2021卵巢上皮性癌復(fù)發(fā)患者去化療處理(全文)

1、2021 卵巢上皮性癌復(fù)發(fā)患者去化療處理(全文)摘要近年來(lái)，去化療處理逐漸成為卵巢上皮性癌(卵巢癌)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn) 題。這種處理方式通過(guò)采用分子靶向治療或免疫治療替代化療，讓更多患 者免受化療所帶來(lái)的心理恐懼和治療痛苦，最終臨床獲益。去化療處理是 卵巢癌復(fù)發(fā)后讓患者免除化療的特殊的治療策略。然而，去化療處理仍存 在著諸多爭(zhēng)議，臨床上也主要嘗試用于多線化療失敗或無(wú)法耐受化療的患 者，故需要更多高質(zhì)量的臨床研究探討適宜的免除化療患者和精準(zhǔn)的去化 療處理方案，為進(jìn)一步解決卵巢癌耐藥問(wèn)題提供一種可選擇的治療方法， 最終改善患者預(yù)后。在過(guò)去很長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，化療似乎成為了卵巢上皮性癌(卵巢癌)復(fù)發(fā)后治

2、療的“不二法寶”。一旦卵巢癌患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，無(wú)論是否已經(jīng)實(shí) 施了再次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，只要其身體狀況滿足化療的要求，“無(wú)一幸免” 地給予化療，進(jìn)而產(chǎn)生化療耐藥，導(dǎo)致患者最終無(wú)藥可用。近年來(lái)，聚二 磷酸腺苷核糖聚合酶抑制劑( poly adenosine diphosphate ribose polymerase inhibitor ， PARPi )、 血 管 抑 制 劑 和 免 疫 檢 查 點(diǎn) 抑 制 劑 ( immune checkpoint inhibitors ，ICI )的出現(xiàn)，激起了學(xué)術(shù)界對(duì)卵巢 癌復(fù)發(fā)后去化療( chemotherapy ?free )處理的廣泛爭(zhēng)議和討論。本文

3、結(jié) 合近年來(lái)卵巢癌治療領(lǐng)域中取得的研究進(jìn)展，對(duì)卵巢癌復(fù)發(fā)后去化療處理 的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行闡述。一、去化療的定義和意義腫瘤化療的歷史由來(lái)已久。 有效的化療能延長(zhǎng)患者的總生存時(shí)間 (overall survival , OS)和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression free survival , PFS), 部分患者甚至得到根治。系統(tǒng)規(guī)范的化療是卵巢癌治療的基石，然而，化 療本身并非多則有益，并且其所帶來(lái)的詬病化療耐藥的產(chǎn)生，使得患 者的五年生存率始終低于 45% ，成為卵巢癌治療難以逾越的瓶頸 1?2去化療處理是當(dāng)前卵巢癌研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題。那么，什么是去化療處理 呢？簡(jiǎn)而言之，讓腫瘤患者從其他治

4、療策略中獲益，免受化療所帶來(lái)的心 理恐懼和治療痛苦，這就是去化療處理。對(duì)于卵巢癌復(fù)發(fā)患者而言，去化療處理既可延長(zhǎng)無(wú)鉑間歇期(platinumfree interval ， PFI) ，為鉑類藥物的再次使用創(chuàng)造了條件，又可提高復(fù)發(fā) 患者的腫瘤抑制效果。特別指出的是，去化療指的是暫時(shí)免除化療，并非 等同于不治療，如若條件允許，后續(xù)仍有可能使用已恢復(fù)敏感的化療方案 進(jìn)行治療。因此，從某種程度上來(lái)說(shuō)， 去化療是一種“以退為進(jìn)”的腫瘤替代治療策略二、去化療的應(yīng)用卵巢癌的復(fù)發(fā)情形各有不同，這就導(dǎo)致卵巢癌復(fù)發(fā)后的治療與初始治療存 在不同之處。當(dāng)然，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療仍是絕大多數(shù)卵巢癌復(fù) 發(fā)患者的重要

