抗凝新藥達比加群簡介

1、背景華法林是一種自上世紀(jì)50年代以來就開始使用的抗凝藥物，但需要患者配合進行定期測試，用來監(jiān)測其有效性和進行劑量調(diào)整，由于安全性和依從性問題限制了使用。臨床急需新型抗凝藥物，新藥達比加群因其較好的安全性及有效性被臨床認可。達比加群作用機制RE-LY試驗 入選條件：既往卒中或短暫腦缺血發(fā)作史，左心室射血分數(shù)40%；篩選前6個月內(nèi)有心力哀竭癥狀或NYHA級及以上，年齡75歲以上；或年齡65 - 75歲加上糖尿病、高血壓或冠心病。最終，44個國家的951個醫(yī)療機構(gòu)參加，18113患者入選。Connolly SJ. A randomized trial of dabigatran， an oral d

2、irect thrombin inhibitor， compared to warfarin in 18，113 patients with atrial fibrillation at high risk of stroke. Oral presentation， ESC Congress 2009， Hot Line I 30 August 2009RE-LY試驗 達比加群低劑量組（110mg，2次/日口服）達比加群高劑量組（150mg，2次/日口服華法林本組常規(guī)監(jiān)測INR，并根據(jù)此值調(diào)整藥物劑量一級終點卒中或體循環(huán)栓塞腦出血其他終點死亡率心肌梗死大出血發(fā)生率隨訪兩年試驗結(jié)果 卒中或體循環(huán)

3、栓塞發(fā)生率 P值華法林組 每年1.69%達比加群110 mg組 每年1.53% =0.34達比加群150 rng組 每年1. 11% 0.001 腦出血發(fā)生率 P值華法林組 每年0.38%達比加群110 mg組 每年0.12% 0.001達比加群150 rng組 每年0.10% 0.001試驗結(jié)果 死亡發(fā)生率 P值華法林組 每年4.13%達比加群110 mg組 每年3.75% =0.13達比加群150 rng組 每年3.64% =0.47 心梗發(fā)生率 P值華法林組 每年0.53%達比加群110 mg組 每年0.72% =0.07達比加群150 rng組 每年0.74% =0.048 無顯著差別

4、。試驗結(jié)果 出血發(fā)生率 腦出血出血 大小出血華法林組 1.80% 0.74% 18.15%達比加群110 mg組 1.22% 0.23% 14.62%達比加群150 rng組 1.45% 0.30% 16.42%總達比加群和華法林比較，P0.005。達比加群150mg組，胃腸道出血顯著高于華法林組。試驗結(jié)論與華法林治療相比： 1、達比加群110 mg組的卒中和體循環(huán)栓塞發(fā)生率相似，大 出血發(fā)生率較低；2、達比加群150 mg組的卒中和體循環(huán)栓塞發(fā)生率較低，大出血發(fā)生率相似。基于RE-LY（長期抗凝治療隨機評價）研究的重要證據(jù)，ACCF/AHA/HRS指南新推薦：在持久性房顫發(fā)作及有卒中或全身性

5、栓塞危險因素的患者中，達比加群預(yù)防卒中和全身性血栓栓塞有效，可作為華法林的替代選擇?；颊呶葱行呐K瓣膜修復(fù)術(shù)，無顯著影響血流動力學(xué)的瓣膜病，無嚴(yán)重腎衰竭（肌酐清除率15 ml/min）或晚期肝病（基本凝血功能受損）。該推薦為類證據(jù)，B級推薦。 ACCF/AHA/HRS房顫患者管理指南BISTRO-試驗?zāi)康模涸u價達比加群在髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者中預(yù)防靜脈血栓栓塞(VTE)的效果。對象：1973例行全髓或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者預(yù)防靜脈血栓栓塞(VTE)的效果達比加群4個日服劑量組(50 mg bid, 150 mg bid, 225 mg bid, 300mg qd)依諾肝素(enoxaparin)40

