難治性哮喘t講課教案

1、難治性哮喘T支氣管哮喘難以控制的常見原因支氣管哮喘難以控制的常見原因p依從性差依從性差p呼吸道感染呼吸道感染p上氣道病變上氣道病變p環(huán)境致喘因素環(huán)境致喘因素p藥源性藥源性p胃食管反流胃食管反流p社會(huì)和心理因素社會(huì)和心理因素p煙霧暴露煙霧暴露p肥胖肥胖p其他其他依從性差依從性差 p不按書面治療方案的劑量、療程用藥不按書面治療方案的劑量、療程用藥p不能客觀、正確地評(píng)估和監(jiān)測(cè)自己的病情不能客觀、正確地評(píng)估和監(jiān)測(cè)自己的病情p不能定期來醫(yī)院復(fù)診不能定期來醫(yī)院復(fù)診p不能正確使用藥物吸入裝置不能正確使用藥物吸入裝置p擅自采用許多所謂能擅自采用許多所謂能“根治根治”哮喘的哮喘的“驗(yàn)方驗(yàn)方”呼吸道感染呼吸道感染

2、 p兒童：喘息及反復(fù)加重與呼吸道兒童：喘息及反復(fù)加重與呼吸道病毒感染病毒感染有關(guān)。有關(guān)。p成人：肺炎支原體、衣原體、曲霉菌等成人：肺炎支原體、衣原體、曲霉菌等感染感染可能可能起一定作用起一定作用上氣道病變上氣道病變 p過敏性鼻炎過敏性鼻炎p鼻竇炎鼻竇炎p阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHSOSAHS）鼻炎鼻炎/ /鼻竇炎鼻竇炎 嚴(yán)重程度與哮喘氣道炎癥和肺功能異常有關(guān)嚴(yán)重程度與哮喘氣道炎癥和肺功能異常有關(guān)，機(jī)制：機(jī)制：p鼻鼻- -鼻竇鼻竇- -支氣管反射：鼻支氣管反射：鼻- -鼻竇黏膜上皮受炎性刺激后，鼻竇黏膜上皮受炎性刺激后， 經(jīng)過副交感神經(jīng)的經(jīng)過副交感神

3、經(jīng)的鼻鼻- -支氣管反射支氣管反射，引起支氣管痙攣，引起支氣管痙攣p上呼吸道上呼吸道炎癥物質(zhì)，炎癥物質(zhì)，進(jìn)入進(jìn)入全身循環(huán)全身循環(huán)在肺部組織產(chǎn)生生物學(xué)在肺部組織產(chǎn)生生物學(xué) 作用，致其氣道反應(yīng)性增高作用，致其氣道反應(yīng)性增高p上呼吸道的炎性物質(zhì)上呼吸道的炎性物質(zhì)滴流滴流至下呼吸道，加重氣道炎癥和阻塞至下呼吸道，加重氣道炎癥和阻塞p氣道炎癥使上皮細(xì)胞下的氣道炎癥使上皮細(xì)胞下的M-M-膽堿能神經(jīng)膽堿能神經(jīng)受體暴露受體暴露 治療鼻炎、鼻竇炎能夠改善哮喘控制。治療鼻炎、鼻竇炎能夠改善哮喘控制。 OSAHSOSAHSp 呼吸暫停刺激喉、聲門處的神經(jīng)受體，引起呼吸暫停刺激喉、聲門處的神經(jīng)受體，引起支氣管反射性支

4、氣管反射性 收縮收縮，氣道反應(yīng)性增高，甚至誘發(fā)喘息，氣道反應(yīng)性增高，甚至誘發(fā)喘息p 上氣道狹窄上氣道狹窄使氣道阻力、胸腔負(fù)壓、迷走神經(jīng)張力增高，使氣道阻力、胸腔負(fù)壓、迷走神經(jīng)張力增高， 可導(dǎo)致哮喘發(fā)作可導(dǎo)致哮喘發(fā)作p 常伴常伴胃食道反流胃食道反流性疾病，胸腹壓力差增加，而易于反流，性疾病，胸腹壓力差增加，而易于反流， 胃酸反流，引起咽喉炎癥水腫，加重上呼吸道阻塞胃酸反流，引起咽喉炎癥水腫，加重上呼吸道阻塞環(huán)境致喘因素持續(xù)存在環(huán)境致喘因素持續(xù)存在 p室內(nèi)外吸入性變應(yīng)原室內(nèi)外吸入性變應(yīng)原：塵螨、霉菌、花粉類、蟑螂等塵螨、霉菌、花粉類、蟑螂等昆蟲類、 動(dòng)物皮毛和分泌物、絲織品等p食物變應(yīng)原食物變應(yīng)原

5、：雞蛋、牛奶、肉制品、豆制品、海產(chǎn)品等p環(huán)境中刺激物環(huán)境中刺激物：如氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性氣溶膠、氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性氣溶膠、 甲醛和生物污染物如內(nèi)毒素等 職業(yè)性因素：職業(yè)性因素： 動(dòng)、植物蛋白類、無機(jī)化合物類及有機(jī)化合物類等， 如鄰苯二甲酸酐、甲苯二異氰酸甲脂。 （915%的成人哮喘患者與職業(yè)暴露相關(guān)） 交通相關(guān)空氣污染物：交通相關(guān)空氣污染物：如暴露于NO2、顆粒物（PM25）、煙霧藥源性藥源性 p藥物過敏：藥物過敏：對(duì)某種藥物產(chǎn)生不耐受或變態(tài)反應(yīng)，對(duì)某種藥物產(chǎn)生不耐受或變態(tài)反應(yīng)， 阿司匹林、青霉素及亞硫酸鹽、酒石酸鹽食物添加劑等，阿司匹林、青霉素及亞硫酸鹽、酒石酸鹽食物添

6、加劑等， 成人哮喘患者成人哮喘患者3%3%5%5%對(duì)阿司匹林過敏對(duì)阿司匹林過敏p藥物反應(yīng)：藥物反應(yīng)：某些藥物的藥理機(jī)制而引起的哮喘反應(yīng)，某些藥物的藥理機(jī)制而引起的哮喘反應(yīng)， 受體阻滯劑、受體阻滯劑、ACEIACEI、抑制抑制PGPG合成的合成的非甾體類抗炎藥非甾體類抗炎藥（NSAIDNSAID）等）等胃食管反流胃食管反流(GRE) (GRE) 普通人群的患病率為普通人群的患病率為5 5一一1010，哮喘患者的患病率為，哮喘患者的患病率為3434一一8989 GRE GRE 加重哮喘的可能機(jī)制為：加重哮喘的可能機(jī)制為：p酸性胃內(nèi)反流物刺激酸性胃內(nèi)反流物刺激食管中、下段黏膜感受器食管中、下段黏膜感

