藥代動(dòng)力學(xué)的計(jì)算ppt課件

1、藥代動(dòng)力學(xué)的計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)的計(jì)算;一一 權(quán)重問題權(quán)重問題 數(shù)據(jù)典型者數(shù)據(jù)典型者, ,權(quán)重影響不大權(quán)重影響不大. . W=1, W=1,是是(C-C)2,(C-C)2,絕對(duì)誤差平方和絕對(duì)誤差平方和. . 90 904 4 與與 5 54 4 的重要性一樣的重要性一樣, , 照顧高濃點(diǎn)多照顧高濃點(diǎn)多,Cmax,AUC,Cmax,AUC準(zhǔn)準(zhǔn),T1/2,T1/2誤差大誤差大. . W=1/C2, W=1/C2,是是(C-C)2/C2,(C-C)2/C2,相對(duì)誤差平方和相對(duì)誤差平方和. . 90 909 9 與與 5 50.5 0.5 的重要性一樣的重要性一樣, , 照顧低濃點(diǎn)多照顧低濃點(diǎn)多,T1/2,

2、T1/2準(zhǔn)準(zhǔn),Cmax,AUC,Cmax,AUC誤差大誤差大. . W=1/C, W=1/C, 是折中方法是折中方法, ,無數(shù)學(xué)意義無數(shù)學(xué)意義, ,少用少用. . W=1/SD, W=1/SD,誤差大者權(quán)重小誤差大者權(quán)重小, ,合理合理, ,用于群體藥代用于群體藥代. .;權(quán)重對(duì)藥代學(xué)參數(shù)的影響權(quán)重對(duì)藥代學(xué)參數(shù)的影響1100103013C-TC-T曲線曲線權(quán)重權(quán)重=110031005007525lnC-TlnC-T曲線曲線5454904904權(quán)重權(quán)重=1/C2C-TC-T曲線曲線100131005007525100103013lnC-TlnC-T曲線曲線50.550.5909909;二二 AU

3、C AUC的計(jì)算的計(jì)算1 AUC1 AUC的計(jì)算有兩大類型的計(jì)算有兩大類型 一是統(tǒng)計(jì)矩法一是統(tǒng)計(jì)矩法, ,一是積分法一是積分法(1) (1) 積分法是按曲線擬合的方積分法是按曲線擬合的方程用積分求程用積分求 曲線下面積曲線下面積. .由于擬合的不確由于擬合的不確定性定性, ,特別特別 是用權(quán)重為是用權(quán)重為1/C21/C2時(shí)時(shí), ,算出值會(huì)算出值會(huì)偏小偏小. .甚至出甚至出 現(xiàn)負(fù)值現(xiàn)負(fù)值. .因此因此, ,生物利用度研生物利用度研討規(guī)定用統(tǒng)討規(guī)定用統(tǒng) 計(jì)矩法計(jì)矩法, ,藥代學(xué)研討也規(guī)定要藥代學(xué)研討也規(guī)定要報(bào)統(tǒng)計(jì)矩的報(bào)統(tǒng)計(jì)矩的 AUC AUC值值. .;(2) (2) 統(tǒng)計(jì)矩法是按實(shí)測(cè)值分段用梯形

4、法計(jì)統(tǒng)計(jì)矩法是按實(shí)測(cè)值分段用梯形法計(jì) 算算AUC.AUC.該法計(jì)算簡便該法計(jì)算簡便, ,不受擬合的影響不受擬合的影響. .但單純梯形法計(jì)算結(jié)果有時(shí)與但單純梯形法計(jì)算結(jié)果有時(shí)與NOLINNOLIN計(jì)算計(jì)算值不同值不同. .引起困惑引起困惑. .分析其緣由是分析其緣由是: : 曲線前端的梯形計(jì)算思索不周全曲線前端的梯形計(jì)算思索不周全 曲線尾端鈄率的計(jì)算思索不周全曲線尾端鈄率的計(jì)算思索不周全 曲線尾端面積受尾點(diǎn)曲線尾端面積受尾點(diǎn)(Cn)(Cn)影響很大影響很大 因此因此,NOLIN,NOLIN報(bào)告幾個(gè)新參數(shù)報(bào)告幾個(gè)新參數(shù): : zeta zeta終末端鈄率終末端鈄率, Cn_p, Cn_p預(yù)期尾點(diǎn)濃