6、 mg皮下注射Eriksson BI, Dahl OE, Buller HR, et al. A new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, compared with enoxaparin for prevention of thromboembolic events following total hip or knee replacement: the BISTRO II randomized trial.J Thromb Haemost, 2005, 3(1): 103一111020406080100120一月二月

7、三月四月亞洲區(qū)歐洲區(qū)北美區(qū)020406080100120一月二月三月四月亞洲區(qū)歐洲區(qū)北美區(qū)試驗結(jié)果1、達比加群除低劑量組(50 mg組)外，本品150 mg組、300 mg組及225 mg組VTE發(fā)生率均顯著低于依諾肝素組(24%)。2、安全性方面，除50 mg組大出血發(fā)生率顯著低于依諾肝素組(0.3%對2%，P=0.047)外，150 mg組、300 mg組和225 mg組大出血發(fā)生率(分別為4 %,4.7及4%)均與依諾肝素組接近。 NVAf患者，至少有一項引發(fā)血栓栓塞的附加危險因素，伴或不伴冠狀動脈疾病。n=502達比加群3個劑量組50, 150，300 mg bid，與81 mg或32

8、5 mg阿司匹林 形成不同的組合 n=432 華法林組INR2-3n=70治療12周觀察出血情況、體循環(huán)栓塞情況以及肝損傷試驗結(jié)果1、 50 mg bid、150 mg bid的出血率與華法林大致相等，達比加群醋每日600 m g時的出血危險顯著增加(300mgbid與81 mgbid阿司匹林或325 mg bid阿司匹林同服出血率分別為32%和46. 7% )2、2例發(fā)生體循環(huán)栓塞事件，都發(fā)生在50mg bid組。3、該研究還對患者肝功能進行了嚴(yán)密的監(jiān)測，結(jié)果提示達比加群未增加肝臟異常發(fā)生的頻率。 PET RO-EX試驗 PET RO-EX，接受達比加群醋并完成PET RO實驗的患者可以轉(zhuǎn)到

9、該研究中，它是一項開放性的長期隨訪研究，不設(shè)華法林對照組。結(jié)果示：達比加群醋每日600 mg時的出血危險是不可接受的，劑量在每日300 mg以下時出血發(fā)生率與華法林相當(dāng)，其中有4例發(fā)生腦卒中的患者都在150 mg qd劑量組。WALLENTIN L. EZEKOWITZ M，SIM M EPOS T A,et al. PETRO-invesligalors. SafeLv and efficacyof a new oral direct thrornbin inhibitor dabigatran in atrial fibrillation: a dose finding trial wit

10、h comparison towarfarinJ.Eur Heart J, 2005, 26( suppl):482.PET RO-EX試驗結(jié)論患者接受達比加群150 mg/ d以下劑量時血栓栓塞事件與華法林相比增加；達比加群在300 mg/ d以下劑量時血栓栓塞事件與華法林組相似，600mg/d出血風(fēng)險顯著增加?？偨Y(jié)1、達比加群卒中和體循環(huán)栓塞發(fā)生率與華法林相似， 110mgbidpo 大出血發(fā)生率較華法林低；2、預(yù)防VTE方面，達比加群強于依諾肝素。3、達比加群150mg/d預(yù)防卒中和體循環(huán)栓塞效果不及華法林，但600mg/d會顯著增加出血風(fēng)險。 參考文獻Connolly SJ. A ra

11、ndomized trial of dabigatran， an oral direct thrombin inhibitor， compared to warfarin in 18，113 patients with atrial fibrillation at high risk of stroke. Oral presentation， ESC Congress 2009， Hot Line I 30 August 20092010 ACCF/AHA/HRS房顫患者管理指南Eriksson BI, Dahl OE, Buller HR, et al. A new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, compared with enoxaparin for prevention of thromboembolic events following total hip or knee replacement: the BISTRO II randomized trial.J Thromb Haemost, 2005, 3(1): 103一111WALLENTIN L. EZEKOWITZ M，SIM M EPOS T A,et al. PETRO-inves