7、受器，通過迷走神經(jīng)，通過迷走神經(jīng) 反射反射性地引起支氣管平滑肌痙攣性地引起支氣管平滑肌痙攣p微量胃內(nèi)容物微量胃內(nèi)容物誤吸誤吸入呼吸道，入呼吸道，直接刺激直接刺激呼吸道內(nèi)迷走神經(jīng)感受器呼吸道內(nèi)迷走神經(jīng)感受器 而引起氣道收縮而引起氣道收縮p吸入氣道內(nèi)的酸性胃液刺激，損傷呼吸道而產(chǎn)生吸入氣道內(nèi)的酸性胃液刺激，損傷呼吸道而產(chǎn)生化學(xué)性炎癥化學(xué)性炎癥， 導(dǎo)致患者氣道導(dǎo)致患者氣道反應(yīng)性增高反應(yīng)性增高質(zhì)疑質(zhì)疑 ？q 有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)(PPI)治療治療GERDGERD， 并不能改善難治性哮喘的預(yù)后。并不能改善難治性哮喘的預(yù)后。q 有學(xué)者認(rèn)為多數(shù)難治性哮喘患者僅憑癥狀

8、診斷為有學(xué)者認(rèn)為多數(shù)難治性哮喘患者僅憑癥狀診斷為GERDGERD， 缺乏內(nèi)鏡檢查及缺乏內(nèi)鏡檢查及pHpH監(jiān)測(cè)等客觀依據(jù)，因此難治性哮喘監(jiān)測(cè)等客觀依據(jù)，因此難治性哮喘 伴伴GERDGERD的發(fā)生率有被過高估計(jì)的可能。的發(fā)生率有被過高估計(jì)的可能。 社會(huì)和心理因素社會(huì)和心理因素英國(guó)：較貧困貧困人群哮喘癥狀發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度均較高； 美國(guó)：低收入低收入哮喘患者住院率、死亡率更高。不良的心理因素不良的心理因素是導(dǎo)致哮喘發(fā)病及影響療效的重要因素。 應(yīng)激和抑郁應(yīng)激和抑郁可直接影響難治性哮喘患者氣道炎癥和病情活動(dòng)水平心理障礙不僅影響哮喘患者的病情、病程和轉(zhuǎn)歸，還可以涉及到患者的還可以涉及到患者的生命質(zhì)量、精神

9、狀態(tài)、人格、家庭和社會(huì)生命質(zhì)量、精神狀態(tài)、人格、家庭和社會(huì) 難治性哮喘患者通常有某些共同的心理特征共同的心理特征，如缺乏戰(zhàn)勝疾病的信心，無助感增強(qiáng)，更有甚者強(qiáng)烈否認(rèn)病情，拒絕他人幫助等。煙霧暴露煙霧暴露p吸煙不僅是哮喘的吸煙不僅是哮喘的觸發(fā)因素，觸發(fā)因素，也是難治哮喘的也是難治哮喘的重要原因重要原因p吸煙吸煙/ /被動(dòng)吸煙哮喘患者比不吸煙哮喘患者癥狀被動(dòng)吸煙哮喘患者比不吸煙哮喘患者癥狀更更重重， 發(fā)作發(fā)作次數(shù)更多次數(shù)更多、肺功能減退更快、肺功能減退更快p吸煙也是導(dǎo)致患者對(duì)吸煙也是導(dǎo)致患者對(duì)治療抵抗治療抵抗的原因，的原因，吸煙使哮喘患者吸煙使哮喘患者 對(duì)吸入或口服對(duì)吸入或口服激素反應(yīng)降低激素反應(yīng)

10、降低肥肥 胖胖 p肥胖導(dǎo)致成人和兒童哮喘患者生命質(zhì)量下降肥胖導(dǎo)致成人和兒童哮喘患者生命質(zhì)量下降pBMIBMI增加增加: : 哮喘相關(guān)誤學(xué)天數(shù)、住院時(shí)間、急診就診次數(shù)和哮喘相關(guān)誤學(xué)天數(shù)、住院時(shí)間、急診就診次數(shù)和活動(dòng)受限增加活動(dòng)受限增加p病情嚴(yán)重程度隨病情嚴(yán)重程度隨BMIBMI的增加而增加的增加而增加，其中，其中70%70%難治哮喘患者超難治哮喘患者超重或肥胖重或肥胖其機(jī)制可能為：其機(jī)制可能為：p上調(diào)氣道炎癥：肥胖是以炎性上調(diào)氣道炎癥：肥胖是以炎性CFCF、急性炎癥蛋白（瘦素、急性炎癥蛋白（瘦素、 IL-6 IL-6、TNF-TNF-、CRPCRP）等增加為特征的）等增加為特征的低度全身性炎癥低度

11、全身性炎癥p機(jī)械因素：過多的脂肪在膈肌、胸壁和腹腔內(nèi)沉積，機(jī)械因素：過多的脂肪在膈肌、胸壁和腹腔內(nèi)沉積，改變氣道改變氣道 力學(xué)力學(xué)，使肺和胸廓順應(yīng)性下降、膈肌位置上移，功能殘氣量、，使肺和胸廓順應(yīng)性下降、膈肌位置上移，功能殘氣量、 FEV1 FEV1、FVCFVC的下降，引起淺快呼吸，通氣驅(qū)動(dòng)功能受損。的下降，引起淺快呼吸，通氣驅(qū)動(dòng)功能受損。 限制性通氣功能障礙的程度與肥胖程度呈正相關(guān)限制性通氣功能障礙的程度與肥胖程度呈正相關(guān)p氣道高反應(yīng)性：肥胖者出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性：肥胖者出現(xiàn)OSAHSOSAHS和和GREGRE者多于非肥胖者者多于非肥胖者質(zhì)疑質(zhì)疑 ？q 近來有研究表明，肥胖雖然是哮喘發(fā)生的危險(xiǎn)

12、因素，但肥胖患者近來有研究表明，肥胖雖然是哮喘發(fā)生的危險(xiǎn)因素，但肥胖患者 體質(zhì)的特應(yīng)性、氣道高反應(yīng)性及氣流受限水平并無明顯升高體質(zhì)的特應(yīng)性、氣道高反應(yīng)性及氣流受限水平并無明顯升高 。 目前尚無肥胖能否增加哮喘發(fā)作危險(xiǎn)性的確切證據(jù)。目前尚無肥胖能否增加哮喘發(fā)作危險(xiǎn)性的確切證據(jù)。q 長(zhǎng)期哮喘發(fā)作患者較易出現(xiàn)肥胖，因此，二者的因果關(guān)系尚難確定。長(zhǎng)期哮喘發(fā)作患者較易出現(xiàn)肥胖，因此，二者的因果關(guān)系尚難確定。其他其他性別性別 男：女男：女11：4 4激素水平激素水平 女性患者的病情嚴(yán)重性與女性患者的病情嚴(yán)重性與雌激素水平雌激素水平有關(guān)。有關(guān)。2 2受體下調(diào)受體下調(diào)抗抗2 2受體自身抗體存在受體自身抗體存在