5、度預(yù)期尾點(diǎn)濃度 C0_p C0_p預(yù)期零點(diǎn)濃度預(yù)期零點(diǎn)濃度. .;(3) (3) 如何合理的計(jì)算曲線尾端鈄率如何合理的計(jì)算曲線尾端鈄率 在最后在最后 5 5 點(diǎn)中取組合選擇點(diǎn)中取組合選擇, , 不思索兩不思索兩點(diǎn)的組合點(diǎn)的組合, ,最后二點(diǎn)必需至少取一點(diǎn)最后二點(diǎn)必需至少取一點(diǎn). . 那么有那么有 15 15 種方式種方式: :點(diǎn)號(hào)分別是點(diǎn)號(hào)分別是: : 123,124,125,134,145,234,235,245 123,124,125,134,145,234,235,245 1234,1235,1245,1345,2345,12345 1234,1235,1245,1345,2345,12

6、345 分別作分別作lnC-TlnC-T的直線回歸的直線回歸, ,以相關(guān)系以相關(guān)系(R)(R)絕對(duì)值最大者為最正確絕對(duì)值最大者為最正確, ,取其鈄率為取其鈄率為zetazeta 按最正確方程按最正確方程, ,估算最后一點(diǎn)濃度估算最后一點(diǎn)濃度Cn_pCn_p 報(bào)告報(bào)告zeta,Cn_p,zeta,Cn_p,及所取的點(diǎn)號(hào)及所取的點(diǎn)號(hào)NzNz;由由AUC尾端估算尾端估算zeta,Cn_pCNpCNpC-TC-T曲線曲線lnC-TlnC-T曲線曲線終末段斜率終末段斜率= zeta= zeta組合組合Nz54321123*124*125*134*135*145*234*235*245*1234*1235

7、*1245*1345*2345*12345*含含1,2尾點(diǎn)的尾點(diǎn)的15 個(gè)組合個(gè)組合以相關(guān)系數(shù)以相關(guān)系數(shù)R最大者回歸最大者回歸;(4) (4) 如何用預(yù)期尾點(diǎn)濃度計(jì)算如何用預(yù)期尾點(diǎn)濃度計(jì)算AUCAUC 以預(yù)期尾點(diǎn)濃度以預(yù)期尾點(diǎn)濃度Cn_pCn_p替代實(shí)測(cè)尾點(diǎn)濃替代實(shí)測(cè)尾點(diǎn)濃度度 Cn,(Cn,(由于該點(diǎn)常在最低檢測(cè)限附近由于該點(diǎn)常在最低檢測(cè)限附近, ,誤差較誤差較大大),),計(jì)算計(jì)算AUC(0-tn).AUC(0-tn). 以以Cn_p/zetaCn_p/zeta計(jì)算最后點(diǎn)計(jì)算最后點(diǎn)(tn)(tn)之后的面之后的面積積. .加上前面的加上前面的AUC(0-tn),AUC(0-tn),即即AUC

8、(0-).AUC(0-). 為了防止混淆為了防止混淆,NOLIN,NOLIN對(duì)符號(hào)作一些規(guī)對(duì)符號(hào)作一些規(guī)定定. . AUCo(0-tn),AUCo(0-) AUCo(0-tn),AUCo(0-)是實(shí)測(cè)值梯形是實(shí)測(cè)值梯形法法 AUCp(0-tn),AUCp(0-) AUCp(0-tn),AUCp(0-)是預(yù)期值梯形是預(yù)期值梯形法法;AUC的尾端計(jì)算的尾端計(jì)算上圖是積分法上圖是積分法 ，以下圖，以下圖是梯形法是梯形法AUC*tnAUC tnCmax,TmaxCp,TpAUCo*infAUCo infAUCp*infAUCp inf合理合理合理合理CNpCNpCNpCNp;(5) (5) 如何合理的

