刺激響應型聚合物納米粒子在生物醫(yī)學上的應用

1、刺激響應型聚合物納米粒子在生物醫(yī)學上的應用 摘要 刺激響應型聚合物納米粒子用作藥物傳遞載體是是目前納米材料在生物醫(yī)用領域最重要的研究方向之一。刺激響應型聚合物一般是雙親性聚合物，可通過自組裝的方式得到形態(tài)各異的聚集體，如膠束、囊泡等，它可以接收外部環(huán)境的刺激信號（pH、溫度、磁場、光、超聲等），使自身大分子結構或狀態(tài)發(fā)生改變。本文綜述了幾種重要類型的刺激響應型聚合物納米粒子，介紹了它們的結構特點、刺激響應性及藥物控釋行為。還簡單的介紹了雙重及多重刺激響應型聚合物納米粒子。最后對該領域的發(fā)展方向進行了展望。關鍵詞 刺激響應聚合物納米粒子藥物載體納米生物醫(yī)學刺激響應型聚合物納米粒子在生物醫(yī)學上的應

2、用1 引言納米科技（Nano-ST）自20世紀80年代末期誕生至今，已經(jīng)形成了一個完整的體系。這個體系由7個部分組成，它們分別是：（1）納米物理學；（2）納米化學；（3）納米材料學；（4）納米生物學；（5）納米電子學；（6）納米加工學；（7）納米力學1。納米技術剛興起時，科學界的研究熱點是納米材料在信息技術領域的應用，科學家希望利用納米技術使芯片體積更小、速度更快。2004年2月12日到16日舉行的美國科學年會上，專家們說，美國納米技術的研究熱點正由半導體芯片領域轉向生物醫(yī)學領域，納米醫(yī)學技術已經(jīng)被列入美國的優(yōu)先科研計劃2。2007年，Eaton M3在Nature Material上撰文指出

3、納米醫(yī)學是未來醫(yī)學發(fā)展的關鍵。生物醫(yī)學的主要研究范疇是疾病的診斷和治療，而將藥物或成像劑負載在納米粒子中, 用于藥物傳遞和疾病診斷，是目前納米材料在生物醫(yī)用領域最重要的應用4。迄今為止, 用于藥物輸送的納米材料主要是聚合物。藥物既可以通過物理包埋、也可以通過化學鍵合的方式結合到聚合物納米粒子中。用于藥物傳遞的聚合物納米粒子主要有以下優(yōu)勢3, 5, 6：（1）聚合物具有豐富的相行為和溶液自組裝能力，兩親性聚合物可以自組裝成納米膠束、納米膠囊、核-殼型納米粒子等，從而可以將藥物載入；（2）聚合物納米粒子尺寸較小，可以方便的進入細胞內(nèi)，從而提高藥效；（3）聚合物有較大的分子量，作為藥物載體能使藥物在

4、病灶部位停留較長時間。由于藥物通常被包封于聚合物內(nèi)部，因此聚合物還能起到保護藥物不會被提前代謝的作用；（4）聚合物比較容易被化學修飾，可以把一些具有靶向作用或具有生物活性的組分結合到聚合物粒子表面，從而實現(xiàn)多功能；（5）藥物釋放后載體材料可通過聚合物的降解被排出體外。聚合物納米粒子用作藥物控釋載體時，要解決兩個問題：（1）在哪里給藥？（2）能否按一定速率給藥？藥物一旦被人體吸收，會隨著血液流向人體各個部位，我們希望藥物只在病灶部位釋放，從而較大限度的降低藥物副作用，提高藥物的生物利用度。因此，要解決第一個問題，需要藥物釋放載體具有靶向性，這一點可以通過在聚合物表面引入一些靶向性的官能團如葉酸7

5、等加以解決。最難解決的是第二個問題，為此需要藥物釋放載體具有刺激響應性(stimuli-responsive)。刺激響應型聚合物可以將藥物封裝起來，一旦到達病灶部位，受到刺激，產(chǎn)生結構上的響應，這時開始緩慢釋放藥物。目前，利用刺激響應型聚合物，人們發(fā)展出了一個新的概念“程序化(programmable/programmed)”給藥，例如最近Abbaspourrad等人8的“Polymer Microcapsules with Programmable Active Release”。程序化給藥的進展已經(jīng)有綜述9, 10可以參看。2 不同類型的刺激響應型聚合物納米粒子“刺激響應”也經(jīng)常被稱為“環(huán)