13、單因素：?jiǎn)我蛩兀?2% 212% 2種因素：種因素：36% 336% 3種因素：種因素：40%40%支氣管哮喘難以控制的常見原因支氣管哮喘難以控制的常見原因難治性支氣管哮喘難治性支氣管哮喘“哮喘樣癥狀哮喘樣癥狀”疾病鑒別診斷疾病鑒別診斷處理對(duì)策及治療進(jìn)展處理對(duì)策及治療進(jìn)展 難治性支氣管哮喘難治性支氣管哮喘約占哮喘患者的約占哮喘患者的 5 5急診率和住院率分別為輕、中度哮喘患者的急診率和住院率分別為輕、中度哮喘患者的1515倍和倍和2020倍倍哮喘病情遷延，并發(fā)肺心病、呼吸衰竭，哮喘病情遷延，并發(fā)肺心病、呼吸衰竭，致死重要原因致死重要原因。是導(dǎo)致哮喘是導(dǎo)致哮喘治療費(fèi)用增加治療費(fèi)用增加的重要原因之

14、一。的重要原因之一。難治性哮喘難治性哮喘定義定義ATSATS：排除其他疾病，導(dǎo)致哮喘加重的因素得到治療，而且治療 依從性較好，患者仍具有下列1條主要標(biāo)準(zhǔn)和2條次要標(biāo)準(zhǔn)的哮喘： 主要標(biāo)準(zhǔn)：主要標(biāo)準(zhǔn)：為使哮喘控制到輕至中度水平：v 需不間斷或基本不間斷使用口服糖皮質(zhì)激素口服糖皮質(zhì)激素； （1年中超過50%的時(shí)間）v 需要高劑量需要高劑量ICS ICS 等，標(biāo)準(zhǔn)為： 布地奈德12001200g/dg/d； 丙酸氟替卡松880880g/d.g/d. 二丙酸倍氯米松1260g/d； 氟尼縮松和曲安奈德1260g/d; 次要標(biāo)準(zhǔn)：次要標(biāo)準(zhǔn)： 每天除ICS治療外，還需合用LABA、茶堿和白三烯調(diào)節(jié)劑治療 需

15、要每天或幾乎每天使用短效2受體激動(dòng)劑 持續(xù)的氣流阻塞（FEV120%） 每年至少1次因哮喘去急診就診 每年口服激素療程3個(gè)療程 口服或吸入糖皮質(zhì)激素減量25%時(shí)即導(dǎo)致哮喘惡化 以往曾有幾乎瀕死的哮喘發(fā)作ERSERS： 存在慢性癥狀，反復(fù)發(fā)作性加重；存在慢性癥狀，反復(fù)發(fā)作性加重； 有持續(xù)和易變的氣流受限；有持續(xù)和易變的氣流受限； 盡管大劑量吸人激素，仍需經(jīng)常使用盡管大劑量吸人激素，仍需經(jīng)常使用SARBSARB來緩解癥狀，來緩解癥狀， 甚至需要口服激素來控制哮喘。甚至需要口服激素來控制哮喘。 ERSERS和和ATSATS的專家及的專家及GINAGINA指南對(duì)難治性哮喘的定義的核心是強(qiáng)調(diào)指南對(duì)難治性

16、哮喘的定義的核心是強(qiáng)調(diào) “ “難治性難治性”，目前的定義是對(duì)難治性哮喘，目前的定義是對(duì)難治性哮喘臨床治療反應(yīng)臨床治療反應(yīng)特性的定義特性的定義 國(guó)內(nèi)專家共識(shí)國(guó)內(nèi)專家共識(shí): : 采用包括采用包括ICSICS和和LABALABA兩種或更多種的控制藥物兩種或更多種的控制藥物 規(guī)范治療至少規(guī)范治療至少6 6個(gè)月仍不能達(dá)到良好控制的哮喘個(gè)月仍不能達(dá)到良好控制的哮喘 GINAGINA 20092009 哮喘控制評(píng)估哮喘控制評(píng)估A. A. 哮喘控制水平哮喘控制水平控制控制 ( (達(dá)到以下所有達(dá)到以下所有) )部分控制部分控制( (任何一周存在以下任任何一周存在以下任何一項(xiàng)表現(xiàn)何一項(xiàng)表現(xiàn)) )未控制未控制日間癥

17、狀日間癥狀22次次/ /周周22次次/ /周周任何一周存在任何一周存在3 3項(xiàng)或者項(xiàng)或者3 3項(xiàng)以上部分控制的表現(xiàn)項(xiàng)以上部分控制的表現(xiàn)活動(dòng)受限活動(dòng)受限無無有有夜間癥狀夜間癥狀/ /憋醒憋醒無無有有需要使用緩解藥需要使用緩解藥/ /使用使用緩解藥緩解藥22次次/ /周周22次次/ /周周肺功能肺功能(PEF(PEF或或FEV1)FEV1)正常正常80%1 000g/L）(6)(6)肺部影像學(xué)肺部影像學(xué)：肺部浸潤(rùn)影；肺部浸潤(rùn)影；(7)(7)中央型支氣管擴(kuò)張。中央型支氣管擴(kuò)張。 次要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：次要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)(1)痰涂片和或培養(yǎng)反復(fù)找到曲霉；痰涂片和或培養(yǎng)反復(fù)找到曲霉；(2)(2)咳出棕

18、色黏液栓病史；咳出棕色黏液栓病史；(3)(3)血清曲霉特異性血清曲霉特異性IgE IgE 抗體增高；抗體增高；(4)(4)曲霉變應(yīng)原曲霉變應(yīng)原遲遲發(fā)性皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性。發(fā)性皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性。ABPA-CBABPA-CB（中心性支氣管擴(kuò)張型） 符合第17 17 項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)ABPA-SABPA-S（血清陽(yáng)性型）： 符合第16 16 項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床可確診：具備診斷標(biāo)準(zhǔn)1 1、2 2、5 5、7 7 項(xiàng) + + 經(jīng)纖支鏡吸出分泌物分泌物涂片有曲菌菌絲， 或培養(yǎng)有曲菌生長(zhǎng)，2 2、肉芽腫性肺部疾病肉芽腫性肺部疾病 Granulomatous lung diseases 一組累及肺部的肉芽腫性疾病，可出現(xiàn)哮喘樣癥

19、狀一組累及肺部的肉芽腫性疾病，可出現(xiàn)哮喘樣癥狀（1 1）結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎）結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎 多見于多見于20205050歲男性。歲男性。免疫性疾病，以全身廣泛的免疫性疾病，以全身廣泛的中小動(dòng)脈壞死性炎癥伴肉芽腫形成中小動(dòng)脈壞死性炎癥伴肉芽腫形成。 可累及皮膚、腎、心、腦、胃腸等可累及皮膚、腎、心、腦、胃腸等多個(gè)臟器多個(gè)臟器1/3 1/3 病例累及肺部，病例累及肺部，1/5 1/5 有喘息癥狀和外周血嗜酸細(xì)胞增多有喘息癥狀和外周血嗜酸細(xì)胞增多 1/4 1/4 在起病前曾用過包括磺胺類藥物在內(nèi)的多種藥物，在起病前曾用過包括磺胺類藥物在內(nèi)的多種藥物，糖皮質(zhì)激素治療有效。糖皮質(zhì)激素治療有效。 （2 2）C

