癌癥免疫療法“整理完全綜述”

1、.-【Nature、Cell 聚焦】癌癥免疫療法“最新綜述”近幾年，癌癥免疫療法進(jìn)入飛速發(fā)展階段，然而盡管這一突破性的技術(shù)給科學(xué)界帶來了很大的驚喜，也吸引了一大批制藥企業(yè)加入這一領(lǐng)域，但包括檢查點(diǎn)抑制劑、過繼細(xì)胞療法、癌癥疫苗在內(nèi)的各項(xiàng)技術(shù)仍存在很多需要克服的障礙。近期，Cell、Nature 等雜志發(fā)表了多篇癌癥免疫綜述，共同探討了推動免疫治療發(fā)展的方法。目前免疫治療大致有兩種：第一種是免疫細(xì)胞療法。簡單說就是抽取患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞，把腫瘤的特征“告訴”免疫細(xì)胞，在體外誘導(dǎo)出可能具有殺傷腫瘤能力的細(xì)胞， 再輸回患者體內(nèi)進(jìn)行 “戰(zhàn)斗”。此類療法包括 LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-

2、T，TCR-T，NK，CAR-NK，腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（TILs）等等。但是經(jīng)過十?dāng)?shù)年的研究，大浪淘沙始到金，眼下有出色作用的是 CAR-T，TCR-T 這兩種細(xì)胞治療方法。另一種是免疫檢測點(diǎn)阻斷劑藥物。這些藥物能使癌細(xì)胞周圍削弱免疫系統(tǒng)的信號失效，使免疫細(xì)胞不被蒙蔽，繼續(xù)攻擊腫瘤細(xì)胞。 如抗體阻斷 CTLA-4 以及.-PD-1 通路，能阻斷腫瘤細(xì)胞對 T 細(xì)胞的“欺騙”，讓 T 細(xì)胞恢復(fù)對腫瘤細(xì)胞識別和殺傷的能力。魏則西托香港朋友帶回來的產(chǎn)生療效的“靶向藥” Keytruda 正屬于 PD-1 抗體藥物，是被美國 FDA批準(zhǔn)的首個 PD-1 抗體藥物。本文中，盤點(diǎn)了近期癌癥免疫療法的研究進(jìn)

3、展。Science：癌癥免疫療法重大突破，利用他人的 T 細(xì)胞抵抗癌癥 doi：10.1126/science.aaf2288在一項(xiàng)新的研究中， 來自荷蘭癌癥研究所、 挪威奧斯陸大學(xué)和丹麥哥本哈根大學(xué)的研究人員在癌癥免疫療法上取得新的突破，他們證實(shí)即便一個人自己的T細(xì)胞（一類免疫細(xì)胞）不能夠識別和抵抗他們自身的腫瘤，但是其他人的 T 細(xì)胞可能會做到這點(diǎn)。相關(guān)研究結(jié)果于 2016 年 5 月 19 日在線發(fā)表在 Science期刊上，論文標(biāo)題為“ Targeting of cancer neoantigens withdonor-derived T cell receptor repertoir

4、es”。這項(xiàng)研究證實(shí)將來自癌細(xì)胞的發(fā)生突變的DNA加入到來自健康供者的 T 細(xì)胞中能夠讓健康供者的 T 細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)。在將來自這些供者 T 細(xì)胞的特定組分導(dǎo)入回到癌癥病人的 T 細(xì)胞中后，研究人員能夠讓癌癥病人自己的 T 細(xì)胞識別癌細(xì)胞。.-作為一個快速發(fā)展的領(lǐng)域，癌癥免疫療法旨在開發(fā)讓人體自己的免疫系統(tǒng)抵抗癌癥的技術(shù)。有多種可能的原因能夠阻止 T 細(xì)胞識別癌細(xì)胞。首先， T 細(xì)胞的活性受到很多能夠干擾它們功能的抑制因素的控制，而且讓這些抑制因素失效的療法如今正在很多人類癌癥中開展測試。其次，在一些病人體內(nèi)，免疫系統(tǒng)可能并不會在第一時間將癌細(xì)胞作為異常細(xì)胞加以識別。也因此，幫助免疫系統(tǒng)更好