6、境響應”，“智能”等，其智能行為主要體現(xiàn)在其可以根據(jù)外界刺激信號從而產(chǎn)生各種特殊的宏觀行為刺激響應，包括分子鏈結構、溶解性、表面結構、溶脹、解離等行為。利用的刺激信號可分為物理與化學信號兩類，其中物理信號包括溫度11、電12、磁場13、光14、超聲15等，而化學信號包括 pH16、化學物質(zhì)17, 18，酶19等，其中以 pH、溫度、磁場、光、等最為常見。2.1 pH敏感的聚合物納米粒子pH敏感納米粒子是最受關注的納米粒子之一，這主要是因為人體內(nèi)各組織的環(huán)境pH各有差別（表2.1）。比如人體胃的pH值呈酸性一般腫瘤組織的pH環(huán)境是呈酸性的，大約為6.75，明顯低于正常組織的pH 7.23；另外,

7、當納米粒子進入細胞內(nèi)部后,粒子會遇到pH值更低的溶酶體和內(nèi)涵體(pH=5.05.5)。利用這種pH 環(huán)境的差異可設計出眾多針對腫瘤組織或其他特定器官進行藥物傳遞的 pH敏感藥物載體。表2.1人體內(nèi)各組織的環(huán)境pH組織/環(huán)境pH血液7.27.4腫瘤6.75溶酶體/內(nèi)涵體5.05.5pH敏感聚合物（圖2.1）的典型特點就是含有可作為質(zhì)子給體或受體的可電離部分。弱酸性聚合物，比如聚丙烯酸(PAAc)，在pH較低時可以接受質(zhì)子，在pH較高時可以提供質(zhì)子；而弱堿性聚合物，比如聚4-乙烯基吡啶（P4VP）和聚二甲胺基甲基丙烯酸乙酯(PDMAEMA)的性質(zhì)就剛好相反。通常的pH敏感聚合物納米藥物載體正是通過

8、在載體中引入pH敏感單元而達到pH響應的目的。隨著pH的改變，載體中的pH敏感部分會誘導納米粒子發(fā)生聚集或者溶解，從而調(diào)控所負載藥物的釋放。圖2.1 幾種典型的pH敏感型聚合物（單元）20Yan等21合成了一類梳形嵌段共聚物（圖2.2），其主鏈為生物相容性良好的乙基纖維素骨架(EC)，側鏈為雙接枝型聚合物，一部分側鏈為疏水的可生物降解的聚己內(nèi)酯(PCL)，另一部分為pH響應的PDMA鏈。在酸性溶液(pH4.2)中，該梳形共聚物可以發(fā)生自組裝形成核殼膠束結構；當改變?nèi)芤旱闹抵林行詴r，則會發(fā)生多膠束團聚現(xiàn)象（圖2.3）。圖2.2 梳形嵌段共聚物的結構示意圖因此可以利用膠束的pH值控制分散與團聚行為

9、，將其應用于藥物載體，進行藥物的可控放研究（圖2.4）。結果表明，可以通過調(diào)控pH，將藥物釋放量在10%40%之間進行調(diào)節(jié)。圖2.3 pH控制的膠束的分散和團聚圖 2.4 藥物釋放曲線pH 敏感聚合物納米粒子的一個重要應用就是利用腫瘤組織及細胞內(nèi)涵體、溶酶體的弱酸性將抗癌藥物運送到達腫瘤部位。例如，Bae等22-24將阿霉素(ADR)通過pH敏感的腙鍵連接于聚合物制得了一類的pH敏感納米粒子，并進行了詳細的生物學實驗，包括藥物釋放實驗和臨床抗癌實驗。圖2.5 Bae等設計的pH敏感的藥物釋放體系左：封裝了ADR的聚合物納米膠束 右：該藥物釋放體系的分子結構2003年，Bae等22提出了一種構建

10、pH敏感型聚合物納米粒子藥物載體的策略，即在兩親性嵌段共聚物的疏水鏈段上通過腙鍵連接上抗癌藥物，鍵接的阿霉素可以為兩親聚合物自組裝提供了疏水作用，從而使其能夠自組裝成納米膠束，這樣藥物被封裝入膠束內(nèi)部（圖2.5左）。Bae等構建的這種藥物釋放體系有三部分組成（圖2.5右）：嵌段聚合物(聚乙二醇聚天冬氨酸，PEG-b-PAsp)，抗癌藥阿霉素（ADR），pH敏感的腙鍵。其中ADR與PEG-b-PAsp的連接鍵可以在弱酸性環(huán)境下迅速離解，從而發(fā)揮藥效。2005年，Bae等23報道了詳細的藥物控釋結果（圖2.6）。可見，該載藥聚合物納米粒子在生理條件下（pH7.4）非常穩(wěn)定，能將藥物牢固的封裝，而當