20、hurg-Strauss Churg-Strauss 綜合征綜合征（過敏性肉芽腫性血管炎）過敏性肉芽腫性血管炎）肉芽腫性壞死性和廣泛性肺血管炎（彌漫性小結(jié)節(jié)影）肉芽腫性壞死性和廣泛性肺血管炎（彌漫性小結(jié)節(jié)影）與藥物、細(xì)菌、血清等過敏原引起的與藥物、細(xì)菌、血清等過敏原引起的IIIIII型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，中青年多見，患者常有中青年多見，患者常有哮喘和過敏性鼻炎哮喘和過敏性鼻炎等癥狀，等癥狀，過敏原皮試結(jié)果可呈陽(yáng)性過敏原皮試結(jié)果可呈陽(yáng)性有人報(bào)告應(yīng)用白三烯受體拮抗劑哮喘病人可發(fā)生有人報(bào)告應(yīng)用白三烯受體拮抗劑哮喘病人可發(fā)生CSSCSS。 CSSCSS診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn) Churg-Strau

21、ssChurg-Strauss(1951)(1951)LanhamLanham(1984)(1984)美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(1990)(1990)Chapel HillChapel Hill共識(shí)共識(shí)(1994)(1994)1 1 哮喘病史哮喘病史1 哮喘病史1 1 哮喘病史哮喘病史EOS和肉芽腫性炎癥： 累及呼吸道，侵犯：全身小到中等血管形 成壞死性血管炎，伴隨：哮喘和EOS增高2 2 組織組織EOSEOS浸潤(rùn)浸潤(rùn)2 嗜酸粒細(xì)胞1.51092 2 嗜酸粒細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞10%10%3 3 全身性血管炎全身性血管炎3 血管炎受累器官2個(gè)3 3 神經(jīng)病變，神經(jīng)病變， 單神經(jīng)炎或多神經(jīng)炎單神經(jīng)

22、炎或多神經(jīng)炎4 4 血管外肉芽腫血管外肉芽腫4 4 肺部浸潤(rùn)病變肺部浸潤(rùn)病變5 5 結(jié)締組織纖維結(jié)締組織纖維素樣壞死素樣壞死5 5 副鼻竇病變副鼻竇病變6 6 血管外血管外 EOS EOS 浸潤(rùn)浸潤(rùn) （病理所見）（病理所見）注：注：1990年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)：符合年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)：符合6項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的4項(xiàng)項(xiàng),即可診斷即可診斷CSS。 診斷的敏感度為診斷的敏感度為85% ,特異度達(dá)特異度達(dá)99.7%。 3 3、氣道或縱隔腫瘤、氣道或縱隔腫瘤 （1 1）既往多無反復(fù)發(fā)作性喘息史，氣喘癥狀逐漸加重，）既往多無反復(fù)發(fā)作性喘息史，氣喘癥狀逐漸加重， 無明顯的緩解期；無明顯的緩解期； （2 2）中老年

23、多見；）中老年多見； （3 3）多呈吸氣性呼吸困難，喘憋癥狀與體位有關(guān)）多呈吸氣性呼吸困難，喘憋癥狀與體位有關(guān) 三凹征明顯，哮鳴音多為局限性；三凹征明顯，哮鳴音多為局限性； （4 4）常伴有刺激性咳嗽、消瘦、胸痛、持續(xù)痰中帶血等癥狀；）常伴有刺激性咳嗽、消瘦、胸痛、持續(xù)痰中帶血等癥狀； （5 5） 平喘藥物治療常無效。平喘藥物治療常無效。 4 4、張力性氣胸、張力性氣胸 大劑量的激素和大劑量的激素和2 2激動(dòng)劑等藥物激動(dòng)劑等藥物氣喘癥狀仍無法緩解。氣喘癥狀仍無法緩解。 提高警惕，細(xì)致體檢，及時(shí)攝片可明確診斷。提高警惕，細(xì)致體檢，及時(shí)攝片可明確診斷。 患側(cè)胸膜腔閉式引流可迅速緩解癥狀?；紓?cè)胸膜腔

24、閉式引流可迅速緩解癥狀。 5 5、心源性哮喘、心源性哮喘 - 支氣管哮喘支氣管哮喘 心源性哮喘心源性哮喘 - 病病 史史 哮喘發(fā)作史，哮喘發(fā)作史， 心臟病史心臟病史 過敏疾病史過敏疾病史 發(fā)病年齡發(fā)病年齡 青少年多見青少年多見 老年人多見老年人多見 發(fā)病季節(jié)發(fā)病季節(jié) 春秋季春秋季 不明顯不明顯 肺部體征肺部體征 廣泛的哮鳴音廣泛的哮鳴音 聞及多量干、濕性羅音，聞及多量干、濕性羅音， 咳粉紅色泡沫樣痰咳粉紅色泡沫樣痰 心臟體征心臟體征 正常正常 左心增大，聞及病理性左心增大，聞及病理性 雜音和奔馬律雜音和奔馬律 胸部胸部X X線線 透亮度增強(qiáng)透亮度增強(qiáng) 左心增大、肺透亮度減低左心增大、肺透亮度減

25、低 有效藥物有效藥物 22激動(dòng)劑、氨茶堿激動(dòng)劑、氨茶堿 洋地黃、氨茶堿、嗎啡、洋地黃、氨茶堿、嗎啡、 利尿劑利尿劑 6 6、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、復(fù)發(fā)性多軟骨炎 因因氣管支架軟化及氣管后壁異常增寬氣管支架軟化及氣管后壁異常增寬，氣道不能維持原來的，氣道不能維持原來的 正常形態(tài)。患者在呼氣和咳嗽時(shí)胸腔內(nèi)壓升高，引起氣道狹窄正常形態(tài)。患者在呼氣和咳嗽時(shí)胸腔內(nèi)壓升高，引起氣道狹窄 或閉塞，臨床上表現(xiàn)為或閉塞，臨床上表現(xiàn)為呼氣性喘鳴呼氣性喘鳴。 國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn)：被長(zhǎng)期誤診為國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn)：被長(zhǎng)期誤診為“難治性難治性”哮喘的報(bào)道。哮喘的報(bào)道。 7 7、情感性喉喘息、情感性喉喘息 喘息癥狀和體征的發(fā)生與患者的精神因