5、治療手段 3 。但是，隨著化療線數(shù)的增加，患者對(duì)化療藥 物的敏感性逐漸降低，甚至出現(xiàn)化療耐藥。在這種情況下，化療不但沒(méi)有 帶來(lái)生存獲益，反而增加卵巢癌復(fù)發(fā)患者的治療難度，使得臨床醫(yī)師不得 不關(guān)注和考慮去化療處理問(wèn)題。當(dāng)然，要想厘清這一問(wèn)題，首先應(yīng)弄清楚 卵巢癌復(fù)發(fā)的定義和分類。（一）卵巢癌復(fù)發(fā)的定義和分類卵巢癌復(fù)發(fā)包含兩種不同的情形，復(fù)發(fā)和未控。 （1 ）復(fù)發(fā)：即患者經(jīng)過(guò)滿 意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和規(guī)范足療程的化療之后達(dá)到臨床緩解，但一線治療 結(jié)束半年后再次出現(xiàn)腫瘤的證據(jù)。 （ 2）未控：即患者經(jīng)過(guò)滿意的腫瘤細(xì)胞 減滅術(shù)和規(guī)范足療程的化療之后達(dá)到臨床緩解，但一線治療結(jié)束半年以內(nèi) 再次出現(xiàn)腫瘤的證據(jù)

6、，或者患者經(jīng)過(guò)一線治療后仍處于腫瘤穩(wěn)定或腫瘤進(jìn) 展階段。根據(jù)復(fù)發(fā)的跡象和證據(jù)，卵巢癌復(fù)發(fā)可分為生化復(fù)發(fā)、影像學(xué)復(fù)發(fā)和臨床 復(fù)發(fā)。臨床上僅出現(xiàn)血清 CA125 水平升高但無(wú)影像學(xué)復(fù)發(fā)證據(jù)者稱為生 化復(fù)發(fā)；如果影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)患者有腫瘤復(fù)發(fā)征象，但血清 CA125 水平在正常參考值范圍內(nèi)，稱之為影像學(xué)復(fù)發(fā)；患者出現(xiàn)臨床癥狀，同時(shí)發(fā)現(xiàn) 血清 CA125 水平升高和影像學(xué)檢查有腫瘤復(fù)發(fā)征象，稱為臨床復(fù)發(fā)根據(jù)患者對(duì)初始含鉑化療的反應(yīng)和 PFI 的長(zhǎng)短，卵巢癌復(fù)發(fā)又可分為部分 鉑敏感、完全鉑敏感、鉑耐藥和鉑難治 4?5，其中，部分鉑敏感和完全 鉑敏感歸為鉑敏感型復(fù)發(fā)，鉑耐藥和鉑難治歸為鉑耐藥型復(fù)發(fā)。（二）去

7、化療的適應(yīng)證化療是卵巢癌復(fù)發(fā)后的常規(guī)治療手段，那么，對(duì)于那些經(jīng)過(guò)多線化療再?gòu)?fù) 發(fā)，或者身體狀況無(wú)法耐受化療的毒性作用，又或者從心理上抵觸化療的 患者，是否可選擇其他替代治療方案呢？這一問(wèn)題主要涉及去化療處理的 人群選擇問(wèn)題。一般認(rèn)為，存在以下情況的患者可考慮去化療處理：（ 1）多藥耐藥且攜帶 BRCA1/2 基因突變者； （ 2）曾經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重的化療副反應(yīng) 且經(jīng)積極處理后仍不能緩解者； （ 3）既往應(yīng)用血管抑制劑和 PARPi 效果顯 著者；（ 4）已經(jīng)歷三線或多線化療者。（三）支持去化療處理的相關(guān)證據(jù)當(dāng)前，世界各地涌現(xiàn)出許多關(guān)于卵巢癌復(fù)發(fā)后去化療處理的U期和川期臨 床試驗(yàn)，這些研究多集中在 P