11、pH降低到56時，藥物開始迅速釋放。2007年Bae等24對該藥物釋放體系做了臨床上的抗癌實驗，結果顯示，在TR-I 抑制因子存在的情況下該藥物釋放體系可以有效應對多種難處理癌癥(比如胰腺癌及彌散型胃癌) 的治療，從而表明該體系在臨床上具有真正的使用價值。圖2.6 PEG-b-PAsp對ADR的控釋實驗2.2 溫度敏感的聚合物納米粒子人體的正常生理溫度為37左右，當人體某些部位發(fā)生病變時，局部的溫度會降低或升高 。利用這個病理學特性，可以構造一些溫度響應性的聚合物，當超過某一溫度時發(fā)生組裝體的解離，從而使藥物可控地釋放到靶向位點上。溫度敏感藥物載體一般由熱敏性聚合物制備而成。此類聚合物都有一個

12、臨界溶解溫度(CST).在CST溫度上下，熱敏感聚合物在溶液中會經(jīng)歷一個相轉變過程。其轉變有兩種類型，當?shù)陀谀硞€溫度時聚合物是水溶性的，但當溫度高于此溫度時卻變成水不溶性的，這種現(xiàn)象稱之為具有較低臨界溶解溫度(LCST)。反之，則具有較高臨界溶解溫度(UCST)。最常見的溫敏型聚合物是聚(N-異丙基丙烯酰胺) (PNIPAAm)，見圖2.7。PNIPAAm的LCST為32左右，在溶液中具有非常明顯的可逆相變過程。由于PNIPAAm的溫度敏感性，含有PNIPAAm鏈段的兩親性嵌段共聚物膠束具有溫度敏感性。圖2.7 PNIPAAm 在構建溫敏型聚合物藥物載體時，最常用的方法是制備PNIPAAm 與

13、疏水聚合物的嵌段共聚物，其中，外殼是溫敏的PNIPAAm，內(nèi)核是疏水聚合物。當改變溫度時，PNIPAAm外殼的親水性可發(fā)生改變。在LCST以下，親水的外殼可阻止內(nèi)核與生物實體如蛋白質(zhì)、細胞以及其他膠束的相互作用。而當溫度超過LCST時，外殼會突然變得疏水，導致膠束聚集甚至沉淀，從而起到藥物釋放的“開關”作用，其釋藥機理如圖2.8所示25。圖2.8 載藥溫敏膠束的溫度控制藥物釋放示意圖Zhuo等26-29在溫度敏感性兩親性載藥聚合物納米粒子方面做了大量的工作。包括系統(tǒng)考察了聚合物結構對載藥率的影響、核殼交聯(lián)對聚合物納米粒子穩(wěn)定性的影響、引入親水單體調(diào)節(jié)納米粒子的相轉變溫度、引入靶向配體和其他功能

14、基團等。這類聚合物納米粒子主要由嵌段、接枝、無規(guī)兩親性聚合物制備而來。例如他們制備出了一類基于PNIPAAm三嵌段共聚物其LCST正好為生理溫度(36.8)28。該聚合物的結構（圖2.9）特點是：溫敏性的PNIPAAm兩邊分別連接疏水的聚乳酸（PLLA）和親水的聚N-羥甲基丙烯酰胺（PHMAAm）。圖2.9 PLLA-sb-P(NIPAAm-co-HMAAm)三嵌段共聚物的分子結構這三段有精確的摩爾比，PLLA:PNIPAAM:PHMAAm=1:13:1。兩親性的PLLA-sb-P(NIPAAm-co-HMAAm)能在水中自組裝成納米級的膠束（圖2.10），內(nèi)核是疏水的，外殼是親水的。TEM圖

15、像（圖2.10右）顯示該膠束是球形的，其平均直徑約130nm。圖2.10 三嵌段共聚物自組裝成的膠束左：模型示意圖 右：TEM圖及尺寸分布該膠束隨著溫度的變化，直徑也發(fā)生變化（圖2.11），在較低溫度時，其直徑約130nm，隨著溫度升高，尺寸顯著增加，最后穩(wěn)定在300nm左右。由于在36.8附近尺寸變化最為劇烈，遂將該溫度定義為LCST。這種溫度敏感行為來源于膠束的結構特點。溫度升高時，溫敏性的PNIPAAM變的疏水，從而使得共聚物中疏水比例增加，外殼變的疏水，單分散的膠束開始聚集，從而直徑變大；但是由于共聚物中親水鏈段PHMAAm的存在，膠束不可能變的完全疏水，其親水鏈段比例最低是1/14，

16、因此，膠束直徑在LCST以上不會無限變大。圖2.11 膠束的溫度敏感行為隨后，研究者用該聚合物做了藥物控釋實驗。先將疏水的抗癌藥甲氨喋呤（MTX）（圖2.12左）封裝在膠束內(nèi)部，然后測試了不同溫度下藥物的釋放情況（圖2.12右）?？梢?，在低溫時，藥物分子被牢固的束縛在膠束內(nèi)，其中少量的釋放是藥物分子不可避免的在核殼結構中的外擴散過程引起的。當溫度升高時，藥物釋放量顯著增加。在26（LCST）時，70h的釋放量可達90%。因此，可以通過調(diào)節(jié)溫度來調(diào)節(jié)藥物的釋放量。溫度控制的機理是，TLCST，三嵌段共聚物中PNIPAAm變成了疏水的，此時親水鏈段/疏水鏈段=1/14，即膠束中絕大部分是疏水的，此

