肺癌的分子靶向治療ppt課件

1、非小細胞肺癌的分子靶向治療江蘇省人民醫(yī)院吳昊晚期NSCLC的治療：我們走過的路1970198019902000中位生存(月)12+ 6 2 - 4BSC鉑類單藥化療鉑類單藥化療雙藥結合化療雙藥結合化療靶向治療靶向治療化療化療+靶向治療靶向治療卡鉑*1989厄洛替尼培美曲塞2004泰索帝二線1999紫杉醇吉西他濱1998長春瑞濱1994泰索帝一線2003吉非替尼2003一線二線三線順鉑*1978 8 - 102021貝伐單抗*2006埃克替尼2021克唑替尼*202122+晚期NSCLC治療的演化KRASEGFRBRAFHER2PIK3CAALKMET未知2021以致癌驅動基因為靶點*以腺癌中的

2、突變率為例非鱗癌鱗癌EGFR野生型EGFR突變鱗癌MET+EGFR突變KRAS突變ALK+其他野生型非鱗癌鱗癌NSCLC的治療演化2021今天1999-2006組織學驅動的選擇腺癌鱗癌大細胞癌Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L,PaoW. JClinOncol.2021;26:42324235.NSCLC驅動基因突變譜：歐美人群迄今晚期NSCLC患者中開展的規(guī)模最大的生物標志物研討B(tài)arlesi F, et al. 2021 ASCO Abstract 8000; Giaccone G, et al. 202

3、1 ASCO Abstract 7513.首個評價生物標志物配對治療療效的前瞻性臨床研討NSCLC腺癌基因突變譜：亞洲研討EGFR依然是亞裔腺癌最常見的驅動基因Koh Y, et al. 2021 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2021.140例日本肺腺癌370例中國肺腺癌BRAF M+2%PI3K M+4%C-MET Amp5$PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFR M+40%未知29%KRAS17.6%EGFR43%PIK3CA14.1%MLH14.9%STK116.3%CTNNB15.6%GNAS0.7%PTPN110.7%VHL1

4、1.4%SMAD41.4%根據肺癌驅動基因定制治療方案改善肺癌患者生存期：肺癌突變共同體(LCMC)結果n 明確來自1000例晚期肺腺癌患者腫瘤標本中10種曾經得到確立的致癌驅動基因的發(fā)生率n 評價根據搜集到的數據來為發(fā)現驅動基因的個體患者選擇治療或參與臨床研討的能夠n 評價每一個分子學定義隊列和接受靶向治療的個體患者的生存期(自轉移性或復發(fā)疾病診斷起)Kris MG, et al. 2021 WCLC PL03.07.目的根據驅動基因選擇適宜的靶向治療助力晚期肺癌患者實現長期生存中位生存時間(年)伴驅動突變沒有接受靶向治療的患者(n=313)伴某種驅動突變接受靶向治療的患者(n=264)不伴

5、驅動突變的患者(n=361)P0.0001Johnson BE, et al. 2021 ASCO Abstract 8019.5種最常見致癌驅動基因患者的生存期(n=526)Kris MG, et al. 2021 WCLC PL03.07.1.00.80.60.40.20.0543210時間(年)生存率ALK (n=73)：中位4.3年雙重突變(n=32)：中位2.0年EGFR其他突變(n=50)：中位3.3年EGFR敏感突變(n=140)：中位4.0年KRAS (n=231)：中位2.4年今天的肺癌治療曾經不是20年的肺癌治療Reck M, et al. Lancet 2021; 382

6、:709-719.近年來晚期NSCLC治療方式的變化：2021年不區(qū)分組織學類型優(yōu)先思索膂力形狀沒有繼續(xù)或換藥維持治療的引薦一線治療沒有EGFR-TKI沒有EGFR基因突變檢測的引薦近年來晚期NSCLC治療方式的變化：2021年無論腺癌鱗癌均引薦先檢測EGFR基因突變組織學類型取代膂力形狀化療期間檢出突變應開場EGFR-TKI治療EGFR基因突變患者優(yōu)選EGFR-TKI近年來晚期NSCLC治療方式的變化：2021年應盡能夠先檢測EGFR與ALK基因確定組織學類型前優(yōu)先思索能否檢測基因EGFR M+/ALK陰性應思索ROS檢測多重/新一代測序方法得到引薦晚期非小細胞肺癌進入個體化治療時代晚期NS

