2021法國內(nèi)分泌學(xué)會關(guān)于老年人甲狀腺功能異常管理共識的解讀(全文)

1、全文)2021 法國內(nèi)分泌學(xué)會關(guān)于老年人甲狀腺功能異常管理共識的解讀摘要2020 年法國內(nèi)分泌學(xué)會發(fā)布了針對老年人甲狀腺功能異常的管理共識。 該共識介紹了甲狀腺功能隨增齡老年化的生理改變，并建立了老年人促甲 狀腺激素的特異參考值范圍，為老年人群甲狀腺功能診治提供了規(guī)范性指 導(dǎo)。然而，該共識的推薦仍有較多爭議之處，尤其是老年人促甲狀腺激素 參考值范圍及亞臨床甲減干預(yù)指征。因此，針對中國老年人群的甲狀腺研 究亟待開展，以推動老年人甲狀腺功能異常的規(guī)范化管理。過去十年來，已有多個學(xué)會針對甲狀腺功能異常推出管理指南，為甲狀腺 功能異常的規(guī)范診治提供了導(dǎo)向。但這些指南和專家共識對于老年人群甲 狀腺功能異

2、常管理的推薦仍有較多爭議之處，尤其是老年人群促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)水平的變化及其正常參考值范圍界定、甲狀腺功能的自然演變及治療的獲益。 2020 年 6 月，法國內(nèi)分泌 學(xué)會 (French Endocrine Society或 French Endocrinology Society，SFE)發(fā)布了老年人甲狀腺功能異常管理的共識聲明(簡稱SFE共識)1，基于循證醫(yī)學(xué)對上述問題都進行了討論，并給予了相應(yīng)的推薦，首次單獨為 老年人群甲狀腺功能異常的管理提供了依據(jù)。我們在SFE共識解讀的基礎(chǔ)上，結(jié)合研究和臨床經(jīng)驗及中國證據(jù)，梳理了目前老年人

3、群甲狀腺功能異 常的相關(guān)問題，以期對臨床醫(yī)師管理此類患者提供更具有實踐意義的指導(dǎo) 意見 一、老年人甲狀腺功能的適應(yīng)性改變要理解老年人群甲狀腺功能的變化，首先需要了解老齡化后甲狀腺的生理 改變。甲狀腺形態(tài)隨年齡增長發(fā)生了生理改變，主要表現(xiàn)為囊泡融合產(chǎn)生 膠質(zhì)囊腫，彌漫性或局灶性淋巴細(xì)胞浸潤，這些使得甲狀腺濾泡細(xì)胞攝碘 降低，影響了甲狀腺激素的合成和釋放。同時，碘鹽攝入減少、服用影響 碘吸收的藥物、 老年人總攝碘量降低， 也減少了甲狀腺激素的合成。 然而， 老年人甲狀腺素 (thyroxine ，T4) 的清除率降低， 也在一定程度上起到了代 償作用。盡管年齡增加，但由于下丘腦-垂體- 甲狀腺軸的

4、生理性調(diào)節(jié)，垂體可逐漸釋放更多的 TSH 以維持合適的 T4 水平。在人群研究中可以發(fā)現(xiàn) 類似的現(xiàn)象，即隨著年齡增長， TSH 的上限逐漸增高，而 T4 水平無顯著 改變。相反地，三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine , T3)隨年齡增長常呈現(xiàn)下降趨勢2，這可能與催化T4轉(zhuǎn)變成T3的I型脫碘酶活性降低導(dǎo) 致其對 TSH 刺激應(yīng)答下降有關(guān)。理解上述增齡所致的甲狀腺適應(yīng)性改變，可有助于理解老年人群甲狀腺功能變化的機制，進而掌握平衡老年人群甲狀腺功能異常的管理藝術(shù)。二、老年人 TSH 參考值范圍的建立老年人甲狀腺功能異常診斷主要依賴 TSH 的檢測。如采用普通成人的 TSH參考范圍，可