26、素有關(guān)，喘息癥狀和體征的發(fā)生與患者的精神因素有關(guān)， 而不具有哮喘的病理生理特點(diǎn)：而不具有哮喘的病理生理特點(diǎn)：患者以頸部的喘鳴音最響亮。患者以頸部的喘鳴音最響亮。胸部胸部X X線無過度充氣征線無過度充氣征肺泡氣肺泡氣- -動(dòng)脈血氧分壓差（動(dòng)脈血氧分壓差（A-aDOA-aDO2 2）不增大，）不增大，小氣道功能正常、氣道反應(yīng)性不增高。小氣道功能正常、氣道反應(yīng)性不增高。停用所有的平喘藥物，給予精神科治療可使癥狀緩解。停用所有的平喘藥物，給予精神科治療可使癥狀緩解。 8 8、聲帶功能失調(diào)綜合征、聲帶功能失調(diào)綜合征 聲帶閉合不全聲帶閉合不全，尤在吸氣時(shí)，常被誤診哮喘。，尤在吸氣時(shí)，常被誤診哮喘。美國(guó)國(guó)立

27、猶太醫(yī)院中美國(guó)國(guó)立猶太醫(yī)院中 25% 25% 的的“重度哮喘重度哮喘”最后被確診為最后被確診為 聲帶功能不全。聲帶功能不全。纖維纖維喉鏡喉鏡有助診斷，流速容量環(huán)中吸氣支平坦是本病的特征有助診斷，流速容量環(huán)中吸氣支平坦是本病的特征 。在診斷在診斷“難治性哮喘難治性哮喘”時(shí)，應(yīng)首先明確時(shí)，應(yīng)首先明確該患者是否是支氣管哮喘？該患者是否是支氣管哮喘？ 而不應(yīng)一味在增加平喘藥的種類和劑量等方面而不應(yīng)一味在增加平喘藥的種類和劑量等方面“下工夫下工夫”。臨床評(píng)估程序臨床評(píng)估程序 （1 1）判斷是否存在）判斷是否存在可逆性可逆性氣流受限及其嚴(yán)重程度；氣流受限及其嚴(yán)重程度； （2 2）判斷藥物治療是否充分，用藥

28、的）判斷藥物治療是否充分，用藥的依從性依從性和吸入技術(shù)的掌握情況和吸入技術(shù)的掌握情況 （3 3）判斷是否存在未去除的誘發(fā)哮喘加重的）判斷是否存在未去除的誘發(fā)哮喘加重的危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素； （4 4）與具有咳嗽、呼吸困難和喘息等癥狀的疾?。┡c具有咳嗽、呼吸困難和喘息等癥狀的疾病鑒別鑒別診斷；診斷； （5 5）進(jìn)行相關(guān)檢查判斷是否存在相關(guān)或使哮喘加重的）進(jìn)行相關(guān)檢查判斷是否存在相關(guān)或使哮喘加重的合并疾病合并疾病； （6 6）反復(fù)評(píng)估患者的控制水平和對(duì)）反復(fù)評(píng)估患者的控制水平和對(duì)治療的反應(yīng)治療的反應(yīng)。臨臨床床評(píng)評(píng)估估流流程程 支氣管哮喘難以控制的常見原因支氣管哮喘難以控制的常見原因難治性支氣管哮喘難治

29、性支氣管哮喘“哮喘樣癥狀哮喘樣癥狀”疾病鑒別診斷疾病鑒別診斷處理對(duì)策及治療進(jìn)展處理對(duì)策及治療進(jìn)展p患者教育與管理患者教育與管理p避免環(huán)境刺激避免環(huán)境刺激p心理治療心理治療p藥物治療藥物治療哮喘哮喘難以控制難以控制的原因很多，某個(gè)具體病人來說，其中一個(gè)或數(shù)個(gè)原的原因很多，某個(gè)具體病人來說，其中一個(gè)或數(shù)個(gè)原因起著主要的作用。因起著主要的作用。查明原因，采取相應(yīng)的措施，才可能使其臨床癥狀得以緩解。查明原因，采取相應(yīng)的措施，才可能使其臨床癥狀得以緩解?；颊呓逃c管理患者教育與管理 p提高治療依從性提高治療依從性 p掌握各種吸入裝置的使用方法掌握各種吸入裝置的使用方法p準(zhǔn)確評(píng)估和監(jiān)測(cè)哮喘病情準(zhǔn)確評(píng)估和監(jiān)

30、測(cè)哮喘病情 常用的評(píng)估工具常用的評(píng)估工具: : 哮喘控制測(cè)試哮喘控制測(cè)試(asthma control test(asthma control test，ACT)ACT)、 簡(jiǎn)易峰流速儀監(jiān)測(cè)簡(jiǎn)易峰流速儀監(jiān)測(cè)(PEF)(PEF) 記錄哮喘日記。記錄哮喘日記。避免環(huán)境刺激避免環(huán)境刺激p有效避免變應(yīng)原有效避免變應(yīng)原p減少或避免大氣中有害刺激因子減少或避免大氣中有害刺激因子 如氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性氣溶膠、甲醛和 生物污染物(如內(nèi)毒素)等。p戒煙戒煙對(duì)防止哮喘加重和提高療效有重要作用， 1 1有效避免變應(yīng)原：有效避免變應(yīng)原：(1)(1)屋塵螨屋塵螨： 每周熱水洗滌床單和毯子，用烘干機(jī)干燥或在太

31、陽(yáng)下曬干。每周熱水洗滌床單和毯子，用烘干機(jī)干燥或在太陽(yáng)下曬干。 枕頭和墊子加上密封罩。用地板而不用地毯，特別是在臥枕頭和墊子加上密封罩。用地板而不用地毯，特別是在臥 室內(nèi)室內(nèi)( (可能的話，使用帶過濾器的除塵器，用殺螨劑或鞣酸可能的話，使用帶過濾器的除塵器，用殺螨劑或鞣酸 殺滅螨蟲，但需確保做這些處理時(shí)患者不在家中殺滅螨蟲，但需確保做這些處理時(shí)患者不在家中) )。(2)(2)帶毛動(dòng)物帶毛動(dòng)物： 使用空氣過濾器；動(dòng)物不要留在家中，至少不要留在臥室中；使用空氣過濾器；動(dòng)物不要留在家中，至少不要留在臥室中； 給寵物洗澡。給寵物洗澡。(3)(3)蟑螂：蟑螂：經(jīng)常徹底清掃房屋。使用殺蟲氣霧劑，經(jīng)常徹底清

32、掃房屋。使用殺蟲氣霧劑， 但需確保使用氣霧劑時(shí)患者不在家中。但需確保使用氣霧劑時(shí)患者不在家中。(4)(4)室外花粉和霉菌：室外花粉和霉菌： 當(dāng)花粉和霉菌濃度很高時(shí)，關(guān)閉門窗；當(dāng)花粉和霉菌濃度很高時(shí)，關(guān)閉門窗； 出門時(shí)適當(dāng)佩帶口罩；有條件時(shí)變換生活居住環(huán)境。出門時(shí)適當(dāng)佩帶口罩；有條件時(shí)變換生活居住環(huán)境。(5)(5)室內(nèi)霉菌：室內(nèi)霉菌： 降低室內(nèi)的濕度，經(jīng)常清潔任何潮濕的地方。降低室內(nèi)的濕度，經(jīng)常清潔任何潮濕的地方。(6)(6)職業(yè)性致敏原：職業(yè)性致敏原： 確定職業(yè)性致敏原后，及時(shí)脫離接觸確定職業(yè)性致敏原后，及時(shí)脫離接觸. .。心理治療心理治療一般心理療法一般心理療法 認(rèn)知重建認(rèn)知重建: : 認(rèn)知