7、CLC & PS 0-1EFGR基因突變& ALK陰性&非鱗癌EFGR基因突變& ALK陰性&鱗癌Bevacizumab*適宜Bevacizumab*不適宜引薦紫杉醇/卡鉑+貝伐單抗或培美曲塞/順鉑+/-貝伐單抗引薦多西他賽或吉西他濱或紫杉醇結合鉑類順鉑或卡鉑或諾維本/順鉑西妥昔單抗*EGFR基因突變陽性EGFR TKI一線引薦Crizotinib一線或二線ELM4-ALK陽性Updated fromGandara, Herbstet al: Clin Lung Cancer2021引薦培美曲塞或多西他賽或吉西他濱或紫杉醇結合鉑類順鉑或卡鉑或諾維本/順鉑

8、西妥昔單抗*貝伐單抗和西妥昔單抗目前在中國未獲得SFDA同意用于NSCLC治療順應癥TKTKEGFR signal transduction in tumour cellsSurvival(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGene transcriptionMAPKProliferation/maturationChemotherapy /radiotherapyresistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2酪氨酸激酶抑制劑n 酪氨酸激酶TK抑制劑是一種靶向作用于細胞內酪氨酸信號通路的小分

9、子物質。n 酪氨酸激酶抑制劑TKI能競爭性地與ATP結合位點結合，從而阻斷配體激活EGFR。他們的小分子構造使其能輕松進入腫瘤并且能經過口服給藥。優(yōu)勢人群的選擇n 最初運用未檢測優(yōu)勢人群n 東方，女性，不吸煙，腺癌n EGFR的相關檢測n EGFR的4個外顯子的突變檢測EGFR突變類型n 突變集中在EGFR基因的18、19、20、21外顯子，其中外顯子19和外顯子21的突變率達90%以上。n 19外顯子上的突變主要是缺失突變E19del,包括單純的缺失突變或缺失突變合并錯義突變，占EGFR基因突變的45%。n 21外顯子上的突變均為錯義突變，多數突變?yōu)榘l(fā)生在858位的L突變?yōu)镽L858R，占E

10、GFR基因突變的40%-45%。吉非替尼Iressa，Gefitinib，易瑞沙作用機制：一種口服表皮生長因子受體-酪氨酸激酶EGFR-TK抑制劑(屬小分子化合物)。對于EGFR-TK的抑制可妨礙腫瘤的生長，轉移和血管生成，并添加腫瘤細胞的凋亡。分子式：C22H24ClFN4O3分子量：446.9024臨床運用：目前Gefitinib主要用于治療肺腺癌。Text一線運用EGFR-TKI的療效分析Mok et al, N Engl J Med 2021; 361(3): 947-57.IPASS研討：EGFR野生型患者一線治療，TKI治療的有效率僅有1.1%吉非替尼卡鉑/紫杉醇EGFR突變OR

11、(95% CI) = 2.75 (1.65, 4.60), p=0.0001EGFR野生OR (95% CI) = 0.04 (0.01, 0.27), p=0.0013總體緩解率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%EGFR突變患者EGFR野生患者EGFR-TKI耐藥是腫瘤治療的必然過程疾病分期藥物中位TTP參考文獻CML原始細胞危象伊馬替尼10月Sawyers et al, 2002(緩解持續(xù)時間)GIST晚期伊馬替尼17月Heinrich et al, 2004(無事件生存時間)肺癌晚期吉非替尼/厄洛替尼9-10月Mitsudom

12、iet al, 2009Rosellet al, 2012肺癌晚期克唑替尼10月Camidgeet al, 2011黑色素瘤晚期Vemurafenib7月Sosmanet al, 2012EGFR-TKIs耐藥的緣由n 藥物暴露不理想：未達最正確生物治療劑量n 新生的EGFR耐藥基因：外顯子20 (插入/T790M)n 凋亡誘導失?。涸l(fā)腫瘤BIM低表達與EGFR-TKI治療后更短的PFS相關n 其他能夠的機制：n 內在要素：腫瘤內遺傳異質性：n ALK/ROS1/RET/HER2/KRAS/NRAS/PIK3CA/AKT1/BRAF/MEK1n 外生性要素：n 29%的原發(fā)耐藥肺癌有HGF過