5、能在評估老年人甲狀腺功能狀態(tài)上造成過度診斷。我們研究 表明，采用普通成人 TSH 參考范圍， 60 歲以上人群的亞臨床甲減顯著高 于 60 歲以下普通成人 (8.69% 對 4.94%) ，女性更高 (10.85%)3 。理論上來說，如果老年人群因 TSH 增高所出現(xiàn)的亞臨床甲減是病理性改變， 那么 隨著時間的延長，老年人甲減的患病率將顯著增高。事實上，國內(nèi)外對人 群的隨訪研究都表明，包括老年人群的 SCH 患者，經(jīng)過數(shù)年不等的隨訪， 結(jié)果均發(fā)現(xiàn)，老年人甲狀腺功能較為穩(wěn)定，近一半已恢復(fù)正常，另一半保 持穩(wěn)定，只有極少數(shù)患者進展為臨床甲減 4,5,6 。其中，老年人中以 TSH<7 mIU

6、/L 者緩解率最高 7,8 。因此，老年人群 TSH 水平輕度的增高，很大 程度上應(yīng)是增齡的適應(yīng)性改變。為了合理診斷和治療老年甲狀腺功能異 常，應(yīng)建立老年人群年齡特異性的 TSH 參考范圍。 通常根據(jù)美國國家臨床生物化學(xué)學(xué)會的推薦方法，選擇符合條件的健康人 群，通過其 TSH 水平 95%的可信區(qū)間建立人群 TSH 正常參考范圍。 SFE 共識提出，老年人 TSH 參考范圍下限與普通成人類似， 但上限變動較大 1 。 老年人 TSH 上限有隨年齡增長而上升的趨勢， 這一現(xiàn)象在不同國家、 種族 中均得到證實。以中國人群為研究對象的研究發(fā)現(xiàn)，基于NACB標(biāo)準(zhǔn)，65 歲老年人血清 TSH 上限明顯高

7、于 <65 歲非老年人 (8.86 對 6.57 mU/L)4。國內(nèi)另一項研究也顯示，6069歲老年男性和女性的 TSH正 常參考值范圍分為別 0.427.57 mIU/L 和0.485.34 mIU/L，而30 39 歲的成年男性和女性則分別為 0.47 3.23 mIU/L 和 0.47 5.33 mIU/L5 。另外，導(dǎo)致老年人甲狀腺功能異常尤其是亞臨床甲減的管理爭議較大的另一個原因，是干預(yù)可以改善心血管不良事件相關(guān)結(jié)局的 TSH 切點難以統(tǒng) 一。在普通成人中，即使 TSH 在參考范圍內(nèi)，相對較高的 TSH 水平也可 增加心血管疾病的風(fēng)險。但老年人群中結(jié)果與此相反。 Cappola

8、 等9通 過長期隨訪發(fā)現(xiàn)，在65歲且甲狀腺功能正常的老年人群中，高 TSH水 平和低FT4水平為發(fā)生心血管疾病的保護性因素，在最高水平TSH組(TSH2.834.50 mIU/L)，其房顫、冠心病、心衰的發(fā)病率均遠(yuǎn)低于其他 TSH<2.83 tsh="">10 mIU/L 時，對普通成人和老年人群都有可能增加冠 心病等心血管事件風(fēng)險。2013年歐洲甲狀腺協(xié)會(ETA)也明確指出，70 歲以上 TSH>10 mIU/L 的老年人，若存在甲減臨床表現(xiàn)，則為冠心病的 高危人群10 oSFE共識推薦，TSH檢測的正常范圍下限通常為 0.4 mIU/L， 相對不受年

9、齡限制，但上限參考值采用患者年齡/10 ,如70歲者冬7mIU/L、80歲者冬8 mlU/L1。這一切點受到了少部分人群研究的印證， 但仍需要更多人群和臨床研究的證實。三、老年人甲狀腺功能異常的篩查相對于普通成人而言，老年人甲狀腺功能異常的臨床表現(xiàn)并不明顯。SFE共識建議，對原因未知的房顫、近期發(fā)病的認(rèn)知障礙、不明原因的抑郁或 出現(xiàn)其他甲狀腺功能異常征象的患者可進行甲狀腺功能檢測，不推薦對普 通老年人進行常規(guī)篩查。非甲狀腺性疾病可能會對甲狀腺功能造成非特異 性影響，尤其是在急癥時。因此，在并發(fā)急癥且甲狀腺功能異常證據(jù)不充 分的情況下，一般最好不檢測甲狀腺功能。但如果診斷甲狀腺功能異?？?改變當(dāng)