5、地識別癌細(xì)胞是癌癥免疫療法的主要目標(biāo)之一。PNAS：癌癥免疫治療新階段 療效更強(qiáng)副作用更小doi： 10.1073/pnas.1604765113最近，來自美國 Dana-Farber 癌癥研究所的研究人員在國際學(xué)術(shù)期刊 PNAS上報道了他們的一項(xiàng)最新研究進(jìn)展，他們通過對一種免疫細(xì)胞的天然特性進(jìn)行研究，找到了用于癌癥免疫治療的新方法，能夠避免其他方法的一些缺陷。這項(xiàng)新方法通過觸發(fā)腫瘤內(nèi)部關(guān)鍵免疫細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)變，引起免疫系統(tǒng)對腫瘤進(jìn)行免疫攻擊。這種關(guān)鍵免疫細(xì)胞就是 Treg細(xì)胞，通常情況下這類細(xì)胞.-能夠阻礙效應(yīng) T 細(xì)胞對腫瘤進(jìn)行攻擊。研究人員發(fā)現(xiàn)消除 Treg細(xì)胞內(nèi)的一種關(guān)鍵蛋白就能

6、使 Treg細(xì)胞變得不穩(wěn)定，隨后變成效應(yīng) T 細(xì)胞，參與對腫瘤的免疫攻擊。文章作者表示，最關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)在于 Treg 細(xì)胞向效應(yīng) T 細(xì)胞的轉(zhuǎn)化只在腫瘤內(nèi)部的炎癥環(huán)境下發(fā)生，正常組織內(nèi)的 Treg細(xì)胞仍然對局部效應(yīng) T 細(xì)胞具有限制作用，可以避免健康器官和組織受到攻擊而發(fā)生損傷。Cell：癌癥免疫療法和靶向療法聯(lián)合的前世今生doi：近日，刊登在國際雜志Cell 上的一篇研究論文中，來自德克薩斯大學(xué)MD 安德森癌癥中心的研究人員通過.-研究表示，利用免于免疫系統(tǒng)攻擊癌癥的藥物同基因組靶向療法相結(jié)合或許可以更好地幫助治療癌癥患者。靶向療法：頻繁但卻反應(yīng)短暫在過去 30 年里研究者已經(jīng)闡明了許多參與癌

7、癥發(fā)生的分子機(jī)制，而同時研究者也鑒別出了許多可以誘發(fā)癌癥的遺傳突變，而針對這些致癌的遺傳缺陷的靶向藥物被證明在很多患者的初期治療中是有作用的，比如靶向作用BRAF 基因突變的藥物在幾乎一半的黑色素瘤患者中都可以抑制腫瘤的發(fā)生；然而耐藥性隨之而來，因?yàn)槟[瘤擁有多種基因組缺失，其就可以幫助腫瘤細(xì)胞在藥物療法后產(chǎn)生一種耐藥性，BRAF抑制劑在臨床試驗(yàn)中可以將患者的生存中值延長至7 個月。Nat Med ：CD47是癌癥免疫檢查點(diǎn)療法的新型靶點(diǎn)doi： 10.1038/nm.3931CD47主要表達(dá)于癌細(xì)胞表面， 通常被認(rèn)為是癌細(xì)胞免于宿主免疫系統(tǒng)攻擊的保護(hù)性受體。最近一項(xiàng)研究表明 T 細(xì)胞與樹突狀細(xì)

8、胞（ DC）可以通過 CD47 阻斷效應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤的效應(yīng)。巨噬細(xì)胞發(fā)揮吞噬效應(yīng)需要兩個信號同時起作用：一.-個是靶向細(xì)胞表面的 "eat me" 信號的激活，另一個是同意目標(biāo)表面 "don't eat me" 信號的失活。任何一個信號的缺少都不足以引發(fā)吞噬效應(yīng)的發(fā)生。越來越多的證據(jù)表明， CD47是一類 "don't eat me" 信號，它通過與巨噬細(xì)胞表面的 SIRP-相互結(jié)合抑制巨噬細(xì)胞的同能。 CD47 作為癌癥治療的靶點(diǎn)具有不可比擬的優(yōu)勢：1.它廣泛地表達(dá)于各類癌細(xì)胞表面，因此可以用于治療 各 種 類 型 的

9、 癌癥 ； 2. 正 常 細(xì)胞 由 于 缺 乏 "eatme"signal，因此單單阻斷CD47 并不能引發(fā)巨噬細(xì)胞對正常細(xì)胞的吞噬效應(yīng)，因此CD47 阻斷劑的副作用也十分小。.-Nature 新研究找到增強(qiáng)癌癥免疫治療的新策略doi： 10.1038/nature15520許多研究已經(jīng)證明免疫療法在對一些癌癥病人的治療過程中非常成功，但盡管有這些成功案例的存在，我們?nèi)匀蛔⒁獾酱蟛糠植∪瞬⒉粫@種治療方法產(chǎn)生應(yīng)答。最近，由美國密歇根大學(xué)的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究揭示了對免疫治療藥物產(chǎn)生抵抗的腫瘤其內(nèi)部所發(fā)生的分子變化。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Nature 上。一些研究