17、時疏水的藥物分子很容易在疏水層中擴散出去，導致藥物的大量釋放。 圖2.12 藥物控釋實驗左：模型藥物甲氨喋呤（MTX）的分子結構 右：溫度控制的藥物釋放曲線2.3 光敏感的聚合物納米粒子光由于其具有獨有的清潔、可遠程控制、對聚合物材料無損傷等優(yōu)點被認為是最理想的控制手段之一30。光敏型聚合物分子中含有某種感光基團，在紫外光或可見光照下會發(fā)生可逆性結構變化，與其他刺激響應型聚合物相比，這類聚合物具有遠距離響應性無入侵性和低毒性等優(yōu)點，此外操作簡單，不需要添加其他物質(zhì)來實現(xiàn)聚合物的刺激響應，不會改變聚合物所處的環(huán)境，也是光敏型聚合物優(yōu)于其他刺激響應型聚合物的特點31。光刺激響應納米粒子的制備通常是

18、在聚合物的主鏈中引入光敏基團（圖2.13），如偶氮苯、三苯甲烷、螺吡喃等20，它們在紫外光的作用下發(fā)生順反異構化反應或開閉環(huán)反應，從而導致聚合物組裝體形貌功能的變化。然而，高強度的紫外光如果長期輻照，對細胞內(nèi)基因有損傷，特別容易誘發(fā)基因表達異常因此，較低能量的光輻射體系，如對可見光或近紅外光刺激響應性聚合物體系的研究與開發(fā)越來越迫切32。圖2.13 光敏分子及其光敏行為上：偶氮苯 中：三苯甲烷 下：螺吡喃清華大學閆強等在光敏性聚合物藥物載體方面做了出色的工作14, 33-35。如Yan等報道的基于超分子嵌段共聚物的高分子納米管14。他們合成了2種均聚物，其一為聚己內(nèi)酯PCL，末端帶有帶有 1個

19、環(huán)糊精分子，另一種為聚丙烯酸，末端攜帶 1個偶氮苯基團（圖2.14）。圖2.14 用于構建超分子納米管的兩種均聚物 左：連有環(huán)糊精分子的聚己內(nèi)酯（PCL-CD） 右：連有偶氮苯的聚丙烯酸（PAA-tAZO）將它們在溶液中以1:1的比例共混后，可以形成超分子共聚物，通過調(diào)控這2種均聚物的分子量，可以組裝為大分子納米管，如圖2.15。環(huán)糊精和偶氮苯的主-客體連接受控于光輻射，當施加紫外光刺激后，偶氮苯分子由反式構型轉化為順式構型，順式偶氮苯基團體積較大無法進入環(huán)糊精空腔，導致大分子納米管的解離；而當向體系中施加可見光刺激時，順式偶氮苯又可以異構化為反式構型重新進入環(huán)糊精腔體中，使大分子納米管重新形

20、成。因為超分子連接基團的活性較高，組裝體的光控可逆性良好，如圖2.16所示，紫外光照射之后，納米管解離，再用可見光照射，納米管重新形成。圖2.15 超分子納米管的光響應行為圖2.16超分子納米管的光響應行為的電子顯微圖像a:未受UV刺激 b:365 nm UV光照射 60 s c:365 nm UV光照射 300 s d:450 nm可見光照射300 s2012年Yan等33利用一種生物化學中常用的光標簽(Photo-label)基團，1,10-二烷氧基蒽(DN)作為聚合物構筑的中心基元，在其兩側分別引發(fā)親水性聚乙二醇(PEO)與疏水性聚己內(nèi)圖2.17 PEO-DN-PCL嵌段共聚物的光響應行

21、為及其藥物控釋效果左：PEO-DN-PCL嵌段共聚物的光響應行為 右：藥物控釋效果酯(PCL)的聚合。PEO-DN-PCL嵌段共聚物可以在水溶液中發(fā)生自組裝形成球形膠束體。當加入10-9mol曙紅光敏劑后，施以的綠色可見光照射，中部的1,10-二烷氧基蒽發(fā)生氧化加成斷裂反應，導致聚合物被切斷，從而使膠束體瓦解(圖2.17 左)。藥物釋放研究(圖2.17 右)結果表明，這類化學鍵的可見光照射斷裂特異性很強，藥物釋放可控性好，有可能發(fā)展成為一種低能量光輻射響應性聚合物體系。2.4 磁敏感的聚合物納米粒子磁敏感就是將磁性材料，如最常用的氧化鐵包封到聚合物載體中，當施加一個磁場時，聚合物將裝載的藥物緩