10、前治療方案時，可考慮篩查甲狀腺功能。 SFE 共識強調(diào)，在診斷老 年人甲狀腺功能異常時， 應(yīng)首先單獨進行 TSH 檢測，無理由推薦檢測游離 T4(free thyroxine, FT4) 或游離 T3(free triiodothyronine, FT3) 以及篩查 抗甲狀腺抗體或行甲狀腺超聲檢查。目前，仍缺乏研究明確復(fù)查的周期， 臨床實踐中一般 412 個月為宜， 當(dāng)然這也取決于患者病情， 尤其是甲狀 腺功能異常的進展情況。四、老年甲狀腺功能異常的管理1甲狀腺功能亢進癥 (甲亢 )：老年人甲亢的診斷與治療總體與普通成人無明顯差異。但應(yīng)注意，老年人 出現(xiàn)低 TSH 時，應(yīng)注意排除急癥。 如有急

11、癥， 可待病情穩(wěn)定后復(fù)查， 并結(jié) 合 FT4 和 FT3 盡快明確診斷以調(diào)整治療方案。若 TSH>0.1 mIU/L ，可單 獨監(jiān)測TSH ;若TSH <0.1 mIU/L ，應(yīng)結(jié)合FT4進行評估，若后者也正常， 應(yīng)結(jié)合 FT3 評估1。與年輕成人不同，老年人左甲狀腺素過量是其出現(xiàn)甲狀腺毒癥最常見的原 因，而毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、毒性腺瘤、 Graves 病分別是甲亢的前三 位病因 1 。對于由甲亢誘發(fā)或加重的持續(xù)性房顫、快速性心律失常、缺血 性心臟病和急性冠脈綜合征風(fēng)險、心血管癥狀的老年患者，根治是治療目 標(biāo)，故一線選擇是藥物控制甲狀腺毒癥后采用 131 碘治療。 對于無嚴(yán)重心

12、血管疾病、 甲亢病情中等且體質(zhì)弱的老年患者， 如存在手術(shù)或 131 碘禁忌證可使用長期小劑量抗甲狀腺藥物治療。對于無禁忌癥的老年患者，如存 在巨大甲狀腺腫、壓迫癥狀和 （或）甲狀腺癌，應(yīng)選擇全甲狀腺切除。相似 地，ETA和美國甲狀腺協(xié)會（ATA）也主張通過手術(shù)或131碘治療老年人甲 亢，而且對毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、毒性腺瘤患者更推薦131 碘治療10,11 。SFE 共識專門討論了亞臨床甲亢的處理。持續(xù)的低 TSH 水平、正常 FT4 和 FT3 水平，符合亞臨床甲亢的診斷。此時，應(yīng)進一步完善相關(guān)檢查，以 明確甲狀腺毒癥病因，并評估心血管、骨代謝相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險。亞臨床甲 亢是否需治療取決于年齡

13、、甲亢病因、 TSH 水平 （">0.1 mIU/L" 或"<0. 1 mIU/L"）和并發(fā)癥風(fēng)險（尤其是房顫）等因素。SFE強調(diào)，對老年患者亞臨床 甲亢進行治療或監(jiān)控之前， 應(yīng)與患者本人或其家人商量， 并考慮其獲益 （如 降低房顫風(fēng)險）及風(fēng)險（出現(xiàn)甲減）1。對此，ATA和ETA的推薦存在不一 致之處。ATA建議，對所有年齡65歲且TSHvO.1 mIU/L 的老年患者幵 展治療，對于TSH輕度降低的患者（0.10.4 mIU/L）如存在骨質(zhì)疏松、房 顫和心臟病時可考慮治療 11 。 ETA 推薦對所有亞臨床甲亢的老年患者 （>65 歲

14、 ）都應(yīng)治療 10 。一旦選擇治療，治療方法同老年甲亢患者。若選 擇監(jiān)控，起初每 3 個月進行 TSH 和 FT4 監(jiān)測（若 FT4 正常則加測 FT3）， 隨后每 6 個月監(jiān)測一次。期間要關(guān)注臨床癥狀和體征，尤其是要確保維持 竇性心律。2甲狀腺功能減退癥 （甲減 ）：相比甲亢， 老年人群甲減更為常見， 尤其在參照普通成人 TSH 正常考范圍 去篩查時。針對老年人群甲減，最大的爭議便在于左甲狀腺素 (L-T4) 治療 的TSH切點。SFE共識推薦，在經(jīng)過兩次檢測后，對TSH大于20 mIU/L 者需進行 L-T4 替代治療；對 TSH<10 mIU/L 的老年患者，尚無證據(jù)替代 治療具有