9、計(jì)算靜注時(shí)曲線前端預(yù)期值如何合理的計(jì)算靜注時(shí)曲線前端預(yù)期值 曲線前端曲線前端C0C0到到C1C1的梯形計(jì)算在單純梯的梯形計(jì)算在單純梯形法中常思索不周形法中常思索不周. . 靜注時(shí)靜注時(shí)C0C0點(diǎn)濃度無法準(zhǔn)確測(cè)定點(diǎn)濃度無法準(zhǔn)確測(cè)定. .測(cè)出測(cè)出值常偏低值常偏低( (尚未充分分布或時(shí)間已過尚未充分分布或時(shí)間已過).).應(yīng)應(yīng)按前述作前端按前述作前端2-42-4點(diǎn)的點(diǎn)的lnC-TlnC-T的直線回歸的直線回歸, ,以相關(guān)系數(shù)以相關(guān)系數(shù)(R)(R)最大者為最正確最大者為最正確. .如如R0.8R0.8那么取那么取2 2點(diǎn)建回歸線方程點(diǎn)建回歸線方程. . 按最正確方程按最正確方程, ,估算零濃度估算零濃度

10、C0_pC0_p 報(bào)告報(bào)告C0_p,C0_p,及所取的點(diǎn)號(hào)及所取的點(diǎn)號(hào)Nc0Nc0;(6) (6) 如何計(jì)算非靜注時(shí)曲線前端預(yù)期值如何計(jì)算非靜注時(shí)曲線前端預(yù)期值 曲線前端曲線前端C0C0到到C1C1的梯形計(jì)算的梯形計(jì)算, ,應(yīng)思索滯應(yīng)思索滯后時(shí)間后時(shí)間(lagT)(lagT)的影響的影響. .在單純梯形法中以在單純梯形法中以C0C0或或C1C1開場計(jì)算開場計(jì)算, ,思索不周思索不周. . 非靜注時(shí)應(yīng)按前述作前端非靜注時(shí)應(yīng)按前述作前端3-43-4點(diǎn)的點(diǎn)的lnC-TlnC-T作直線回歸作直線回歸, ,以相關(guān)系數(shù)以相關(guān)系數(shù)(R)(R)最大者最大者為最正確為最正確. .如如R0.8R0.8那么取那么取

11、2 2點(diǎn)建回歸線方點(diǎn)建回歸線方程程. . 按最正確方程按最正確方程, ,估算滯后時(shí)間估算滯后時(shí)間(lagT)(lagT) 計(jì)算由計(jì)算由lagTlagT到到T1T1的梯形面積的梯形面積. .加上以加上以后面積后面積( (由由T1T1到到TnTn的面積的面積) );AUC的前端計(jì)算的前端計(jì)算lagTlagT由由0 0或或C1C1算起算起由由lagT lagT 算起算起由由 C0p C0p 算起算起由由 C0 C0 或或 C1 C1 算起算起C0pC0pC1C1C0C0合理合理合理合理lagTlagT由由0 0或或C1C1算起算起由由lagT lagT 算起算起由由 C0p C0p 算起算起由由 C

12、0 C0 或或 C1 C1 算起算起C0pC0pC1C1C0C0; 三三 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)擬合優(yōu)度檢驗(yàn) 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)的參數(shù)是擬合優(yōu)度檢驗(yàn)的參數(shù)是: : R2 = 1 - (C-C)2/C2 = 1 R2 = 1 - (C-C)2/C2 = 1 相對(duì)誤相對(duì)誤差平方和差平方和 故相對(duì)誤差平方和越小越好故相對(duì)誤差平方和越小越好. . 由于擬合優(yōu)度的隱含權(quán)重是由于擬合優(yōu)度的隱含權(quán)重是1/C2,1/C2, 而且房室數(shù)越多優(yōu)度越好而且房室數(shù)越多優(yōu)度越好. . 無法進(jìn)展房室及計(jì)算方法的分析比較無法進(jìn)展房室及計(jì)算方法的分析比較. . 房室判別法引入了擬合參數(shù)房室判別法引入了擬合參數(shù), ,適用價(jià)值比適用價(jià)值比 擬合

13、優(yōu)度檢驗(yàn)好擬合優(yōu)度檢驗(yàn)好, ,較為常用較為常用. .;四四 房室數(shù)斷定房室數(shù)斷定 1 AIC(Akaikes information Criterion,1 AIC(Akaikes information Criterion,赤田判據(jù)赤田判據(jù)) ) AIC = N AIC = N * * ln We + 2P ln We + 2P P P是參數(shù)個(gè)數(shù)是參數(shù)個(gè)數(shù),N,N是點(diǎn)數(shù)是點(diǎn)數(shù),We,We是加權(quán)誤差平方和是加權(quán)誤差平方和 AIC AIC與房室數(shù)與房室數(shù), ,時(shí)間點(diǎn)數(shù)有關(guān)時(shí)間點(diǎn)數(shù)有關(guān). .比較全面比較全面 1) AIC 1) AIC小的房室為好小的房室為好.AIC.AIC為負(fù)值時(shí)越負(fù)越好為負(fù)值時(shí)