13、表達n 白介素6/JAK2/STAT3通路的激活Ohashi K, et al. J Clin Oncol 2021; 31:1070-1080.EGFR-TKI獲得性耐藥的治療戰(zhàn)略新藥化療繼續(xù)EGFR-TKI+化療部分治療放療，手術T790M突變Met擴增PIK3CASCLCHER2擴增MAPK1擴增AXL表達EGFR突變型NSCLC耐藥EGFR TKI-T790M-MET擴增-HGF過表達-其他T790M不可逆EGFR-TKI突變特異性TKIMETMET-TKI+EGFR-TKIMET-MAB+EGFR-TKI其他抗HGF AB+EGFR-TKI不可逆EGFR-TKI+C225HSP90抑

14、制劑T790M耐藥：第三代EGFR-TKI研究吉非替尼&厄洛替尼阿法替尼&DacomitinibAZD9291 &CO-1686野生型EGFR+突變型EGFR+EGFR“門衛(wèi)”耐藥突變(T790M)-+對活化突變有效但耐藥性添加劑量限制性毒性阻止了劑量遞增以抑制T790MAZD9291治療EGFR-TKI耐藥的NSCLC的臨床活性隊列120 mg隊列240 mg隊列380 mg隊列4160 mg隊列5240 mgT790M+T790M-1線EGFR突變陽性活檢TabletT790M+T790M-1線EGFR突變陽性活檢T790M+T790M+T790M-T790M+6個

15、研討組劑量遞增未根據T790M形狀預選擴展隊列根據本地檢測T790M形狀結果入組后中心實驗室確認或僅由中心實驗室檢測研討設計及主要入組規(guī)范：既往EGFR-TKI延續(xù)治療期間影像學疾病進展，對既往EGFR或全身治療方案次數無限制EGFR突變型腫瘤或根據Jackman規(guī)范獲益于EGFR-TKI劑量擴展：在最近一次治療(EGFR-TKI或化療)疾病進展后取新的活檢樣本并確認腫瘤T790M突變形狀(+/-)允許入組穩(wěn)定且無病癥的腦轉移患者(至少4周不需求激素治療)主要終點：EGFR-TKI難治性患者(亞洲/西方)的平安性與耐受性次要終點：定義MTD，藥代動力學和初步療效JannePA, et al.

16、2021 ASCO Abstract 8009.AZD9291：T790M+亞組的ORR (中心檢驗)任何劑量均未察看到劑量限制性毒性，未能明確MTD，不同種族間的毒性無差別JannePA, et al. 2021 ASCO Abstract 8009.靶病灶自基線最大變化(%)(T790M+可評價患者，擴展隊列N=107) ORR=64% (69/107) DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mg QD40mg QD80mg QD160mg QD240mg QD 全組：ORR 53%(109/205); DCR 83%(171/2

17、05) T790M-亞組：ORR 22%(11/50); DCR 56%(28/50)AZD9291：T790M形狀與PFS時間(周)1.00.80.60.40.20.006121824303642PFST790M+ (95% CI)T790M- (95% CI)JannePA, et al. 2021 ASCO Abstract 8009.肺癌的其他靶向藥物非小細胞肺癌中發(fā)現的EML4-ALK交融 2007年初次報道了染色體年初次報道了染色體2p的倒位，呵斥棘皮動物微管相關類蛋白的倒位，呵斥棘皮動物微管相關類蛋白4 (EML4)的的N-端與端與ALK的激酶區(qū)交融。的激酶區(qū)交融。EML4EML

18、4ALK變異體變異體1HELP1496981WDBasic14961059110581620TM激酶ALKSoda et al.,Nature2007; 448:561-567非小細胞肺癌中的EML4-ALK交融 在非小細胞肺癌中已確定了幾種在非小細胞肺癌中已確定了幾種EML4-ALK交融變異體，并證明其具交融變異體，并證明其具有功能活性。有功能活性。 轉化需求轉化需求ALK酪氨酸激酶的活性。酪氨酸激酶的活性。 證聽闡明證聽闡明ALK抑制劑可致體內腫瘤減少，提示癌基因依賴，可以作為抑制劑可致體內腫瘤減少，提示癌基因依賴，可以作為潛在的靶點。潛在的靶點。ALKALKALKALKALKALKALK

19、ALKALKALKEML4EML4EML4EML4EML4EML4EML4EML4TFGKIF5B卷曲螺旋構造域酪氨酸激酶構造域E13;A20E6;A20E20;A20E14;A20E18;A20E15;A20E2;A20KIF5B-ALKE17;A20TFG-ALKEML4-ALKE13;A20突變型133%E6a/b;A20突變型3a/b29%未知Adapted from Sasaki et al.,Eur J Cancer2021; 46:1773-1780克唑替尼稱號稱號: PF-02341066通用名通用名:克唑替尼克唑替尼商品名商品名: XALKORITM化學式化學式: C21H2