33、過程是情感的中介，適應(yīng)性不良情感與適應(yīng)性不良認(rèn)知有關(guān)認(rèn)知過程是情感的中介，適應(yīng)性不良情感與適應(yīng)性不良認(rèn)知有關(guān)。幫助患者改變對(duì)疾病、家庭、社會(huì)及生活事件的不正確認(rèn)識(shí)，可以減輕或消除。幫助患者改變對(duì)疾病、家庭、社會(huì)及生活事件的不正確認(rèn)識(shí)，可以減輕或消除患者的心理障礙?；颊叩男睦碚系K。疏導(dǎo)療法：疏導(dǎo)療法：了解患者的心理狀態(tài)，使其對(duì)哮喘的病因、目前治療水平和預(yù)后了解患者的心理狀態(tài)，使其對(duì)哮喘的病因、目前治療水平和預(yù)后有清楚的認(rèn)識(shí)，并對(duì)其進(jìn)行安慰，消除顧慮，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心有清楚的認(rèn)識(shí)，并對(duì)其進(jìn)行安慰，消除顧慮，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心家庭心理治療家庭成員，特別是哮喘兒童的父母或哮喘成人的家庭心理治療家庭成

34、員，特別是哮喘兒童的父母或哮喘成人的 配偶，應(yīng)避免對(duì)患者的厭煩和歧視，但也不能對(duì)患兒過分的配偶，應(yīng)避免對(duì)患者的厭煩和歧視，但也不能對(duì)患兒過分的 寵愛，以免產(chǎn)生依賴心理。寵愛，以免產(chǎn)生依賴心理。心理治療心理治療藥物療法藥物療法 p：對(duì)于一般療法無效的心理障礙患者也可選用對(duì)于一般療法無效的心理障礙患者也可選用抗抑郁和焦慮藥物抗抑郁和焦慮藥物 藥物治療藥物治療5 5級(jí)治療，即在級(jí)治療，即在4 4級(jí)治療基礎(chǔ)上級(jí)治療基礎(chǔ)上 加以最低劑量口服糖皮質(zhì)激素和抗加以最低劑量口服糖皮質(zhì)激素和抗IgEIgE抗體治療后，抗體治療后， 患者接受患者接受6 61212個(gè)月的隨診，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)病情。個(gè)月的隨診，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)

35、病情。 藥物治療的作用藥物治療的作用p糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素p短效短效22受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑p長(zhǎng)效長(zhǎng)效22受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑p茶堿類藥物茶堿類藥物p白三烯調(diào)節(jié)劑白三烯調(diào)節(jié)劑p抗抗IgEIgE單克隆抗體單克隆抗體p免疫抑制劑、抗代謝藥和可節(jié)減激素的藥物免疫抑制劑、抗代謝藥和可節(jié)減激素的藥物糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素難治性哮喘患者往往需要同時(shí)給予難治性哮喘患者往往需要同時(shí)給予大劑量大劑量ICSICS和和口服激素口服激素治療治療p常用常用ICSICS的大劑量是指每日的大劑量是指每日吸入吸入：p二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松1000g1000g2000g2000gp布地奈德布地奈德800g800g1600g

36、1600gp丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松500g500g1000g1000gp 對(duì)于激素依賴性哮喘患者，吸入大劑量激素可減少口服激素對(duì)于激素依賴性哮喘患者，吸入大劑量激素可減少口服激素 維持劑量，從而減少全身激素的副作用維持劑量，從而減少全身激素的副作用口服口服激素：激素：p慢性未控制和急性加重的哮喘患者，應(yīng)先給予較大劑量的潑尼松慢性未控制和急性加重的哮喘患者，應(yīng)先給予較大劑量的潑尼松（龍）口服控制癥狀，再逐漸減少劑量，用最低劑量維持治療；（龍）口服控制癥狀，再逐漸減少劑量，用最低劑量維持治療；p雖給予大劑量雖給予大劑量ICSICS維持治療，仍有頻繁間歇哮喘發(fā)作，經(jīng)常需要維持治療，仍有頻繁間歇哮喘

37、發(fā)作，經(jīng)常需要短時(shí)間口服激素治療者；短時(shí)間口服激素治療者；p平時(shí)需要口服維持劑量的激素，哮喘加重時(shí)需要較大劑量的口服平時(shí)需要口服維持劑量的激素，哮喘加重時(shí)需要較大劑量的口服激素者激素者p潑尼松（龍）片潑尼松（龍）片 303040mg/d40mg/d 甲基潑尼松龍片甲基潑尼松龍片 242432mg/d32mg/dp對(duì)于激素依賴性哮喘患者應(yīng)確定最低維持劑量，長(zhǎng)期口服治療對(duì)于激素依賴性哮喘患者應(yīng)確定最低維持劑量，長(zhǎng)期口服治療短效短效受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑p吸入短效吸入短效受體激動(dòng)劑（受體激動(dòng)劑（SABASABA）可以迅速）可以迅速緩解哮喘癥狀緩解哮喘癥狀p對(duì)對(duì)SABASABA的需要量是評(píng)定哮喘嚴(yán)重程度

38、的指標(biāo)之一的需要量是評(píng)定哮喘嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一p應(yīng)當(dāng)避免過多使用應(yīng)當(dāng)避免過多使用SABASABA，如，如沙丁胺醇?xì)忪F劑沙丁胺醇?xì)忪F劑10101212噴噴/d/dp對(duì)于需要較大劑量對(duì)于需要較大劑量SABASABA的患者，提示氣道炎癥未能有效控制，的患者，提示氣道炎癥未能有效控制， 應(yīng)根據(jù)最新版本指南將每日的控制藥物治療升級(jí)應(yīng)根據(jù)最新版本指南將每日的控制藥物治療升級(jí)p在特殊情況下，在特殊情況下，對(duì)于對(duì)于IIII型脆性哮喘患者需要通過預(yù)先裝好藥的型脆性哮喘患者需要通過預(yù)先裝好藥的 注射器自我注射器自我注射腎上腺素注射腎上腺素長(zhǎng)效長(zhǎng)效受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑pLABALABA 和中高劑量吸入激素在中重度哮