22、慢釋放出來36。當磁納米粒子被吞噬到腫瘤組織或特定的腫瘤細胞中后， 還可以通過外加磁場來提高這些磁納米粒子的溫度，進而加熱腫瘤組織，達到殺死癌細胞的目的37。最近，Campbell等38將超順磁的納米Fe3O4顆粒包覆在PNIPAAm中，同時加入交聯(lián)劑，使其形成水凝膠（圖2.18）。磁滯回線結果表明，該水凝膠也是超順磁性的，細胞毒性實驗表明所有組分幾乎沒有細胞毒性。在37的PBS緩沖溶液中，該水凝膠有去溶脹行為。交聯(lián)劑圖2.18 超順磁水凝膠的形成示意圖在制備水凝膠過程中，如果混入藥物分子，可將藥物分子也封裝在水凝膠中。當施加一個振蕩磁場（OMF）時，藥物開始顯著釋放，撤去OMF時，藥物釋放速

23、率很慢（圖2.19），因此可以通過外加磁場來促進藥物的釋放。這可能是OMF使得磁性納米粒子的溫度升高，從而使得溫敏性的PNIPAAm變得疏水，水凝膠開始去溶脹，即“排”出內(nèi)部的小分子。圖2.19 磁場誘導的藥物釋放2.5 超聲波敏感的聚合物納米粒子超聲波在醫(yī)學中是用于診斷和成像的常用工具，隨著醫(yī)學的發(fā)展，超聲波響應的藥物載體和靶向系統(tǒng)也開始被研究。類似于上述提到的磁敏感的載藥體系，超聲主要是和溫度敏感的藥物載體聯(lián)用，通過溫度的改變對所載藥物進行控釋，此外超聲波還能加速藥物的擴散15, 39, 40。3 雙重及多重刺激響應型聚合物納米粒子關于單信號刺激響應納米粒子領域已有大量研究工作。最近不少研

24、究者將雙重、甚至多重刺激響應行為引入到同一種納米粒子，從而設計制備出多功能的納米藥物載體9。pH 和溫度是最常見的刺激信號，相應的刺激響應型納米粒子也研究最多41，同時在納米粒子中引入pH/溫度雙重敏感單元可以賦予納米粒子雙重刺激響應性能42-49。其中，最常見的是采用聚丙烯酸及PNIPAAm分別作為pH敏感及溫度敏感單元的雙重敏感納米粒子50-52。最近，Ma等53制備了外圍含有溫敏鏈段的聚多巴胺球囊，該球囊同時具有溫敏性和pH敏感性。如圖3.1所示，在TLCST時，外圍鏈段變得疏水，向內(nèi)緊縮，從而封鎖了藥物分子進出的通道；在較低pH時，聚多巴胺層被質(zhì)子化表面帶正電荷，從而促使陽離子性的客體

25、分子釋放；在較高pH時，聚多巴胺層脫質(zhì)子化，表面帶負電，從而吸收陽離子性的客體分子。圖3.1 溫度/pH雙重刺激敏感示意圖在聚合物納米粒子中引入磁性物質(zhì)可使得該雜化納米粒子同時具有磁響應性及聚合物納米粒子本身所具有的特有性能54。其中最常用到的磁性物質(zhì)之一是超順磁性物質(zhì)。超順磁性納米粒子在交變磁場作用下，因受到渦電流效應、磁滯效應、磁后效應、疇壁共振以及自然共振等眾效應的協(xié)同作用而吸收磁場能量，發(fā)生磁損耗而產(chǎn)生熱量55。因此，磁性納米粒子經(jīng)常被包封在溫度敏感的聚合物納米粒子中，從而可以利用其熱效應控制溫敏聚合物納米粒子的行為56, 57。與傳統(tǒng)通過加熱的方式相比，該方法僅通過外源磁場就可以控制

26、溫度敏感聚合物納米粒子的宏觀行為。如將磁性納米粒子和藥物一起包埋到溫敏性聚合物納米粒子后，通過磁熱效應誘導釋藥系統(tǒng)溫度升高，從而使得藥物從系統(tǒng)中緩慢釋放。另外，熱效應非常顯著時還可以使得聚合物納米粒子發(fā)生解體，可以起到快速釋放藥物的目的，其釋藥機理如圖3.2所示54。在這種技術中，交變磁場是藥物釋放的開關，可以便利地控制溫熱效應，因此比單純依靠動物自身局部溫度不均勻(如腫瘤部位溫度略高于身體其他部位)來控制藥物釋放要優(yōu)越的多。另外，除了通過熱效應來控釋藥物，還可以通過在腫瘤部位外加磁場的方法，使超順磁性磁性納米粒子聚集到腫瘤部位，達到靶向治療的作用。磁性納米粒子除了與溫度敏感聚合物相結合，從而

