2022年EGFR-TKIs在NSCLC中的耐藥機(jī)制及診療策略主要內(nèi)容

1、2022年EGFR-TKIs 在NSCLC中的耐藥機(jī)制及診療策略主要內(nèi)容肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC ）約占所有肺癌的 80%。表皮生長因子受體（EGFR）突變是NSCLC最常 見的驅(qū)動基因，在非吸煙亞裔肺腺癌女性患者中，EGFR突變率高達(dá)5060%，其中以EGFR19、21外顯子突變?yōu)槌Ｒ?。EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKIs ）的應(yīng)用幵啟了 EGFR突變NSCLC靶向治療時代， 然而EGFR-TKIs治療后一般 1年內(nèi)都會產(chǎn)生耐藥。如何克服患者 EGFR-TKI耐藥已成為肺癌治療當(dāng)前領(lǐng)域的研究熱點。一、EGFR-TKI耐藥分類原發(fā)性耐藥定義：首次使用 EGF

2、R-TKI即產(chǎn)生耐藥，約60%NSCLC患者的耐藥為TKI原發(fā)性耐藥，其中 EGFR基因激活突變者有近 30%對TKI原發(fā)耐藥。機(jī)制：KRAS突變、EGFR耐藥突變、PI3K/AKT信號通路的激活、NF- kB信號途徑的激活、EML4-ALK融合基因突變、BRAF基因突變、EMT現(xiàn)家等。獲得性耐藥定義：EGFR突變的NSCLC患者在線接受EGFR-TKIs治療后會在810個月后出現(xiàn)進(jìn)展。機(jī)制：EGFR 一次點突變、MET基因擴(kuò)增、EGFR突變基因丟失或拷貝數(shù)下降、病理亞型的轉(zhuǎn)換等。EGFR-TKI耐藥機(jī)制1、EGFR突變：EGFR突變包含C797S突變、T790M 突變、G796D突變、G72

3、4S 突變、L718Q突變等多種類型，其中以 T790M突變最為常見（50-60% ）。2、MET 擴(kuò)增（20%）3、人表皮生長因子受體 2（HER2）擴(kuò)增（13%）4、旁路途徑激活：c-MET、FGFR、HER2等酪氨酸激酶受體基因突變或擴(kuò)增、旁路 激活EGFR下游信號通路。5、下游信號基因突變： EGFR下游信號主要有 KRAS、BRAF、PIK3CA、RAS/RAF/ MEK/ERK。6、小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化（10%）三、耐藥后的治療措施第一/ 二代 EGFR-TKI耐藥后治療一/二代TKI 一線治療失敗再次活檢，如T790M+建議第三代E GFR-TKI治療（奧希替尼或阿美替尼）；如再次活檢

4、T790M-建議化療。第三代EGFR-TKI耐藥后治療（1）第四代EGFR抑制劑：EAI045（2）第三代TKI聯(lián)合其他突變基因抑制劑： Met抑制劑（克 唑替尼）、BCL-2抑制劑（Navitoclax ）、AXL抑制劑（c abozantinib ）、Her2 抑制劑（阿法替尼）、 BRAFV600E 抑制劑（達(dá)拉菲尼）、ANKRD1抑制劑（伊馬替尼）MEK/ERK 抑制劑：MEK抑制劑(PD0325901，司美替 尼和曲美替尼)都能有效地克服耐藥細(xì)胞對奧希替尼的抗 性，恢復(fù)第三代TKIs藥物的敏感性，其機(jī)制可能是MEK抑 制劑顯著增加Bim水平同時降低Mcl-1水平。(4) 耐藥后的再化療(5) 免疫檢查點抑制劑四、2021CSCO EGFR 突變NSCLC 治療I級推薦分期分層I級推薦IV期EGFR敏感突變NSCLC 一線治療(1) 一代：吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?2) 二代：阿法替尼、達(dá)可替尼(3) 三代：奧希替尼IV期EGFR20外顯子插入突變NSCLC 線治療參考IV期無驅(qū)動基因NSCLC的一線治療IV期EGFR敏感突變NSCLC耐藥后治療寡進(jìn)展或CNS進(jìn)展繼續(xù)原EGFR-TKI治療+局部治療(2A類)廣泛進(jìn)展(1) 一/二代TKI 一線治療失敗再次活檢：T790M+ :奧希替尼或阿美替尼(3類)(2) 再次活檢T790M-或者三代TKI治療失?。汉K雙藥化