39、喘的治療中具有互補(bǔ)和中高劑量吸入激素在中重度哮喘的治療中具有互補(bǔ) 和協(xié)同作用，可以有效改善肺功能、預(yù)防哮喘的急性加重和協(xié)同作用，可以有效改善肺功能、預(yù)防哮喘的急性加重pLABALABA和大劑量和大劑量ICSICS的聯(lián)合治療應(yīng)用于難治性哮喘是必要的的聯(lián)合治療應(yīng)用于難治性哮喘是必要的p不可長(zhǎng)期單獨(dú)應(yīng)用不可長(zhǎng)期單獨(dú)應(yīng)用LABALABA，否則不僅不能有效抑制氣道炎癥，否則不僅不能有效抑制氣道炎癥， 還可能增加哮喘的死亡率還可能增加哮喘的死亡率茶堿類藥物茶堿類藥物茶堿既有舒張支氣管的作用，也有茶堿既有舒張支氣管的作用，也有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用對(duì)于中重度哮喘患者，聯(lián)合應(yīng)用緩釋茶堿和中等劑量

40、對(duì)于中重度哮喘患者，聯(lián)合應(yīng)用緩釋茶堿和中等劑量 的的ICSICS與給予大劑量與給予大劑量ICSICS組比較，哮喘控制水平相似或更好組比較，哮喘控制水平相似或更好對(duì)于已經(jīng)給予大劑量對(duì)于已經(jīng)給予大劑量ICSICS和口服激素的難治性哮喘，和口服激素的難治性哮喘， 加用茶堿是有益的加用茶堿是有益的白三烯調(diào)節(jié)劑白三烯調(diào)節(jié)劑p加用白三烯調(diào)節(jié)劑加用白三烯調(diào)節(jié)劑 對(duì)于已經(jīng)吸入激素（無論口服激素與否）的對(duì)于已經(jīng)吸入激素（無論口服激素與否）的 哮喘患者，有改善肺功能和減少哮喘患者，有改善肺功能和減少SABASABA需要量的效果需要量的效果p聯(lián)合應(yīng)用白三烯聯(lián)合應(yīng)用白三烯 激素不能有效抑制體內(nèi)白三烯的合成， 對(duì)已經(jīng)給

41、予大劑量對(duì)已經(jīng)給予大劑量ICSICS或口服激素治療無效的難治性哮喘是或口服激素治療無效的難治性哮喘是必要的必要的 尤其適用于尤其適用于運(yùn)動(dòng)和阿司匹林誘發(fā)運(yùn)動(dòng)和阿司匹林誘發(fā)的哮喘以及的哮喘以及合并過敏性鼻炎合并過敏性鼻炎的哮喘的哮喘抗抗IgEIgE單克隆抗體單克隆抗體抗抗IgEIgE單克隆抗體具有阻斷游離單克隆抗體具有阻斷游離IgEIgE與與IgEIgE效應(yīng)細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞（肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞）表面受體結(jié)合的作用（肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞）表面受體結(jié)合的作用使用方法使用方法: :為每為每2-42-4周皮下注射周皮下注射1 1次，至少次，至少3-63-6個(gè)月個(gè)月對(duì)于對(duì)于血清血清IgEIgE明顯增加明

42、顯增加的重度哮喘患者，治療后可以顯著地改善的重度哮喘患者，治療后可以顯著地改善 哮喘癥狀，減少激素用量，減少哮喘急性加重和住院率哮喘癥狀，減少激素用量，減少哮喘急性加重和住院率20062006年起年起GINAGINA推薦將本品作為治療難治性哮喘的治療方法之一推薦將本品作為治療難治性哮喘的治療方法之一 免疫抑制劑、抗代謝藥和可節(jié)減激素的藥物免疫抑制劑、抗代謝藥和可節(jié)減激素的藥物p甲氨蝶呤、環(huán)孢素甲氨蝶呤、環(huán)孢素A A可以顯著可以顯著減少口服激素依賴性哮喘患者減少口服激素依賴性哮喘患者 口服激素的劑量口服激素的劑量。應(yīng)在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下使用。應(yīng)在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下使用p其他藥物包括：其他藥物包括：p靜脈

43、注射免疫球蛋白（特別是對(duì)兒童哮喘患者）靜脈注射免疫球蛋白（特別是對(duì)兒童哮喘患者）p氨苯砜（氨苯砜（dapsonedapsone）p秋水仙堿（秋水仙堿（colchicinecolchicine）p羥氯喹（羥氯喹（hydroxychloroquinehydroxychloroquine）上述藥物的療效和安全性，由于上述藥物的療效和安全性，由于尚無高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)尚無高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)， 不宜常規(guī)使用不宜常規(guī)使用p小劑量小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（克拉霉素等）口服也有助于本病的治療，（克拉霉素等）口服也有助于本病的治療，可減輕中性粒細(xì)胞為主的氣道炎癥，降低氣道高反應(yīng)性可減輕中性

44、粒細(xì)胞為主的氣道炎癥，降低氣道高反應(yīng)性p新型的新型的ICSICS，ICS/LABAICS/LABA復(fù)合制劑復(fù)合制劑 和和ICS/LABA/ICS/LABA/LAMALAMA復(fù)合制劑復(fù)合制劑p生物制劑生物制劑p抗抗IL-5IL-5治療治療p抗抗TNFTNF治療治療p其他生物制劑其他生物制劑p支氣管熱成形術(shù)支氣管熱成形術(shù)（bronchial thermoplasty）治療進(jìn)展治療進(jìn)展p環(huán)索奈德（環(huán)索奈德（circlesonidecirclesonide） 該藥為前體藥，吸入肺內(nèi)后在酯酶的作用下生成有活性的去異丁酰 基環(huán)索奈德，其活性是前體藥的100倍。 環(huán)索奈德氣霧劑的顆粒小，可以到達(dá)遠(yuǎn)端細(xì)支氣管

45、到達(dá)遠(yuǎn)端細(xì)支氣管，甚至肺泡， 在肺內(nèi)的沉降率超過沉降率超過5050，可以每日一次使用。 該藥吸入到肺部后很快被代謝清除，全身性不良反應(yīng)少pICS/LABAICS/LABA， ICS/LABA/LAMAICS/LABA/LAMA復(fù)合制劑復(fù)合制劑 p環(huán)索奈德環(huán)索奈德/ /福莫特羅福莫特羅、氟替卡松/福莫特羅、 糠酸莫米松/福莫特羅、糠酸莫米松糠酸莫米松/ /茚達(dá)特羅茚達(dá)特羅等pICS/LABA/LAMAICS/LABA/LAMA復(fù)合制劑，每日一次生物制劑生物制劑p抗抗IL-5IL-5治療治療 可以減少患者體內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，急性加重和改善生命質(zhì)量，可以減少患者體內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，急性加重和改善生命