27、同時賦予納米粒子磁場及溫度響應性質(zhì)之外，也經(jīng)常與pH敏感聚合物相結合，從而同時賦予納米粒子磁場及pH響應性能13, 58-62。圖3.2 磁性熱敏聚合物納米載藥系統(tǒng)在交變磁場控制下的釋藥機制光刺激響應是另一類引起較多關注的納米粒子，將光敏感基團引入pH敏感體系或溫度敏感體系，可得到光/pH敏感聚合物納米粒子63, 64或光/溫度敏感聚合物納米粒子58, 65-67。以上介紹的都是雙重刺激響應型聚合物納米粒子，近來，三重刺激響應納米粒子也開始逐漸出現(xiàn)。三重刺激響應納米粒子可實現(xiàn)的功能更多，可調(diào)控的手段也更多，但從技術角度講，三重刺激響應納米粒子的設計制備也更有難度。在pH/溫度刺激響應聚合物納米

28、粒子中引入磁性納米粒子是一種比較容易實現(xiàn)制備三重刺激響應納米粒子的途徑68。此外，也有研究將光敏基團引入溫度/pH雙敏納米粒子得到三重刺激響應納米粒子69, 70。4展望縱觀刺激響應聚合物納米粒子在生物醫(yī)用領域的應用，主要有三點啟示：刺激響應聚合物納米粒子發(fā)展主要依賴于敏感聚合物的合成。這些敏感聚合物的合成是制備刺激響應型納米粒子的重要基礎。近些年，隨著合成方面工作所取得的重要進展，刺激響應型納米粒子的范疇不斷拓展。其種類除了本文涉及到的類型之外，還包括氧化還原、酶、微波、化學物質(zhì)敏感等。研究新型的刺激響應系統(tǒng)始終是這一領域的重要任務。目前刺激響應納米粒子的應用還處于發(fā)展階段，特別是對于雙重及

29、多重刺激響應聚合物納米粒子而言更是如此，多種敏感性之間相對獨立，不能協(xié)同作用?？v觀目前的研究文獻，涉及到雙重或多重刺激響應聚合物納米粒子的臨床應用十分有限，因此基于雙重及多重響應聚合物納米粒子的應用具有廣闊的發(fā)展空間和重要的研究意義。Cheng等在2012年的一篇評述71中指出，盡管刺激響應型聚合物納米粒子用作藥物傳遞降低了藥物毒性，但是其臨床效果仍然不能令人滿意，因此迫切需要開發(fā)多功能的藥物傳遞載體，即集傳遞、靶向、成像功能于一身。但是按照目前的科學技術水平，制備這樣多功能的聚合物納米粒子需要昂貴的費用，必定阻礙其臨床應用。因此，一方面要賦予刺激響應型聚合物納米粒子多功能性，另一方面又要努力

30、降低成本，這是刺激響應型聚合物納米粒子走向應用唯一出路。參考文獻 1 張立德，牟季美. 納米材料和納米結構M. 北京市: 科學出版社, 2001: 525. 2 3 Eaton M. Nanomedicine: Industry-wise researchJ. Nat Mater. 2007, 6(4): 251-253. 4 李永勇，董海青，王康，等. 刺激響應型生物醫(yī)用聚合物納米粒子研究進展J. 中國科學:化學. 2010, 40(03): 197-209. 5 Stuart M A C, Huck W T S, Genzer J, et al. Emerging applications

31、 of stimuli-responsive polymer materialsJ. Nat Mater. 2010, 9(2): 101-113. 6 Mitragotri S, Lahann J. Physical approaches to biomaterial designJ. Nat Mater. 2009, 8(1): 15-23. 7 Leamon C P, Reddy J A. Folate-targeted chemotherapyJ. Adv Drug Deliver Rev. 2004, 56(8): 1127-1141. 8 Abbaspourrad A, Carro

32、ll N J, Kim S, et al. Polymer microcapsules with programmable active release.J. J Am Chem Soc. 2013, 135(20). 9 Cheng R, Meng F, Deng C, et al. Dual and multi-stimuli responsive polymeric nanoparticles for programmed site-specific drug deliveryJ. Biomaterials. 2013, 34(14): 3647-3657.10 Meng F, Zhon

33、g Z, Feijen J. Stimuli-Responsive Polymersomes for Programmed Drug DeliveryJ. Biomacromolecules. 2009, 10(2): 197-209.11 Chen K J, Liang H F, Chen H L, et al. A Thermoresponsive Bubble-Generating Liposomal System for Triggering Localized Extracellular Drug DeliveryJ. ACS Nano. 2013, 7(1): 438-446.12

