2021急性胰腺炎的少見(jiàn)病因(全文)

1、2021急性胰腺炎的少見(jiàn)病因（全文）一、胰腺腫瘤急性胰腺炎是臨床常見(jiàn)疾病，病因復(fù)雜多樣，常見(jiàn)病因包括膽源性、高甘油三酯血癥性和酒精性，約20%的急性胰腺炎病因不明被歸類為特發(fā)性急性胰腺炎。對(duì)急性胰腺炎的病因進(jìn)行早期診斷和治療有助于 緩解病情、改善預(yù)后和減少胰腺炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床醫(yī)師須了 解急性胰腺炎的少見(jiàn)病因，如腫瘤、感染、藥物、高鈣血癥、自身免 疫病、血液透析相關(guān)性胰腺炎、胰腺解剖和功能異常、基因突變等。本文綜述了急性胰腺炎少見(jiàn)病因的最新研究進(jìn)展，旨在為急性胰腺炎 的病因診斷和臨床治療決策提供參考。急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是由各種病因引起胰酶激活導(dǎo)致的胰

2、腺局部炎癥反應(yīng)，伴或不伴其他器官功能障礙。根據(jù)2012年亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn)， AP分為輕癥、中度重癥和重癥AP。大多數(shù)AP患者為輕癥，病程呈自限性，但重癥患者的死亡率較高（15%30%），對(duì)AP病因進(jìn)行早期診斷和治療有助于緩解病情、改善預(yù)后并減少胰腺炎復(fù)發(fā)。膽石癥（40%70%）和攝入乙醇（25%35%）是AP的常見(jiàn)病因，胰腺腫瘤、感染、藥物、高鈣血癥、自身免疫病、血液透析相關(guān)性胰腺炎、胰腺解剖和功能異常、基因突奕等所致的AP少見(jiàn)。盡管臨床對(duì)AP病因的認(rèn)識(shí)不斷提高，診療技術(shù)也不斷完善，多數(shù)AP的病因可以明確，但仍有 20%的AP因常規(guī)實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查不能明確病因被歸類為特發(fā)性急性胰腺炎(idiop

3、athic acute pancreatitis，IAP)。因此，需要全面認(rèn)識(shí) AP的少見(jiàn)病因，減少 IAP的診斷，以利于臨床采 取針對(duì)性治療方法減少胰腺炎的復(fù)發(fā)。一、胰腺腫瘤盡管多數(shù)胰腺腫瘤不會(huì)導(dǎo)致AP，但據(jù)估計(jì)，5%14%的良性或惡性胰膽管腫瘤患者可表現(xiàn)為IAP o胰腺導(dǎo)管腺癌(ductal ade nocarci nomaof the pan creas,DACP)是最常見(jiàn)的胰腺實(shí)性腫瘤，可并發(fā) AP或以AP為首發(fā)表現(xiàn)。Lewellen 等】對(duì)647例壞死性 胰腺炎患者資料進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，5例(0.8%)DACP 患者以AP為首發(fā)表現(xiàn)，與確診DACP的時(shí)間間隔為 5.6個(gè)月(3.521.8

4、 個(gè)月)。胰腺腫瘤 誘發(fā)AP的發(fā)病機(jī)制主要為胰管受阻致胰液引流不暢，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng) 引起胰腺局部血管缺血和組織壞死，或腫瘤組織直接激活胰酶誘發(fā) AP。盡管惡性腫瘤多見(jiàn)于老年人，但年齡40歲人群發(fā)生胰腺腫瘤的機(jī)率逐漸增高，因此，繼發(fā)于胰腺腫瘤的AP可能更多。由于胰腺局部炎癥性壞死會(huì)影響CT等影像學(xué)檢查檢出占位性病變的靈敏度，因此，對(duì)于年齡40歲、有復(fù)發(fā)性胰腺炎者需警惕胰腺腫瘤的可能。二、 感染對(duì)于臨床表現(xiàn)復(fù)雜、合并多系統(tǒng)損傷的AP患者，排除常見(jiàn) 病因后應(yīng)警惕感染性胰腺炎的可能，尤其是病毒感染，如漢坦病毒、 腮腺炎病毒和柯薩奇病毒。1 .腎綜合征出血熱(hemorrhagic fever with