10、已經(jīng)表明含有大量促炎癥T 細(xì)胞的腫瘤對基于 PD-L1 和 PD-1 抑制劑的免疫療法應(yīng)答情況更好。 而炎癥水平較低或 T 細(xì)胞數(shù)目較少的腫瘤對上述免疫療法的應(yīng)答情況相對較差。但在腫瘤內(nèi)部的微環(huán)境中T細(xì)胞究竟如何得到調(diào)控一直不被人所知。在這項(xiàng)研究中研究人員對人類和小鼠卵巢癌模型進(jìn)行了研究，他們用表觀遺傳藥物對癌癥模型進(jìn)行處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)部的 T 細(xì)胞數(shù)目出現(xiàn)增加。他們還在.-他們的模型中觀察到表觀遺傳藥物能夠增強(qiáng) PD-L1 阻斷藥物的抗腫瘤效應(yīng)。Science：新研究為癌癥免疫治療開辟新道路DOI：10.1126/science.aad0616近日，來自美國丹娜法伯癌癥研究所的科學(xué)家們在

11、著名國際學(xué)術(shù)期刊 science 上發(fā)表了一項(xiàng)最新研究進(jìn)展，他們將腫瘤在免疫系統(tǒng)中最好的 "朋友 "變成了它們最大的 "敵人 "。這一發(fā)現(xiàn)將對癌癥免疫治療方法提供重要啟示。文章作者 Harvey Cantor 說道： "我們的研究結(jié)果為基于免疫系統(tǒng)的癌癥治療方法提供了新的策略，通過靶向細(xì)胞內(nèi)限制免疫細(xì)胞對癌細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答的信號途徑，我們就可以將其變?yōu)榘┘?xì)胞殺手。而如何開發(fā)觸發(fā)這一變化的抗體和小分子藥物是我們?nèi)匀幻媾R的挑戰(zhàn)。"當(dāng)機(jī)體處于感染或炎癥狀態(tài)時，效應(yīng) T 細(xì)胞會發(fā)生快速改變，它們會將自己武裝起來并且分成不同群組靶向特定的疾病細(xì)胞。

12、調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)另外一種免疫細(xì)胞，它們能夠?qū)π?yīng) T 細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，防止效應(yīng) T 細(xì)胞損傷正常組織。.-Science：腸道微生物竟然影響癌癥免疫治療效果？DOI：10.1126/science.aac4255檢查點(diǎn)抑制劑是能夠喚醒免疫系統(tǒng)抵抗腫瘤的新型藥物，對癌癥的治療具有顯著的療效。然而一些臨床結(jié)果表明該類藥物對一部分病人并沒有效果。最近兩篇研究文章對此內(nèi)在的機(jī)理進(jìn)行了闡釋。作者們認(rèn)為這部分病人體內(nèi)的微生物種群存在異常，因而不能正常地產(chǎn)生免疫反應(yīng)。這兩項(xiàng)研究第一次將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與腸道的菌群聯(lián)系起來。正常情況下，免疫細(xì)胞表面的一些受體能夠限制其對自體組織進(jìn)行殺傷。然而腫瘤組織同樣

13、能夠激活這些受體，導(dǎo)致特異性的免疫細(xì)胞無法對其進(jìn)行識別與殺傷。像 ipilimumab 等免疫檢查點(diǎn)抑制劑則能夠通過阻止腫瘤細(xì)胞對這些受體的激活而維持免疫細(xì)胞的活性。Nature：調(diào)節(jié)膽固醇代謝增加T 細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)doi： 10.1038/nature17412作為免疫系統(tǒng)的得力干將， T 細(xì)胞監(jiān)測腫瘤，并且直接發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。然而，腫瘤通過腫瘤微環(huán)境中的多種機(jī)制逃避 T 細(xì)胞攻擊。重新激活 T 細(xì)胞的抗腫瘤作用已被證實(shí)在治療多種癌癥中具有巨大的臨床益處。.-然而，當(dāng)前基于 T 細(xì)胞的癌癥免疫療法只在部分病人群體中有療效。因此，科學(xué)家還需要開發(fā)出讓更多病人受益的癌癥免疫療法。在一項(xiàng)新的研究中

14、，來自中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所的許琛琦團(tuán)隊和李伯良團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)抑制膽固醇酯化能夠增強(qiáng)CD8+ T 細(xì)胞（也被稱作殺傷性T 細(xì)胞）的抗腫瘤活性。相關(guān)研究結(jié)果于 2016 年 3 月 16 日在線發(fā)表在Nature 期刊上，論文標(biāo)題為“ Potentiating the antitumour response ofCD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism”。Cell：科學(xué)家闡明癌癥免疫監(jiān)視新機(jī)制doi：近期，研究人員在國際雜志Cell 上刊登了一篇題為“Cancer Immunosurveillance by Ti

