèi)的有害物質(zhì)排除，保護人體體 n頻繁、劇烈的嘔吐頻繁、劇烈的嘔吐n妨礙飲食，導(dǎo)致失水，電解質(zhì)紊亂，妨礙飲食，導(dǎo)致失水，電解質(zhì)紊亂，酸堿平衡失調(diào)，營養(yǎng)障礙酸堿平衡失調(diào)，營養(yǎng)障礙 n發(fā)生食管賁門粘膜裂傷等并發(fā)癥發(fā)生食管賁門粘膜裂傷等并發(fā)癥84嘔吐的對癥治療嘔吐的對癥治療n某些疾病引起惡心嘔吐，必需進行某些疾病引起惡心嘔吐

26、，必需進行對癥治療對癥治療n妊娠妊娠n癌癥病人的放射治療癌癥病人的放射治療n癌癥病人的藥物治療癌癥病人的藥物治療85止吐藥分類止吐藥分類n以拮抗的受體分以拮抗的受體分n抗組胺受體止吐藥抗組胺受體止吐藥n抗乙酰膽堿受體止吐藥抗乙酰膽堿受體止吐藥n治療運動性的惡心，嘔吐治療運動性的惡心，嘔吐n抗多巴胺受體止吐藥抗多巴胺受體止吐藥n5-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑865-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑n影響嘔吐反射弧的影響嘔吐反射弧的5-HT3，主要分布，主要分布在腸道在腸道 n特別適用于對抗癌癥病人因化學(xué)治特別適用于對抗癌癥病人因化學(xué)治療或放射治療引起的嘔吐反射療或放射治療引起的嘔吐反射 87昂丹司瓊昂

27、丹司瓊nOndansetronn奧丹西隆奧丹西隆n樞復(fù)寧樞復(fù)寧nZofranNNNOH88 結(jié)構(gòu)和化學(xué)名結(jié)構(gòu)和化學(xué)名n（消旋）（消旋）1，2，3，9-四氫四氫-9-甲基甲基-3-（2-甲基甲基-1H-咪唑咪唑-1-基）甲基基）甲基-4H-咔唑咔唑-4-酮酮n（dl）-1，2，3，9-tetrahydro-9-methyl-3-（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl-4H-carbazol-4-one NNNOH89光學(xué)活性光學(xué)活性n咔唑環(huán)上的咔唑環(huán)上的3位碳具有手性位碳具有手性n（R）體的活性較大）體的活性較大n使用外消旋體使用外消旋體n現(xiàn)光學(xué)活性的（現(xiàn)光學(xué)活性的（

28、R）體正在作為新藥申報）體正在作為新藥申報NNNOH*90應(yīng)用應(yīng)用n對抗嘔吐對抗嘔吐n癌癥化學(xué)治療和放射治療引起的癌癥化學(xué)治療和放射治療引起的n手術(shù)后的手術(shù)后的 n現(xiàn)已在世界各國得到廣泛應(yīng)用現(xiàn)已在世界各國得到廣泛應(yīng)用 NNNOH91發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)n在近代生理生化研究基礎(chǔ)上得到的一在近代生理生化研究基礎(chǔ)上得到的一類優(yōu)秀止吐藥中的代表類優(yōu)秀止吐藥中的代表n九十年代初上市九十年代初上市n具有高強度，高選擇性的具有高強度，高選擇性的5-HT3受體拮受體拮抗劑抗劑92早年的研究早年的研究n七十年代初，無意發(fā)現(xiàn)高劑量的七十年代初，無意發(fā)現(xiàn)高劑量的甲氧氯甲氧氯普胺（普胺（Metoclopramine）可對抗順鉑引