20、2Cl2FN5O作用機制作用機制:競爭性競爭性ATP抑制劑抑制劑主要靶點主要靶點: ALK、c-Met、ROS2021年年8月月26日美國日美國FDA同意用于同意用于ALK陽性非小細胞肺癌陽性非小細胞肺癌克唑替尼在克唑替尼在ALK ATP結合部位結合部位Pfizer, data on file貝伐珠單抗n Avastin是針對VEGF人工合成的一種重組人源化IgG1型n 單克隆抗體特異性結合于VEGF后能妨礙后者與內皮細胞外表受體Flt-1及KDR結合，使VEGF不能發(fā)揚促進血管內皮細胞增殖以及腫瘤內血管新生的作用，從而阻斷血液、氧氣和其他生長必需的營養(yǎng)供應n 需求與化療藥物結合運用INC28

21、0結合吉非替尼治療EGFR突變、MET陽性NSCLC患者的療效和平安性的Ib/II期單臂研討患者特征和平安性截止2021年3月21日，共有46例患者接受治療；39/46例終止治療，主要由于疾病進展(61%)最常發(fā)生的疑似與研討藥物相關AE (任何級別)為惡心、腹瀉和皮疹(均為24%)以及嘔吐(20%)極少發(fā)生3-4級研討藥物相關AE，最常出現的為無病癥性脂肪酶添加(9%)和淀粉酶添加(7%)分子學與篩查C-MET失調的NSCLC患者既往吉非替尼或厄洛替尼治療后耐藥II期MTD或RP2D下的劑量擴展INC280+吉非替尼N=40IB期劑量遞增以判別MTD或RP2DINC280+吉非替尼N18Hi

22、rashimaT, et al. 2021 ASCO Abstract 8052.MTD=最大耐受劑量；R2PD=引薦進入II期研討的劑量INC280結合吉非替尼治療EGFR突變、MET陽性NSCLC患者的療效和平安性的Ib/II期單臂研討HirashimaT, et al. 2021 ASCO Abstract 8052.研討結論：INC280結合吉非替尼在EGFR TKI耐受的MET-陽性NSCLC患者中表現出良好的臨床療效，該結果支持其與吉非替尼用于該患者人群的進一步研討INC280結合吉非替尼的耐受性良好，最常見的研討藥物相關AE (任何級別)為惡心、嘔吐、腹瀉和皮疹，3-4級研討藥物

23、相關AE極少出現II期引薦劑量為INC280 (膠囊劑) 400 mg BID +吉非替尼250 mg QDQD(mg) (%)BID (mg) (%)全組N=46(%)100N=5200N=7400N=6800N=7200N=4400N=12600N=5CR00000000PR01417025332017確認01417025172013未確認000001724SD4071335725172037PD6014501450252030ORR01418025332017Tivantinib+厄洛替尼治療EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變陽性NSCLC患者的II期研討HirashimaT, et

24、 al. 2021 ASCO Abstract 8052.晚期和/或轉移性NSCLCEGFR突變(19外顯子缺失和/或21外顯子點突變)厄洛替尼或吉非替尼治療后立刻出現PD入組前強迫性搜集標本發(fā)現CYP2C19基因表型的患者20歲；ECOG PS 0或1EM(Tivantinib360mg BID,厄洛替尼150mg QD)或PM (Tivantinib240mg BID+厄洛替尼150mgQD)100806040200060 120180 240300360 420480 540 600660100806040200060 120180 240300360 420480 540 600660

25、100806040200060 120180 240300360 420480 540 600660100806040200060 120180 240300360 420480 540 600660天天天天PFS：中位83天OS：中位514.0天N=45概率(%)有L858R (n=22)中位127.5天無L858R (n=23)中位43天有T790M (n=22)中位44.0天無T790M (n=23)中位86天C-MET高表達(n=22)中位125.0天C-MET低表達(n=22)中位43天OS(%)OS(%)OS(%)ORR: 6.7%DCR: 48.9%免疫靶向治療：Nivolumab+厄洛替尼用于EGFR突變的晚期NSCLC患者的平安性和療效n21例患者報告治療相關不良事件n主要為皮疹、乏力、甲溝炎、腹瀉和皮膚開裂，絕大部分為1或2