46、質(zhì)量， 對(duì)于高嗜酸粒細(xì)胞血癥的哮喘患者效果好對(duì)于高嗜酸粒細(xì)胞血癥的哮喘患者效果好p抗抗TNFTNF治療治療 副作用較大，如發(fā)生嚴(yán)重感染、腫瘤，甚至有個(gè)別死亡的報(bào)告副作用較大，如發(fā)生嚴(yán)重感染、腫瘤，甚至有個(gè)別死亡的報(bào)告p其他生物制劑其他生物制劑 如針對(duì)細(xì)胞因子的抗如針對(duì)細(xì)胞因子的抗IL-4IL-4單抗、抗單抗、抗IL-9IL-9單抗以及炎癥介質(zhì)抑制劑等單抗以及炎癥介質(zhì)抑制劑等12、Ann Allergy Asthma Immunol 112 (2014) 108e115主要的免疫通路和分子靶向藥物主要的免疫通路和分子靶向藥物L(fēng)ancet, 2007, 370(9596):1422-1431. 參

47、與哮喘的細(xì)胞因子超過50個(gè) 很難通過選擇性阻斷劑抑制哮喘的炎癥過程 發(fā)表在Lancet的這篇文章發(fā)現(xiàn)，皮下注射或吸入匹曲白滯素(Pitrakinra)可通過阻斷IL-4R，從而抑制IL-4和IL-13，減少輕度哮喘患者吸入過敏原后的遲發(fā)反應(yīng)16、N Engl J Med 2013;368:2455-66.Th2通路的靶向治療 Dupilumab（抗 IL-4R）治療后重癥哮喘患者的急性加重顯著減少 PPAR激動(dòng)激動(dòng)劑 具有廣譜的抗炎廣譜的抗炎效果，包括抑制巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞性炎癥，其基因多態(tài)性與哮喘風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān) 本研究評(píng)價(jià)了PPAR激動(dòng)劑激動(dòng)劑羅格列酮羅格列酮對(duì)吸煙哮喘患者的作用 C

48、lin Pharmacol Ther, 2009, 86(1):49-53. 羅格列酮應(yīng)用后可略改善其肺功能，四周后FEV1提高了183ml(P=0.051)，PEF25-75提高了0.24 l/s(P=0.030) Clin Pharmacol Ther, 2009, 86(1):49-53. 羅氟司特是口服的PDE4抑制劑，對(duì)過敏原誘導(dǎo)輕度哮喘，可減輕癥狀和改善肺功能，療效與小劑量ICS相似。但其具有與作用機(jī)制相關(guān)的副作用，因而臨床應(yīng)用受限，其癥狀多與劑量相關(guān)，表現(xiàn)為惡心、頭痛和腹瀉等癥狀A(yù)llergy, 2006, 61(1):72-78. 激酶在調(diào)節(jié)哮喘患者的炎性基因表達(dá)中，起著關(guān)鍵作

49、用，可以放大重癥哮喘患者的炎癥效應(yīng)。激酶抑制劑則有拮抗作用。 本研究發(fā)現(xiàn)，p38分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑可提高重癥哮喘患者細(xì)胞對(duì)激素的反應(yīng)性Eur Respir J, 2010, 35(4):750-756. 抗氧化劑抗氧化劑可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而能逆轉(zhuǎn)激素抵抗和減輕炎癥 目前臨床可用的抗氧化劑是谷胱甘肽，但其相對(duì)較弱，可被氧化應(yīng)激滅活 現(xiàn)在Nrf2激活劑正進(jìn)行相關(guān)臨床研究 合成的三萜系化合物三萜系化合物CDDO-IM正在應(yīng)用于COPD和哮喘領(lǐng)域的研究，CDDO-IM可抑制煙草煙霧誘導(dǎo)小鼠的氧化應(yīng)激、肺泡細(xì)胞凋亡、肺泡毀損以及肺高壓等Proc Natl Acad Sci U S

50、A, 2009, 106(1):250-255. 大環(huán)內(nèi)酯類可抑制NF-B和其他轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，其確切的分子機(jī)制尚未完全清楚。 重癥的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的哮喘患者，服用一個(gè)療程的克拉霉素克拉霉素(500mg bid 8w)，可以減少痰中的中性粒細(xì)胞數(shù)量和IL-L8濃度，減少中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和MMP-9的濃度，提高生活質(zhì)量評(píng)分 一些非抗生素的大環(huán)內(nèi)酯類，現(xiàn)在正進(jìn)行抗炎治療的試驗(yàn)Am J Respir Crit Care Med, 2008, 177(2):148-155.Bioorg Med Chem Lett, 2011, 21(11):3373-3376.異質(zhì)性疾病異質(zhì)性疾病- -從表型到內(nèi)

51、型從表型到內(nèi)型Clinical & Experimental Allergy, 42, 650658Th2樣和非Th2樣表型8、Nat Med. 2012 May 4;18(5):716-25不同哮喘表型的臨床特征和治療反應(yīng)8、Nat Med. 2012 May 4;18(5):716-25不同類型哮喘的可能有效療法關(guān)鍵靶點(diǎn)關(guān)鍵靶點(diǎn)重點(diǎn)藥物重點(diǎn)藥物/期別期別嗜酸性粒細(xì)胞哮喘/TH2樣哮喘 IgEOmalizumab（上市）IL5、IL-5RMepolizumab （PH3）、Reslizumab （PH3）Benralizumab（PH3）IL13Tralokiumab（PH2）、）、Anru

52、kinzumab （PH2）Lebrikizumab （PH2）IL-4/IL-4RAltrakincept （PH2）、AMG-317（PH2）Dupilumab（PH2）、Pitrakinra （PH2）TSLPMEDI-9929（PH2）非嗜酸性粒細(xì)胞哮喘/非TH2樣哮喘 TNFEtanercept （PH2）、infliximab（PH2）IL-17brodalumab（PH2）、）、secukinumab（PH2）CXCR2SCH527123（PH2 ）AZ 產(chǎn)品12、Ann Allergy Asthma Immunol 112 (2014) 108e115PH3/2：臨床3/2期1

53、3、Rodrigo GJ et al. Chest 2011;139:28-35Th2通路的靶向治療Omalizumab （抗IgE）治療中重度過敏性哮喘Omalizumab patients showed a decreased risk of asthma exacerbations. Data indicate that the efficacy of add-on omalizumab in patients with moderate to severe allergic asthma is accompanied by an acceptable safety profile. 0

54、168244032048Time (weeks)Patients without exacerbation (%)20406080100FENO 19.5 ppb62% reduction (p0.001)14、Hanania et al. AJRCCM 2013;187:804-811Th2通路的靶向治療Omalizumab （抗IgE） 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，IL-9阻斷劑（MEDI-528）可抑制IL-9，減輕過敏性炎癥過敏性炎癥和黏液高分泌，減輕皮下注射治療數(shù)周后仍安全，其結(jié)論令人鼓舞BMC Pulm Med, 2011, 11:14. 口服CXCR1/CXCR2拮抗劑navarixin(SCH527123)可阻斷健康人群臭氧誘導(dǎo)的痰液中的中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞，目前正在對(duì)重癥哮喘患者進(jìn)行臨床試驗(yàn) Eur Respir J, 2010, 35(3):564-570.Th2通路的靶向治療 lebrikizumab（抗 IL-13 ）在骨膜素增高組，與治療前比較，24周治療后能改善重癥