29、）可對抗順鉑引起的動物犬，雪貂的嘔吐起的動物犬，雪貂的嘔吐 nMetoclopramine是多巴胺是多巴胺D2受體的拮抗受體的拮抗劑劑n鎮(zhèn)吐作用與拮抗多巴胺鎮(zhèn)吐作用與拮抗多巴胺D2受體無關(guān)受體無關(guān) n揭示了抗癌藥物的致嘔機制和揭示了抗癌藥物的致嘔機制和5-HT3受體受體拮抗劑的對抗藥物導(dǎo)致的嘔吐的作用機制拮抗劑的對抗藥物導(dǎo)致的嘔吐的作用機制 NHNOH2NClO93開發(fā)拮抗開發(fā)拮抗5-HT3受體的止吐藥受體的止吐藥n各制藥公司竟相研究開發(fā)各制藥公司竟相研究開發(fā) n以爭奪巨大的抗癌治療中輔助使用的以爭奪巨大的抗癌治療中輔助使用的止吐藥市場止吐藥市場 NHNH2HO94先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物n以以

30、5 - H T ， 和 甲 氧 氯 普 胺， 和 甲 氧 氯 普 胺Metoclopramine為先導(dǎo)為先導(dǎo) n吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)n苯甲酰胺類苯甲酰胺類NHNOH2NClONHNH2HO95苯甲酰胺類化合物苯甲酰胺類化合物改變氨基側(cè)鏈，或同時改變苯環(huán)上的取代基改變氨基側(cè)鏈，或同時改變苯環(huán)上的取代基在控制化療引起的嘔吐的療效上未能超過或相當(dāng)于在控制化療引起的嘔吐的療效上未能超過或相當(dāng)于MetoclopramineNClH2NONHONNClH2NONHONO2NH2NONHO氯波比利CleboprideHClH2NONONOOF西沙必利Cisapride達佐比利Dazoprode阿利比利Ali

31、zapride西尼必利CilitaprideONHONNHNN96咔唑酮的母核咔唑酮的母核 n吲哚并環(huán)己酮吲哚并環(huán)己酮 n選擇咔唑酮曼尼希堿為先導(dǎo)選擇咔唑酮曼尼希堿為先導(dǎo) n六十年代末發(fā)表六十年代末發(fā)表 n 抗精神病作用的研究的初步工作抗精神病作用的研究的初步工作 n成熟的合成方法成熟的合成方法 咔唑酮的曼尼希堿NNOR1R2ONNHO具有抗精神病作用的曼尼希堿97n在八十年代發(fā)現(xiàn)抗癌藥物的致嘔機制和在八十年代發(fā)現(xiàn)抗癌藥物的致嘔機制和5-HT3受體拮抗劑的對抗藥物導(dǎo)致的嘔吐受體拮抗劑的對抗藥物導(dǎo)致的嘔吐的作用的作用n咔唑酮曼尼希堿的新化合物咔唑酮曼尼希堿的新化合物Ondansetron，被致力

32、于作為止吐藥的開發(fā)研究被致力于作為止吐藥的開發(fā)研究n研究有較好的拮抗研究有較好的拮抗5-HT3受體作用受體作用n1987年年 發(fā)表藥理研究發(fā)表藥理研究n1988年年 即進入臨床即進入臨床 n1990年年 率先在法國、英國上市率先在法國、英國上市 98合成合成NNHONNNONHNNNOIi-PrOHCH3IHCl H2ONNNOHCl 2H2ONHONHOBrOONH2Br(CH3)2NH,(HCHO)n99吸收與代謝吸收與代謝n靜注或口服靜注或口服n口服的生物利用度為口服的生物利用度為60%。吸收迅速，分布廣。吸收迅速，分布廣泛，半衰期為泛，半衰期為3.5小時。小時。n90%以上在肝內(nèi)代謝以

33、上在肝內(nèi)代謝n代謝物為葡萄糖醛酸及硫酸酯的結(jié)合物代謝物為葡萄糖醛酸及硫酸酯的結(jié)合物n少量羥基化和去甲基代謝物少量羥基化和去甲基代謝物 NNNOH100作用特點作用特點n強效強效 5-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑 n止吐劑量為止吐劑量為Metoclopramine有效劑量的有效劑量的1%n高選擇性高選擇性n對對5-HT1、5-HT2、腎上腺素、腎上腺素1,2、1、膽堿、膽堿、GABA、組胺、組胺H1、H2、神經(jīng)激肽、神經(jīng)激肽等受體都無拮抗作用等受體都無拮抗作用n無錐體外系的副作用，毒副作用極小無錐體外系的副作用，毒副作用極小 101作用特點作用特點n癌癥病人因化療或放療引起小腸與癌癥病人因化療或放

