作用于血液及造血器官的藥物

1、作用于血液及造血系統(tǒng)的藥物· 抗凝血藥:肝素、低分子量肝素、香豆素類：雙香豆素、華法林、醋硝香豆素、枸櫞酸鈉。· 抗血小板藥：阿司匹林、雙嘧達莫、噻氯匹啶、前列環(huán)素· 纖維蛋白溶解藥：鏈激酶、尿激酶、組織型纖溶酶原激活劑、葡激酶、蛇毒溶栓劑。· 促凝血藥：維生素K、魚精蛋白、凝血酶。· 抗貧血藥：鐵劑、葉酸類、維生素B12· 促白細胞增生素：粒細胞集落刺激因子· 血容量擴充劑：右旋糖酐。一、抗凝血藥凝血過程： 1.內(nèi)源性凝血系統(tǒng) 2.外源性凝血系統(tǒng)凝血因子：12個，前激肽釋放酶（Pre-K），激肽釋放酶（Ka），高分子量激肽

2、原（HMWK），血小板磷脂（PL或 PF3）肝素heparin來源和化學存在于肥大細胞、血漿及血管內(nèi)皮細胞中，呈強酸性，帶有大量陰電荷，與其抗凝作用有關(guān)。分子量530ku體內(nèi)過程高極性大分子，不易通過生物膜，口服不吸收，靜脈給藥。T1/2隨劑量增加而延長。均勻分布于血漿、白細胞，能進入胎盤、乳汁。藥理作用 1.抗凝作用體內(nèi)、體外均有抗凝作用，延長凝血時間。尚抑制血小板聚集。肝素的生物活性依賴于AT-，AT-與凝血酶、因子a、a、a、a、Ka及纖維蛋白溶酶緩慢結(jié)合，形成穩(wěn)定的復合物，抑制其活性。肝素與AT-結(jié)合后，使其構(gòu)形改變，活性部位充分暴露，與上述凝血因子的反應速度提高1000倍。肝素通過A

3、T-滅活因子a、a a時，必須同時與AT-及因子結(jié)合；低分子量肝素滅活a時，只需與AT-結(jié)合即可。2.降血脂作用釋放脂蛋白酶到血液中，分解甘油三酯，加速乳靡微粒和VLDL分解，提高HDL。3.抗炎作用、抗血小板聚集和釋放、降低血液黏度及促纖溶作用。應用1.防治血栓形成和栓塞；2.心梗、腦梗、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓的防治；3.各種原因所致的 DIC（彌散性血管內(nèi)凝血）肝素主要用于抑制凝血酶、抑制難溶性纖維蛋白的形成，對已經(jīng)形成的血栓無效；4.體外抗凝心血管手術(shù)、心導管檢查，血液透析等。不良反應1.自發(fā)性出血老年婦女、腎衰者易發(fā)生；嚴重出血的特效解救藥：魚精蛋白。2.長期應用可導致骨質(zhì)疏松，

4、短期脫發(fā)，偶有過敏。3.禁用于出血素質(zhì)、肝腎功能低下、高血壓者。低分子量肝素 LMWH low-molecular-weight heparins分子量5-6ku。作用特性：選擇性對抗凝血因子a活性，對其他因子影響小。與肝素比較，優(yōu)點： 1)抗血栓作用比較強，而抗凝血作用比較弱。因為分子量在5ku以下的肝素，每個分子只含有16-20個單糖，這個長度不足以與凝血酶結(jié)合，只能抑制因子Xa，但仍然有與AT 結(jié)合所必須的五糖序列。2) t1/2較長，生物利用度大，劑量可以固定，可皮下注射，用法較簡單；3) 與血小板的親和力比較低，對血小板的功能影響比較小，并發(fā)血小板減少和出血的副作用比較少。4）比較安

5、全，不必為防止出血而經(jīng)常進行劑量監(jiān)測。相同處：出血，血小板減少，過敏，禁忌證，過量解救藥。常用制劑：依諾肝素 enoxaparin 替地肝素 tedelparin弗西肝素 fraxiparin 香豆素類coumarins華法林 warfarin雙香豆素 dicoumarol醋硝香豆素 acenocoumarol體內(nèi)過程華法林：口服吸收完全，99%以上和血漿蛋白結(jié)合，t1/2 40h。雙香豆素：口服吸收緩慢，不規(guī)則，幾乎全部與血漿蛋白結(jié)合。作用1.體外無抗凝作用，2.顯效慢，持續(xù)時間長。作用機制拮抗 Vit.K 的作用。肝臟合成的凝血因子、的前體物質(zhì)必須在氫醌型VK存在下，經(jīng)羧化酶作用，使谷氨酸