15、ssue-Resident InnateLymphoid Cells and Innate-like T Cells”的研究論文，文章中，研究者揭示了腫瘤免疫監(jiān)視的新機(jī)制。理解機(jī)體免疫系統(tǒng)影響腫瘤形成過程的機(jī)制或可幫助我們深入理解免疫學(xué)研究中的新思想，早在19 世紀(jì)60 年代，研究者就發(fā)現(xiàn)癌癥會慢性炎癥位點(diǎn)發(fā)生，此后研究者 Rudolf Virchow 就提出了一種白細(xì)胞的促腫瘤發(fā)生的功能，然而在上世紀(jì)初期，科學(xué)家們就推斷，.-在長壽的動物機(jī)體中，保護(hù)性的免疫反應(yīng)似乎可以抑制癌癥的發(fā)生；截止到 20 世紀(jì) 50 年代，關(guān)于癌癥免疫監(jiān)視的假設(shè)才被正式提出，而這歸因于適應(yīng)性細(xì)胞免疫在消除變異細(xì)胞中

16、的合理性功能。Cell Reports：用腫瘤細(xì)胞抗擊腫瘤 癌癥免疫療法的新天地VIB/UGent 的研究人員最近為癌癥免疫療法打開了一扇新的大門。他們發(fā)現(xiàn)，壞死性凋亡可以成為癌癥免疫療法的一部分。將壞死性凋亡的腫瘤細(xì)胞當(dāng)作疫苗，能在小鼠體內(nèi)激活有效的抗腫瘤免疫。這項(xiàng)研究發(fā)表在三月三十一日的 Cell Reports雜志上。健康人體內(nèi)每秒鐘約有一百萬細(xì)胞發(fā)生程序性死亡。這些垂死細(xì)胞會被免疫細(xì)胞有效清除，不引起炎癥反應(yīng)。通過誘導(dǎo)細(xì)胞死亡來消滅癌細(xì)胞是癌癥治療的一個主要目標(biāo)。近十年的研究顯示，一些抗癌藥物不僅殺死癌細(xì)胞，還會引起患者機(jī)體的免疫應(yīng)答。這一現(xiàn)象被稱為免疫原性細(xì)胞死亡。研究人員指出，免疫

17、原性細(xì)胞死亡可以激活免疫系統(tǒng)，使其特異性清除癌細(xì)胞?？乖蔬f細(xì)胞吞噬死亡癌細(xì).-胞之后，能引導(dǎo)免疫系統(tǒng)跟蹤、識別和殺死其他癌細(xì)胞。PD-1 和 CTLA-4 抗體為晚期黑色素瘤患者帶來了前所未有的希望5 月 4 日，在線發(fā)表在 Nature Reviews Clinical Oncology上的這篇綜述指出， PD-1 和 CTLA-4 抗體為晚期黑色素瘤患者帶來了前所未有的希望，并且在其它癌癥類型中也顯示出了巨大的潛力。然而，這些新型免疫療法也帶來了一些獨(dú)特的不良反應(yīng)， PD-1 和 CTLA-4 抑制劑的副作用通常出現(xiàn)在皮膚、胃腸道、肝臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)，包括瘙癢、皮疹、惡心、腹瀉和甲狀腺疾病

18、。這一綜述中，作者們概括了靶向PD-1 和 CTLA-4 的檢查點(diǎn)抑制劑的不良事件，旨在提供一些通用準(zhǔn)則。四項(xiàng)最新進(jìn)展近期，除了不斷有科學(xué)家在這些頂級學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表綜述文章外，癌癥免疫療法領(lǐng)域也取得了多項(xiàng)新進(jìn)展，其中“借助他人免疫細(xì)胞對抗癌癥”的研究引起了廣泛的關(guān)注。5 月 19 日，發(fā)表在 Science上的一項(xiàng)研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)即使患者自身的免疫細(xì)胞不能識別和對抗他們.-的腫瘤，但其他人的免疫細(xì)胞也許可行。研究人員測試了是否相同的 neoantigens 能夠被來源健康捐贈者的 T 細(xì)胞識別。讓人驚訝的是，這些捐贈者來源的 T 細(xì)胞能夠檢測出非常多患者 T 細(xì)胞不能識別的 neoantigens。領(lǐng)導(dǎo)該研究的 Ton Schumachervia 表示，依據(jù)這些捐贈 T 細(xì)胞使用的受體可以工程改造患者自身的 T 細(xì)胞，使它們能夠檢測到癌細(xì)胞。5 月 23 日，發(fā)表在 Nature 上的一項(xiàng)研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一些癌細(xì)胞中的遺傳變異能夠?qū)е?PD-L1 蛋白表達(dá)增強(qiáng)。研究小組描述了他們對成人 T 細(xì)胞白血病/ 淋巴瘤病例