34、療引起小腸與延髓的延髓的5-HT釋放，通過釋放，通過5-HT3受體受體引起迷走神經(jīng)興奮而導(dǎo)致嘔吐反射引起迷走神經(jīng)興奮而導(dǎo)致嘔吐反射 nOndansetron可有效地對抗該過程可有效地對抗該過程 n治療癌癥病人的惡心嘔吐癥狀治療癌癥病人的惡心嘔吐癥狀n輔助癌癥病人的藥物治療輔助癌癥病人的藥物治療n預(yù)防和治療手術(shù)后的惡心和嘔吐預(yù)防和治療手術(shù)后的惡心和嘔吐 102 類似藥物類似藥物n估計是和早期試驗得到的估計是和早期試驗得到的5-HT3受體拮抗受體拮抗劑去甲可卡因的結(jié)構(gòu)有關(guān)劑去甲可卡因的結(jié)構(gòu)有關(guān)n可卡因的苯甲?；鶕Q成吲哚甲?；玫娇煽ㄒ虻谋郊柞；鶕Q成吲哚甲?；玫降男禄衔?。的新化合物。NOOOHO

35、 去甲可卡因NNNHONNHOO格拉司瓊Granisetron托匹西隆Tropisetron103第三節(jié)促動力藥第三節(jié)促動力藥Prokinetics104簡介簡介n促動力藥（促動力藥（Prokinetics）是促使胃腸）是促使胃腸道內(nèi)容物向前移動的藥物道內(nèi)容物向前移動的藥物n用于治療胃腸道動力障礙的疾病用于治療胃腸道動力障礙的疾病 n如反流癥狀，反流性食管炎，消化不如反流癥狀，反流性食管炎，消化不良，腸梗阻等良，腸梗阻等 n大都是常見病大都是常見病 105主要藥物主要藥物n甲氧氯普胺（甲氧氯普胺（多巴胺多巴胺D2受體拮抗劑）受體拮抗劑）n多潘立酮（多潘立酮（外周性多巴胺外周性多巴胺D2受體拮抗

36、劑）受體拮抗劑）n西沙必利西沙必利（通過乙酰膽堿起作用）（通過乙酰膽堿起作用）n以及抗生素類的紅霉素等以及抗生素類的紅霉素等 106學(xué)習(xí)內(nèi)容學(xué)習(xí)內(nèi)容n甲氧氯普胺（甲氧氯普胺（Metoclopramine）n西沙必利（西沙必利（Cisapride）n多潘立酮（多潘立酮（Domperidone） n后兩個藥也作為止吐藥使用后兩個藥也作為止吐藥使用107甲氧氯普胺甲氧氯普胺nMetoclopramiden胃復(fù)安，滅吐靈胃復(fù)安，滅吐靈 n苯甲酰胺的衍生物苯甲酰胺的衍生物 NHNOH2NClO108結(jié)構(gòu)與化學(xué)名結(jié)構(gòu)與化學(xué)名nN-（2-二乙氨基）乙基二乙氨基）乙基-4-氨基氨基-2-甲氧基甲氧基-5-氯氯

37、-苯甲酰胺苯甲酰胺NHNOH2NClO109結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點n結(jié)構(gòu)與普魯卡因胺（結(jié)構(gòu)與普魯卡因胺（Procainamide）類似類似n苯甲酰胺的類似物苯甲酰胺的類似物 n但無局部麻醉和抗心率失常的活性但無局部麻醉和抗心率失常的活性NHNOH2NNHNOH2NClO110合成路線合成路線Me2COCl2OONHOOOONHClOOH2NNNHNONHClOOH2ONHNOH2NClO,K2CO3(CH3)2SO4 EtOHH2SO4, MeOHAc2O,OHOH2NOHOOH2NOHOONHOHO,111臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用n中樞性和外周性多巴胺中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑受體拮抗劑 n具有促