8、ARPi 單藥及 PARPi 聯(lián)合血管抑制劑或 ICI 的應(yīng)用方面，如：奧拉帕利單藥治療 BRCA 基因胚系突變的鉑敏感型復(fù)發(fā) 性卵巢癌的川期臨床試驗(yàn)（即 S0L0?3研究）6、奧拉帕利單藥治療不 同 BRCA 基因突變及同源重組修復(fù)缺陷（ homologous recombination deficiency , HRD ）狀態(tài)的鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌的U期臨床試驗(yàn)（即 LIGHT研究）7、奧拉帕利對(duì)比非鉑化療治療鉑耐藥型卵巢癌的隨機(jī)U 期臨床試驗(yàn)（即 CLI0 研究）8、帕米帕利治療鉑敏感型或鉑耐藥型卵巢 癌9、奧拉帕利聯(lián)合西地尼布治療鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌的隨機(jī)開(kāi)放性 U期臨床試驗(yàn)（即 st

9、udy 4研究）10 、奧拉帕利聯(lián)合度伐利尤單抗 （ durvalumab ，別稱 I 藥）治療 BRCA 基因胚系突變鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵 巢癌患者（即 MEDI0LA 研究）11、尼拉帕利聯(lián)合貝伐單抗治療鉑敏感 型復(fù)發(fā)性卵巢癌（即 NSG0 ?AVAN0VA2/ENG0T ?ov24 研究）12、尼 拉帕利聯(lián)合派姆單抗（ pembrolizumab ，別稱 K 藥）治療鉑耐藥型卵巢 癌（即 T0PACI0/KEYN0TE ?162 研究）13 、等。其他研究探討了血管 抑制劑或 ICI 單獨(dú)應(yīng)用于鉑耐藥型卵巢癌患者的療效， 包括安羅替尼14 、 納武利尤單抗（nivolumab ，別稱O藥）1

10、5 和阿瓦利尤單抗（avelumab , 別稱 B 藥）16、。個(gè)別研究嘗試 ICI 聯(lián)合應(yīng)用的療效，比如伊匹木單抗（ipilimumab ，另U稱Y藥）和納武利尤單抗治療難治性卵巢癌17、1. 鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌： Cadoo 等7、研究顯示，在所有卵巢癌鉑敏 感型復(fù)發(fā)患者中，奧拉帕利單藥治療 BRCA 基因突變患者的客觀緩解率(objective remission rate , ORR)及疾病控制率 (disease control rateDCR ）、CA125 應(yīng)答率和 PFS 最高，其次是 BRCA 基因無(wú)突變但 HRD陽(yáng)性的患者，并且患者對(duì)奧拉帕利不良事件的耐受性良好。關(guān)于 P

11、ARPi 聯(lián)合血管抑制劑治療鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的效果，早在 2014 年， study 4 研究 18 就此進(jìn)行了探索，該研究發(fā)現(xiàn)，奧拉帕利和西地尼布 聯(lián)合用藥組（n=44 ）患者的PFS比奧拉帕利單藥組（n=46 ）顯著延長(zhǎng)（分 別為16.5、8.2個(gè)月，PvO.05 ）;特別是BRCA基因無(wú)突變患者，其 PFS 延長(zhǎng)更顯著（分別為23.7、5.7個(gè)月，PvO.05），OS也顯著延長(zhǎng)（分別為 37.8、 23.0 個(gè)月， P<0.05 ）。相反，對(duì)于 BRCA 基因突變攜帶者，西地尼 布的加入對(duì)患者的生存獲益并沒(méi)有起到多大的成效1 0 。 NSGO ?AVANOVA2/ENGOT

12、 ?ov24 研究 1 2 也得到相似的結(jié)果， 即無(wú)論患者的 PFI和HRD狀態(tài)如何，尼拉帕利聯(lián)合貝伐單抗比尼拉帕利單藥治療可使鉑 敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的 PFS獲益更明顯（分別為12.5、5.5個(gè)月）， 聯(lián)合用藥同時(shí)具有改善患者 OS 的趨勢(shì)，并且患者的整體耐受性良好，生 命質(zhì)量并未受到影響。血管抑制劑的加入，可與PARPi在BRCA基因無(wú)突 變患者中產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，但由于納入的病例數(shù)較少，很難對(duì)這一現(xiàn)象作出 合理的解釋 6， 10。 MEDIOLA 研究11發(fā)現(xiàn)，奧拉帕利聯(lián)合度伐 利尤單抗治療鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的 ORR 為 63.0% ，兩者聯(lián)用具 有潛在的協(xié)同效應(yīng)。2. 鉑耐藥型