34、 Yan Q, Yuan J, Cai Z, et al. Voltage-Responsive Vesicles Based on Orthogonal Assembly of Two HomopolymersJ. J Am Chem Soc. 2010, 132(27): 9268-9270.13 Guo M, Yan Y, Zhang H, et al. Magnetic and pH-responsive nanocarriers with multilayer core-shell architecture for anticancer drug deliveryJ. J Mater

35、 Chem. 2008, 18(42): 5104-5112.14 Yan Q, Xin Y, Zhou R, et al. Light-controlled smart nanotubes based on the orthogonal assembly of two homopolymersJ. Chem Commun. 2011, 47(34): 9594-9596.15 Husseini G A, Pitt W G. The use of ultrasound and micelles in cancer treatmentJ. J Nanosci Nanotechno. 2008,

36、8(5): 2205-2215.16 Chiu H, Lin Y, Huang Y, et al. Polymer vesicles containing small vesicles within interior aqueous compartments and pH-Responsive transmembrane channelsJ. Angew Chem Int Edit. 2008, 47(10): 1875-1878.17 Yan Q, Zhou R, Fu C, et al. CO2-Responsive Polymeric Vesicles that BreatheJ. An

37、gew Chem Int Edit. 2011, 50(21): 4923-4927.18 De Geest B G, Jonas A M, Demeester J, et al. Glucose-responsive polyelectrolyte capsulesJ. Langmuir. 2006, 22(11): 5070-5074.19 Wang C, Chen Q, Wang Z, et al. An Enzyme-Responsive Polymeric SuperamphiphileJ. Angew Chem Int Edit. 2010, 49(46): 8612-8615.2

38、0 Liu F, Urban M W. Recent advances and challenges in designing stimuli-responsive polymersJ. Prog Polym Sci. 2010, 35(1-2SI): 3-23.21 Yan Q, Yuan J, Zhang F, et al. Cellulose-Based Dual Graft Molecular Brushes as Potential Drug Nanocarriers: Stimulus-Responsive Micelles, Self-Assembled Phase Transi

39、tion Behavior, and Tunable Crystalline MorphologiesJ. Biomacromolecules. 2009, 10(8): 2033-2042.22 Bae Y, Fukushima S, Harada A, et al. Design of environment-sensitive supramolecular assemblies for intracellular drug delivery: Polymeric micelles that are responsive to intracellular pH changeJ. Angew

40、 Chem Int Edit. 2003, 42(38): 4640-4643.23 Bae Y, Nishiyama N, Fukushima S, et al. Preparation and Biological Characterization of Polymeric Micelle Drug Carriers with Intracellular pH-Triggered Drug Release Property: Tumor Permeability, Controlled Subcellular Drug Distribution, and Enhanced in Vivo

41、Antitumor EfficacyJ. Bioconjugate Chem. 2005, 16(1): 122-130.24 Kano M R, Bae Y, Iwata C, et al. Improvement of cancer-targeting therapy, using nanocarriers for intractable solid tumors by inhibition of TGF-beta signalingJ. Proc Natl Acad Sci Usa. 2007, 104(9): 3460-3465.25 de Oliveira A M, de Olive

42、ira P C, Dos Santos A M, et al. Synthesis And Characterization of Thermo-Responsive Particles of Poly(Hydroxybutirate-Co-Hydroxyvalerate)-B-Poly(N-Isopropylacryl-amide)J. Braz J Phys. 2009, 39(1A): 217-222.26 Li Y, Cheng H, Zhang Z, et al. Cellular internalization and in vivo tracking of thermosensi

43、tive luminescent micelles based on luminescent lanthanide chelateJ. ACS Nano. 2008, 2(1): 125-133.27 Li Y Y, Zhang X Z, Kim G C, et al. Thermosensitive Y-shaped micelles of poly(oleic acid-Y-N-isopropylacrylamide) for drug deliveryJ. Small. 2006, 2(7): 917-923.28 Wei H, Chen W, Chang C, et al. Synth

44、esis of star block, thermosensitive poly(L-lactide)-star block-poly(N-isopropylacrylamide-co-N-hydroxymethylacrylamide) copolymers and their self-assembled micelles for controlled releaseJ. J Phys Chem C. 2008, 112(8): 2888-2894.29 Chang C, Wei H, Quan C, et al. Fabrication of thermosensitive PCL-PN

45、IPAAm-PCL triblock copolymeric micelles for drug deliveryJ. J Polym Sci Pol Chem. 2008, 46(9): 3048-3057.30 Zhao Y, Gohy J. Photo-responsive block copolymer micelles: design and behavior J. Chemical Society Reviews. 2013.31 Nagl S, Wolfbeis O S. Optical multiple chemical sensing: status and current