14、越負(fù)越好. . 2) 2) 在在F F檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)意義時(shí)檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)意義時(shí), ,取較少的房室數(shù)取較少的房室數(shù) 3) 3) 各例房室數(shù)不同時(shí)各例房室數(shù)不同時(shí), ,取多數(shù)的最正確房室數(shù)取多數(shù)的最正確房室數(shù).缺乏之處是缺乏之處是: : 1) 1) 在在W=1W=1時(shí)時(shí),AIC,AIC值與血濃單位有關(guān)值與血濃單位有關(guān). .在在W=1/C2W=1/C2時(shí)那么無關(guān)時(shí)那么無關(guān). .而其他藥代學(xué)參數(shù)那么根本無關(guān)而其他藥代學(xué)參數(shù)那么根本無關(guān). . 2) 2) 無法進(jìn)展權(quán)重判別無法進(jìn)展權(quán)重判別. .;2 2 其他房室數(shù)斷定法其他房室數(shù)斷定法 SBC(Schuwart-Bayes Criterion, SBC(Schu

15、wart-Bayes Criterion,許貝氏判據(jù)許貝氏判據(jù)) ) SBC = N SBC = N * * ln We + lnN ln We + lnN* *P P P P是參數(shù)個(gè)數(shù)是參數(shù)個(gè)數(shù),N,N是點(diǎn)數(shù)是點(diǎn)數(shù),We,We是加權(quán)誤差平是加權(quán)誤差平方和方和 SBC SBC法修正了點(diǎn)數(shù)的影響法修正了點(diǎn)數(shù)的影響, ,數(shù)學(xué)根據(jù)更為合數(shù)學(xué)根據(jù)更為合.NOLIN.NOLIN已收入作為報(bào)告內(nèi)容已收入作為報(bào)告內(nèi)容. .但仍有但仍有AICAIC的二個(gè)缺乏之處的二個(gè)缺乏之處. . 從量綱分析角度從量綱分析角度, ,可再作改良可再作改良. . SSC = N SSC = N * * ln( We ln( We

16、* *S) + lnNS) + lnN* *P P S=1/G(3-R),G S=1/G(3-R),G是一切血濃的幾何均數(shù)是一切血濃的幾何均數(shù),R,R是權(quán)是權(quán)重分母指數(shù)重分母指數(shù)+1,W=1/C2+1,W=1/C2時(shí)時(shí)R=3,W=1/CR=3,W=1/C時(shí)時(shí)R=2,W=1R=2,W=1時(shí)時(shí)R=1.R=1. SSC SSC抑制了抑制了AIC,SBCAIC,SBC的缺乏的缺乏, ,并可進(jìn)展權(quán)重比較并可進(jìn)展權(quán)重比較. .;五五 雙峰景象的計(jì)算雙峰景象的計(jì)算1 1 判別是實(shí)驗(yàn)誤差判別是實(shí)驗(yàn)誤差, ,還是確有雙峰還是確有雙峰. . 1) 1) 第第2 2峰前后峰前后, ,有有5 5個(gè)點(diǎn)呈個(gè)點(diǎn)呈V V形形, , 小動(dòng)搖小動(dòng)搖不算不算 2) 2) 在同樣時(shí)間出現(xiàn)在同樣時(shí)間出現(xiàn). . 在藥后在藥后3-43-4小時(shí)小時(shí), ,多與膽腸循環(huán)多與膽腸循環(huán), ,胃胃腸循環(huán)有關(guān)腸循環(huán)有關(guān). .是再次吸收是再次吸收. . 在藥后在藥后7-97-9小時(shí)小時(shí), ,多與大腸吸收有多與大腸吸收有關(guān)關(guān). .是分段吸收是分段吸收, ,或膽汁中代謝物在大腸或膽汁中代謝物在大腸降解后再次吸收降解后再次吸收. .;雙峰景象雙峰景象keka,ka2lagT,lagT25 5點(diǎn)呈點(diǎn)呈V V形形, ,小動(dòng)搖不算小動(dòng)搖不算;六六 類似內(nèi)源物的問題類似內(nèi)源物