13、復(fù)發(fā)性卵巢癌： 鉑耐藥患者是卵巢癌復(fù)發(fā)后去化療處理重點(diǎn)關(guān) 注的群體之一。 CLIO 研究8顯示，奧拉帕利單藥治療鉑耐藥型患者的ORR 為 18%，高于非鉑化療患者的 6%，但奧拉帕利單藥治療患者的 DCR 低于非鉑化療患者（分別為 36% 、42% ）， BRCA 基因突變患者的臨床獲 益大于 BRCA 基因無(wú)突變者（ ORR 分別為 38% 、13% ， DCR 分別為 62%、30% ）。來(lái)自中國(guó)人群的數(shù)據(jù)顯示，新型國(guó)產(chǎn)PARPi帕米帕利單藥治療鉑耐藥型卵巢癌患者的 PFS也僅為6.2個(gè)月9。1項(xiàng)來(lái)自國(guó)內(nèi)的前瞻 性、單臂、單中心U期臨床試驗(yàn)14 的初步結(jié)果顯示，血管抑制劑 安羅替尼單藥治療

14、鉑耐藥型卵巢癌患者的 ORR 為 35.7% ， DCR 為 85.7% ， 對(duì)鉑耐藥型卵巢癌患者具有一定的療效。 ICI 在鉑耐藥型卵巢癌患者中也 具有一定的療效，如： （1）單藥治療：研究發(fā)現(xiàn)，納武利尤單抗治療鉑耐 藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的 ORR 為 15% ， DCR 為 45% ，中位 PFS 為 3.5 個(gè)月，中位 OS 為 20.0 個(gè)月 1 5 ；阿維魯單抗（ avelumab ）治療鉑耐 藥型卵巢癌患者的 ORR 為 9.6% ，中位 PFS 為 11.2 個(gè)月16。（2）雙 藥治療：納武利尤單抗與伊匹木單抗雙藥免疫同步治療可使復(fù)發(fā)性或難治 性卵巢癌患者的中位 PFS由2.0個(gè)

15、月延長(zhǎng)至3.9個(gè)月17。目前的研究 還發(fā)現(xiàn)， 無(wú)論同步療法還是序貫療法， 雙藥（度伐利尤單抗和曲美利單抗） 免疫治療鉑耐藥型卵巢癌患者的中位 PFS 并無(wú)差異 19。尼拉帕利聯(lián)合 派姆單抗治療鉑耐藥型卵巢癌患者的 ORR 為 18% ， DCR 為 65% 13， 且療效不受 BRCA 基因突變狀態(tài)的影響。 （3）三藥治療： 1 項(xiàng)關(guān)于 PARPi、 血管抑制劑和ICI的U期幵放性臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鉑耐藥型卵巢癌患者可耐 受尼拉帕利、貝伐單抗和多塔利單抗三聯(lián)法并且療效肯定， 患者的中位 PFS 達(dá) 7.6 個(gè)月 20。盡管如此，鉑耐藥問(wèn)題的整體形勢(shì)嚴(yán)峻，治療效果不盡人意，依舊是橫亙?cè)谂R床上的難題。

16、 三、去化療處理的藥物選擇 目前，在世界范圍內(nèi)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)中，卵巢癌去化療處理的方法無(wú)非涉 及這三大類藥物，即 PARPi、血管抑制劑和ICI。尤其是PARPi，深刻地 變革了卵巢癌原有的治療模式 21，近年來(lái)逐漸成為了“明星”抗腫瘤藥物。PARPi 單用或者聯(lián)合血管抑制劑是目前卵巢癌臨床實(shí)踐過(guò)程中主要探索的 去化療處理用藥方案，藥物用量大致與卵巢癌維持治療相同 2。特別指 出的是，去化療處理并不等同于維持治療，兩者的本質(zhì)區(qū)別在于，前者替 代化療，而后者則是維持化療所取得的抗腫瘤療效，不過(guò)，它們共同的目 的之一都是延長(zhǎng)患者 PFI 和改善患者預(yù)后。1. PARPi：PARPi 的應(yīng)用是卵巢癌