38、動力作用和止吐的作用具有促動力作用和止吐的作用 n本品可改善糖尿病性胃輕癱和特發(fā)性胃本品可改善糖尿病性胃輕癱和特發(fā)性胃輕癱的胃排空速率，對非潰瘍性消化不輕癱的胃排空速率，對非潰瘍性消化不良亦有效良亦有效 n對反流病效果不佳對反流病效果不佳 112可作止吐藥可作止吐藥n大劑量時用作止吐藥大劑量時用作止吐藥 n現(xiàn)發(fā)現(xiàn)多巴胺現(xiàn)發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體和受體和5-HT3受體有相受體有相似的分布似的分布n大劑量使用多巴胺大劑量使用多巴胺D2受體拮抗劑實際受體拮抗劑實際起著起著5-HT3受體拮抗劑的作用受體拮抗劑的作用 113不良反應(yīng)不良反應(yīng)n本品有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用（錐本品有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用（錐體外系癥

39、狀）體外系癥狀） n常見嗜睡和倦怠常見嗜睡和倦怠 114西沙必利西沙必利nCisapriden普瑞博思普瑞博思nPreputsidNClH2NONHOOFO115結(jié)構(gòu)與化學(xué)名結(jié)構(gòu)與化學(xué)名n （）順式）順式-4-氨基氨基-5-氯氯-N-1-3-（4-氟苯氧基）丙基氟苯氧基）丙基-3-甲氧基甲氧基-4-哌哌啶基啶基-2-甲氧基苯甲酰胺甲氧基苯甲酰胺NClH2NONHOOFO4324343116發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)nCisapride是從早期的止吐藥甲氧氯普胺是從早期的止吐藥甲氧氯普胺（Metoclopramine）發(fā)展起來的）發(fā)展起來的 nMetoclopramine是多巴胺是多巴胺D2受體的拮抗受體的拮抗劑

40、劑n具有中樞錐體外系的副作用具有中樞錐體外系的副作用 NHNOH2NClO117Cisapriden最終得到了最終得到了“優(yōu)秀的優(yōu)秀的”促動力藥促動力藥Cisapride NHNOH2NClONClH2NONHOOFO118代謝代謝n在胃腸道被迅速吸收在胃腸道被迅速吸收n在肝臟里發(fā)生首過效應(yīng)在肝臟里發(fā)生首過效應(yīng)n代謝產(chǎn)物：代謝產(chǎn)物：n去烴基和氧化去烴基和氧化 NHOClH2NONHONOOFHOClH2NONHO去烴基西沙必利羥基西沙必利119消除消除n百分之九十以上的劑量以代謝形式百分之九十以上的劑量以代謝形式從尿和糞便中近等量排出從尿和糞便中近等量排出 n t1/2 = 7-10 hrsN

41、HOClH2NONHONOOFHOClH2NONHO去烴基西沙必利羥基西沙必利120作用機制作用機制nCisapride不激活乙酰膽堿受體不激活乙酰膽堿受體n不抑制乙酰膽堿的降解（與膽堿酯酶抑制劑不抑制乙酰膽堿的降解（與膽堿酯酶抑制劑不同）不同）n不通過作用于目前人們熟知的受體作用不通過作用于目前人們熟知的受體作用n多巴胺多巴胺D2受體受體 n a a-、b b-腎上腺素能受體腎上腺素能受體n5-HT2受體受體n組胺組胺H1和和H2受體受體n阿片阿片受體等受體等121作用機制作用機制n在相當(dāng)長的時間內(nèi)，都不清楚在相當(dāng)長的時間內(nèi)，都不清楚Cisapride的作用機理的作用機理 n新的研究顯示，新的研究顯示，Cisapride的作用可的作用可能是激活了一種新發(fā)現(xiàn)的能是激活了一種新發(fā)現(xiàn)的5-羥基色羥基色胺受體（胺受體（5-HT4受體）而起作用受體）而起作用 122作用特點作用特點nCisapride可選擇性地刺激腸肌間神可選擇性地刺激腸肌間神經(jīng)叢的乙酰膽堿釋放，通過膽堿能經(jīng)叢的乙酰膽堿釋放，通過膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)起作用，促進食管、胃、神經(jīng)系統(tǒng)起作用，促進食管、胃、腸道的運動。腸道的運動