6、的殘基g羧化，上述凝血因子才能活化。羧化反應后，氫醌型VK轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)氧型VK，環(huán)氧型VK再經(jīng)環(huán)氧還原酶作用，還原成氫醌型VK，繼續(xù)參與羧化反應。雙香豆素類藥物抑制肝臟環(huán)氧還原酶，阻止的環(huán)氧型轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉停驍嗔说脑倮?，影響凝血因子的活化，產(chǎn)生抗凝血作用。對已經(jīng)具有活性的凝血因子無作用，需待血液中具有抗凝活性的因子消耗后方顯效顯效慢；停藥后凝血因子的恢復正常水平需時間作用持續(xù)時間長。應用防治血栓栓塞性疾病不良反應 1.過量出血 2.皮膚壞死 3.致畸影響胎兒骨骼發(fā)育藥物相互作用 1.增強其作用藥： 1)口服大量廣譜抗生素，抑制腸道細菌，使生成減少； 2)阿斯匹林降低血小板聚集協(xié)同作用； 3)保泰

7、松與血漿蛋白結(jié)合率高，將香豆素置換出來，游離型增多；2.減弱其作用藥肝藥酶誘導劑（苯巴比妥、苯妥英、利福平等），加速香豆素的代謝。枸櫞酸鈉體外抗凝劑（sodium citrate）其酸根與Ca2+形成一種難以解離的可溶性絡合物，降低血中Ca2+ ，使凝血過程受阻。輸血時作為抗凝劑，2.5%枸櫞酸鈉10ml 放入100ml血中。二、抗血小板藥（一）抑制血小板代謝藥1. 環(huán)加氧酶抑制藥阿斯匹林 aspirin藥理作用和機制:使環(huán)加氧酶活性中心部位絲氨酸殘基發(fā)生不可逆乙酰化反應而抑制環(huán)加氧酶的活性,減少TXA2合成,發(fā)揮抗血小板聚集作用.小劑量特異性抑制血小板的環(huán)加氧酶,減少TXA2產(chǎn)生,抑制血小板

8、聚集.大劑量可抑制血管內(nèi)皮細胞中的環(huán)加氧酶 ,減少PGI2合成,促進血小板聚集和釋放反應.2合成酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥利多格雷 ridogrel，匹可托安 picotamide3.磷酸二酯酶抑制藥雙嘧達莫dipyridamole（潘生丁persantin）作用機制:1)可逆性抑制磷酸二酯酶,使血小板中的cAMP，2)增強內(nèi)源性PGI2活性，3)輕度抑制血小板環(huán)加氧酶使TXA2合成,降低血小板的黏附,聚集及釋放功能.（二）阻礙ADP介導的血小板活化藥物噻氯匹定ticlopidine 抑制ADP誘導的a -顆粒分泌，選擇性及特異性干擾ADP介導的血小板活化，不可逆的抑制血小板聚集和粘附。主要

9、用于腦中風、心梗及外周血管栓塞性疾病的復發(fā)。不良反應常見惡心、腹瀉、中性粒細胞減少等。氯吡格雷 clopidogrel（三）凝血酶抑制藥阿加曲斑 argatroban 阻礙纖維蛋白原的裂解和凝塊形成，抑制凝血酶誘導的血小板聚集和分泌作用，最終抑制纖維蛋白交聯(lián)并促使溶解。安全范圍窄。過量無對抗劑。水蛭素 hirudin 直接與凝血酶的催化點和陰離子外位點結(jié)合，抑制其活性?；蛑亟M水蛭素 lepirudin 預防術(shù)后血栓形成，再阻塞，血液透析等。（四）血小板膜糖蛋白b/a受體阻斷藥血小板膜表面的糖蛋白b/a受體（GPb/a受體）的配體有纖溶酶原、血管性血友病因子和內(nèi)皮誘導因子。血小板之間借助這些配

10、體聯(lián)結(jié)，形成聚集。 GPb/a受體阻斷藥阻礙血小板同上述配體聯(lián)結(jié)，從而抑制血小板聚集。GPb/a受體單克隆抗體：阿昔單抗（abciximab，c7E3Fab，ReoPro）非肽類GPb/a受體拮抗藥：lamifiban、tirofiban、口服的xemilofiban、fradafiban、sibrafiban等。抑制血小板聚集作用強，不良反應少。試用于急性心梗、溶栓、不穩(wěn)定型心絞痛和血管成形術(shù)后再梗死的治療，效果較好。三、纖維蛋白溶解 fibrinolytics使纖溶酶原纖溶酶降解纖維蛋白和纖維蛋白原限制血栓增大和溶解血栓，也稱血栓溶解藥（thrombolytics）。鏈激酶 strepto

11、kinase 與內(nèi)源性纖溶酶原結(jié)合成復合物，并促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶迅速水解血栓中纖維蛋白血栓溶解。治療血栓栓塞性疾病。i.v.治療A、V內(nèi)新鮮血栓形成和栓塞，冠脈注射可使阻塞的冠脈再通，用于心梗早期治療。不良反應：出血，用對羧基芐胺對抗，也有藥熱、皮疹等過敏反應。禁用于出血性疾病、新近創(chuàng)傷、消化道潰瘍、嚴重高血壓者。尿激酶 urokinase 可直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。應用、禁忌同鏈激酶，無抗原性，不引起過敏反應，可用于對鏈激酶過敏者。阿尼普酶 anistreplase是鏈激酶以1:1分子比例與人賴纖溶酶原形成的復合物，第二代溶栓藥。阿尼普酶在體內(nèi)去?；?，?；c纖溶酶原的活性中心成可