17、治療史上一個(gè)重要的里程碑事件，通過(guò)發(fā)揮“合成致死效應(yīng)”在卵巢癌治療中展現(xiàn)出極大的威力 2， 21?22。無(wú) 疑， BRCA 基因突變或 HRD 陽(yáng)性卵巢癌患者是 PARPi 的最佳目標(biāo)人群。 奧拉帕利或尼拉帕利的單藥治療或者與其他藥物（血管抑制劑或ICI）的聯(lián)合應(yīng)用，率先取得研究者的關(guān)注。帕米帕利是一種新型的國(guó)產(chǎn) PARPi， 又名 BGB?290 ，對(duì) PARP1 和 PARP2 基因均具有較高的親和力，能穿透 血腦屏障，可延長(zhǎng)鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的 PFS 至 15.2 個(gè)月 9， 23。2. 血管抑制劑： 血管抑制劑的靜脈劑型以貝伐單抗為代表， 口服劑型有西 地尼布和安羅替尼。其中，

18、貝伐單抗是血管抑制劑的經(jīng)典代表，是可抑制 腫瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單克隆抗體， 與PARPi聯(lián)合使用，具有延長(zhǎng)BRCA基因無(wú)突變的鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者PFS的作用。西地尼布是一種泛血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，與奧拉帕利聯(lián)合使用可使BRCA 基因無(wú)突變的鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的生存顯著獲益。安羅替 尼是國(guó)產(chǎn)新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可作用于血管通路中的多 個(gè)靶點(diǎn)，其在鉑耐藥型卵巢癌患者中的遠(yuǎn)期療效，值得期待 14、。3. ICI：ICI 包括細(xì)胞程序性死亡受體 1(programmed cell death protein1， PD?1 )抑制劑和細(xì)胞程序性死亡配體 1(p

19、rogrammed cell death 1 ligand 1 ， PD?L1 )抑制劑兩大類，是近年來(lái)惡性腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)話 題24、。 ICI 與 PARPi 聯(lián)合使用具有一定的抗腫瘤協(xié)同效應(yīng)， 并改變了多 種惡性腫瘤的治療格局， 其產(chǎn)生的療效不限于卵巢癌復(fù)發(fā)患者的 BRCA 基 因突變和 HRD 狀態(tài)25、。四、去化療的爭(zhēng)論和局限性 卵巢癌去化療處理的主要目的是更加合理地應(yīng)用其他治療手段，減少化療 次數(shù)，延長(zhǎng)PFI，從而減少卵巢癌化療耐藥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，或者促使已經(jīng)出 現(xiàn)化療耐藥的患者逆轉(zhuǎn)耐藥現(xiàn)象，進(jìn)而改善患者的預(yù)后。關(guān)于卵巢癌復(fù)發(fā)后的去化療處理，至今存在著諸多爭(zhēng)議性問(wèn)題，如什么時(shí) 候進(jìn)行去化療處理比較合適。 鑒于 PARPi 對(duì) BRCA 基因突變和 HRD 陽(yáng)性 患者的獨(dú)特療效，筆者認(rèn)為，對(duì)于這類人群，應(yīng)盡早使用 PARPi 進(jìn)行維持 治療，也就是說(shuō)，可以從卵巢癌一線治療開(kāi)始嘗試去化療處理，即減少一 線化療的療程數(shù)； 對(duì)于卵巢癌復(fù)發(fā)患者， 也建議盡早使用 PARPi 替代化療，盡量減少化療療程數(shù)，延長(zhǎng) PFI，從而降低鉑耐藥風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，鉑耐藥和 鉑難治依舊是難以逾越的臨床難題， 對(duì)于這類人群， 在無(wú)藥可用的情況下， 根據(jù)患者的身體狀況和經(jīng)濟(jì)水平，酌情應(yīng)用PARPi、血管抑制劑或ICI替代化療