46、challengesJ. Analyst. 2007, 132(6): 507-511.32 閆強，袁金穎. 基于不同刺激源的刺激響應聚合物體系的構建J. 高等學校化學學報. 2012(09): 1877-1885.33 Yan Q, Hu J, Zhou R, et al. Visible light-responsive micelles formed from dialkoxyanthracene-containing block copolymersJ. Chem Commun. 2012, 48(13): 1913-1915.34 Yan Q, Yuan J, Kang Y, et

47、al. Dual-sensing porphyrin-containing copolymer nanosensor as full-spectrum colorimeter and ultra-sensitive thermometerJ. Chem Commun. 2010, 46(16): 2781-2783.35 Yan Q, Yuan J, Yuan W, et al. Copolymer logical switches adjusted through core-shell micelles: from temperature response to fluorescence r

48、esponseJ. Chem Commun. 2008(46): 6188-6190.36 Rovers S A, Hoogenboom R, Kemmere M F, et al. Repetitive on-demand drug release by magnetic heating of iron oxide containing polymeric implantsJ. Soft Matter. 2012, 8(5): 1623-1627.37 Shi D, Cho H S, Chen Y, et al. Fluorescent Polystyrene-Fe3O4 Composite

49、 Nanospheres for In Vivo Imaging and HyperthermiaJ. Adv Mater. 2009, 21(21): 2170.38 Campbell S B, Patenaude M, Hoare T. Injectable Superparamagnets: Highly Elastic and Degradable Poly(N-isopropylacrylamide)-Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticle (SPION) Composite HydrogelsJ. Biomacromolecules. 2

50、013, 14(3): 644-653.39 Wang J, Pelletier M, Zhang H, et al. High-Frequency Ultrasound-Responsive Block Copolymer MicelleJ. Langmuir. 2009, 25(22): 13201-13205.40 Pitt W G, Husseini G A. Ultrasound in drug and gene deliveryJ. Adv Drug Deliver Rev. 2008, 60(10): 1095-1096.41 Schmaljohann D. Thermo- an

51、d pH-responsive polymers in drug deliveryJ. Adv Drug Deliver Rev. 2006, 58(15): 1655-1670.42 Gao M, Jia X, Li Y, et al. Synthesis and Thermo-/pH- Dual Responsive Properties of Poly(amidoamine) Dendronized Poly(2-hydroxyethyl) MethacrylateJ. Macromolecules. 2010, 43(9): 4314-4323.43 Li Y, Cheng H, Zh

52、u J, et al. Temperature- and pH-Sensitive Multicolored Micellar ComplexesJ. Adv Mater. 2009, 21(23): 2402.44 Tian W, Wei X, Liu Y, et al. A branching point thermo and pH dual-responsive hyperbranched polymer based on poly(N-vinylcaprolactam) and poly(N,N-diethyl aminoethyl methacrylate)J. Polym Chem

53、. 2013, 4(9): 2850-2863.45 Koonar I, Zhou C, Hillmyer M A, et al. ABC Triblock Terpolymers Exhibiting Both Temperature- and pH-Sensitive Micellar Aggregation and Gelation in Aqueous SolutionJ. Langmuir. 2012, 28(51): 17785-17794.46 Cao Z, Landfester K, Ziener U. Preparation of Dually, pH- and Thermo

54、-Responsive Nanocapsules in Inverse MiniemulsionJ. Langmuir. 2012, 28(2): 1163-1168.47 Xia Y, Gao M, Chen Y, et al. Mimic of Protein: A Highly pH-Sensitive and Thermoresponsive PolyampholyteJ. Macromol Chem Phys. 2011, 212(20): 2268-2274.48 Naik S S, Ray J G, Savin D A. Temperature- and pH-Responsiv

55、e Self-assembly of Poly(propylene oxide)-b-Poly(lysine) Block Copolymers in Aqueous SolutionJ. Langmuir. 2011, 27(11): 7231-7240.49 Pan T, He W, Li L, et al. Dual Thermo- and pH-Sensitive Network-Grafted Hydrogels Formed by Macrocrosslinker as Drug Delivery SystemJ. J Polym Sci Pol Chem. 2011, 49(10

56、): 2155-2164.50 Zhang Q, Zha L, Ma J, et al. A novel route to prepare pH- and temperature-sensitive nanogels via a semibatch processJ. J Colloid Interf Sci. 2009, 330(2): 330-336.51 Li G, Shi L, An Y, et al. Double-responsive core-shell-corona micelles from self-assembly of diblock copolymer of poly(t-butyl acrylate-co-acrylic acid)-b-poly (N-isopropylacrylamide)J. Polymer. 2006, 47(13): 4581-4587.52 Schilli C M