12、逆性結(jié)合而被封閉，故失去活性。特點：易進入血塊與纖維蛋白結(jié)合。用于急性心梗和其他血栓性疾病。可引起長時間血液低凝狀態(tài)。重組葡激酶staphylokinase從金黃色葡萄球菌中分離出來的一種能特異溶解血栓的酶類物質(zhì)。現(xiàn)已能用DNA重組技術(shù)制得。與血栓中的纖溶酶原親和力較高，在血栓部位與纖溶酶原結(jié)合，使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，溶解血栓。用于急性心梗等血栓性疾病，不良反應同鏈激酶。組織型纖溶酶原激活劑（ t-PA）激活內(nèi)源性纖溶酶原纖溶酶。t-PA在靠近纖維蛋白-纖溶酶原相結(jié)合的部位，通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，并激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原纖溶酶。比激活血循環(huán)中游離型纖溶酶快數(shù)百倍。對阻塞血管的再通率

13、高于鏈激酶，出血并發(fā)癥也少，不良反應小。單鏈尿激酶型纖溶酶原激活物（scu-PA）是第三代溶栓藥。四、促凝血藥維生素K脂溶性，需膽汁協(xié)助吸收：K1 植物性食物中K2 腸道細菌和腐敗魚粉人工合成，水溶性，不需膽汁協(xié)助吸收K3 K4參與肝臟合成凝血因子，是羧化酶的輔酶，使凝血因子具有活性，與Ca2+ 結(jié)合再與血小板磷脂結(jié)合，使血液凝固正常進行。 K3 腦室內(nèi)注射有明顯鎮(zhèn)痛作用，能被納洛酮拮抗，并與嗎啡的鎮(zhèn)痛作用有交叉耐受現(xiàn)象。用于凝血酶原過低引起的出血，預防長期應用廣譜抗菌藥繼發(fā)的VK缺乏癥。凝血酶 thrombin直接作用于血液中纖維蛋白原，使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白而止血。促進上皮細胞有絲分裂，加速創(chuàng)

14、傷愈合。五、抗貧血藥不同病因引起的貧血有：1、缺鐵性貧血（iron deficiency anemia）治療措施是補充鐵劑。2、巨幼紅細胞貧血（megaloblastic anemia）：治療措施是補充葉酸和維生素VB12。3、再生障礙性貧血（aplastic anemia）：骨髓造血功能減退或衰竭引起，無確實有效的藥物。鐵劑 iron preparations 合成血紅素，再與珠蛋白結(jié)合形成血紅蛋白。用于缺鐵性貧血的治療。不良反應有胃腸道刺激癥狀、便秘；小兒誤服1g以上可致急性中毒。葉酸 folic acid在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，是一碳單位的傳遞體，參與多種生化反應。葉酸缺乏最明顯影響胸腺嘧

15、啶脫氧核苷酸合成，導致 DNA合成障礙，細胞有絲分裂減少，出現(xiàn)巨幼紅細胞性貧血。治療各種巨幼紅細胞貧血，以葉酸為主，輔以VB12。葉酸對抗藥甲氨碟呤、乙氨嘧啶所致的巨幼紅細胞貧血需用甲酰四氫葉酸鈣治療。因這些藥抑制二氫葉酸還原酶，使四氫葉酸生成障礙。對缺乏VB12所致的“惡性貧血”，葉酸只能糾正異常血象，不能改善神經(jīng)損害癥狀，治療以VB12為主，葉酸為輔。 VB12是細胞分裂和維持神經(jīng)組織髓鞘所必須，用于惡性貧血和巨幼紅細胞貧血。也可輔助治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝臟疾病、白細胞減少癥、再障等疾病。六、造血細胞生長因子紅細胞生成素erythropoietin，EPO EPO與紅系干細胞表面的EPO受體

16、結(jié)合細胞內(nèi)磷酸化和 Ca2+，促進紅系干細胞增生和成熟，并促使網(wǎng)織紅細胞釋放入血。用于各種原因的貧血，尤慢性腎衰引起者，不良反應少，主要有與紅細胞快速增加，血粘度增高有關(guān)的高血壓、血凝增強等。臨床用為重組人紅細胞生成素(epoetin-a)粒細胞集落刺激因子刺激粒細胞集落形成單位，促進中性粒細胞成熟；刺激成熟的粒細胞從骨髓釋放；增強中性粒細胞趨化和吞噬功能。用于中性粒細胞缺乏癥。粒細胞巨噬細胞集落刺激因子重組人GM-CSF沙格司亭用于中性粒細胞缺乏癥。七、血容量擴充藥高分子化合物，維持血漿膠體滲透壓、體內(nèi)消除慢、無抗原性。臨床用于治療休克、輸液。右旋糖酐 dextran中分子量（萬）右旋糖酐70低分子量（24萬）右旋糖酐20,40小分子量（