15、較好的風(fēng)險 /獲益比；對于 TSH 在 1020 mIU/L 之間的老年患 者， L-T4 替代治療需基于個體差異， 尤其要考慮患者個人意愿、 對治療獲 益的期望和 TSH 進展情況 1 ?；仡?ETA、ATA 及國內(nèi)發(fā)布的指南 10,11,12,13,14,15 ，對老年人群甲減 的治療均未提出明確干預(yù)切點。 2012 年 ATA 和美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會 (AACE)聯(lián)合發(fā)布的指南提出，無論甲減嚴(yán)重程度如何，5060歲以上患者，如無冠心病，可以啟動 L-T4替代12 o 2014年，ATA單獨發(fā)布了甲 減治療的指南，雖然討論了老年患者 L-T4 治療，但并未對老年人甲減治 療指征給予明確推

16、薦 13 o 2017 年，國內(nèi)成人甲狀腺功能減退癥診治指 南指出，應(yīng)根據(jù) TSH水平分為輕度(TSH<10 mIU/L)和重度(TSH >10 mIU/L) 亞臨床甲減，對重度者應(yīng)予以 L-T4 替代治療，輕度者如有甲減癥 狀、甲狀腺過氧化物酶抗體陽性、 血脂異?；騽用}粥樣硬化性疾病等情況， 應(yīng)予L-T4治療14。但也指出，70歲以上的老年亞臨床甲減患者的治療 目前存在爭議。2019年，中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的甲狀腺功能減退癥基層診 療指南也保持了同樣的觀點15。這些說明，針對老年人群甲減尤其是 亞臨床甲減的干預(yù)指征，仍缺乏廣為接受的共識 最近，已有多篇針對老年人亞臨床甲減的臨床研究均表

17、明，對輕度亞臨床 甲減進行 L-T4 治療不能改善抑郁狀態(tài)和甲減癥狀 16,17 ，也不能改善心 室射血分?jǐn)?shù)和心臟功能 18,19 o Meta 分析也表明，對 TSH<10 mIU/L 的老年患者進行 L-T4 替代治療不能降低全因死亡率和心血管疾病死亡率 20,21 o因此，越來越多的學(xué)者認(rèn)為，對于老年人亞臨床甲減，應(yīng)對年齡、 TSH 水平進行更細(xì)致和合理的分層， 并結(jié)合患者基礎(chǔ)狀況綜合判斷是否進 行治療。Biondi等22認(rèn)為，當(dāng)年齡65歲時，TSH在4.56.9 mIU/L 者不推薦治療， 7.09.9 mIU/L 者可考慮 L-T4 治療以降低冠心病死亡率， TSH>10

18、 mIU/L 者進行 L-T4 治療，以減少進展為臨床甲減、冠心病事件 和冠心病死亡率。 Calsolaro 等23 提出，除了 TSH 應(yīng)該進一步細(xì)分為 4 6 mIU/L 、 >10 mIU/L 之外，老年人還應(yīng)分為 6575 歲、 >75 歲，結(jié)合 年齡和 TSH 水平共同決定是否需要 L-T4 治療。總體而言， SFE 推薦的老 年人亞臨床甲減 L-T4 干預(yù)的 TSH 切點仍有諸多爭議之處。此外，對于中 國人群，老年人的年齡切點為 60 歲，如何進一步根據(jù)中國人群增齡的生 理病理改變、 不同 TSH 水平對心血管結(jié)局的影響， 探討老年人群亞甲減的 干預(yù)切點，將是未來重要的研究方向。與同類型指南意見一致， SFE 共識也推薦，盡量采用 L-T4 單藥治療，不 建議 L-T4 聯(lián)合 T3 治療1。老年人群甲減的治療總體亦與普通成人類似， 值得注意的是，應(yīng)從小劑量起始治療，通常為 0.250.5 g kg-1 ®-1 (12.525 g/d)，應(yīng)根據(jù)TSH水平逐步增加L-T4劑量，治療期間應(yīng)關(guān)注老年人心血管健康。我國指南建議，>50歲以上患者幵啟L-T4治療前應(yīng)常規(guī)進行心臟功能檢查，且25