5、renal syn drome，HFRS):HFRS又稱流行性出血熱，由漢坦病毒感染引起，以發(fā)熱、出血、充血、低血壓休克和腎臟損害為主要臨床表現(xiàn)。然而，Park等報(bào)道1/3的HFRS患者會(huì)出現(xiàn)腎外臟器損害，尤其是胰腺。HFRS的發(fā)病機(jī)制是小血管和毛細(xì)血管滲漏，毛細(xì)血管滲漏導(dǎo)致腹膜后水腫并影響胰腺，導(dǎo)致 AP發(fā)生。HFRS急性期出現(xiàn)的腹痛癥狀主要由AP引起，HFRS患者AP發(fā)生率為2.8%54.0% ，男性多于女性，誤診率較高。雖然AP很少由漢坦病毒感染引起，但急性腎功能不全的AP患者在腹痛之前出現(xiàn)高熱時(shí)需警惕HFRS可能，特別是在疫區(qū)和流行季節(jié)。因此，當(dāng)HFRS患者出現(xiàn)腹痛時(shí)需檢測(cè)淀粉酶，并進(jìn)

6、行影像學(xué)檢查以評(píng) 估其胰腺形態(tài)。另外，需注意患者是否有皮膚黏膜出血、少尿、蛋白 尿，以及是否存在血小板減少和腎功能異常。2 .流行性腮腺炎：該病是由腮腺炎病毒引起的一種常見(jiàn)的感染性疾病，疫苗對(duì)該病的有效率約為 80%。流行性腮腺炎主要表現(xiàn)為腮腺腫脹，AP是其少見(jiàn)的并發(fā)癥之一，發(fā)生率為 0.6% 。成人較兒童更易發(fā)生 AP，一般在腮 腺炎發(fā)病后35 d出現(xiàn)，多數(shù)預(yù)后良好，少數(shù)患者以 AP為首發(fā)癥狀 確診。3 .柯薩奇B組病毒感染：該病可引起胃腸道和呼吸系統(tǒng)感染。已有研究利用胰腺免疫組織化學(xué)和血清學(xué)病毒抗原抗體檢測(cè)明確了AP患者存在柯薩奇 B組病毒感染可能。腮腺炎病毒和柯薩奇病毒引起AP的機(jī)制包括

7、十二指腸乳頭壺腹部的水腫和病毒對(duì)腺泡的直接攻擊。4 .其他:除病毒感染外，支原體、曲霉菌等細(xì)菌和真菌感染，以及弓形蟲(chóng)、鉤端螺旋體等寄生蟲(chóng)感染均可誘發(fā)AP，臨床應(yīng)仔細(xì)進(jìn)行體格檢查、詢問(wèn)病史，明確是否存在消化系統(tǒng)外的陽(yáng)性癥狀和體征，從而識(shí)別少見(jiàn) 感染誘發(fā)AP的可能。三、藥物藥物性急性胰腺炎(drug-inducedacute pancreatitis ， DIAP)占胰腺炎的3%5% 。據(jù)報(bào)道，100種藥物可引起AP，但相關(guān)報(bào)道多為病例報(bào)告，鮮見(jiàn)隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)和大型藥物流行病學(xué)調(diào)查研究。臨床醫(yī)師在診斷 DIAP時(shí)，應(yīng)對(duì)更常見(jiàn)的病因進(jìn)行徹底評(píng)估。DIAP的病理生理機(jī)制尚未完全闡明。與器官特異性損傷有

8、關(guān)的藥物分為具有內(nèi)在毒性的藥物和由隨機(jī)不良反應(yīng)引起損傷的藥物，前者往往呈劑量依賴性。DIAP多數(shù)為輕癥，具有自限性，停止使用相關(guān)藥物有利于病情緩解。流行病學(xué)資料顯示，DIAP風(fēng)險(xiǎn)最高的2種藥物是5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid ，5-ASA)和硫唑嘌呤。 臨床上糖皮質(zhì)激 素使用較為廣泛，其也可引起DIAP o5-ASA 是治療IBD的有效藥物。 Meczker 等在一項(xiàng)5-ASA 相關(guān)AP研究中發(fā)現(xiàn)，36例使用5-ASA 者發(fā)生51次DIAP，女性多見(jiàn)， 且重癥AP比例較其他病因更高。多數(shù)DIAP發(fā)生在服用5-ASA的153d內(nèi)，且在增加藥物劑量后，這表明 5-ASA

9、導(dǎo)致DIAP可能存在劑量 依賴性。值得注意的是，IBD患者疾病本身的原發(fā)性疼痛易掩蓋AP相關(guān)腹痛并影響診斷，臨床需警惕這種情況。硫唑嘌呤是臨床常用的免疫抑制劑,常用于移植術(shù)后、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤等疾病的治療，是糖皮質(zhì)激素依賴IBD的首選治療藥物。Nogueira 和Freedman 9于1972年首先報(bào)道了 IBD患者發(fā)生硫唑嘌 呤相關(guān)DIAP，其后確定了 AP是硫唑嘌呤的不良反應(yīng)之一，發(fā)生AP的患者中有0.4%是硫唑嘌呤相關(guān) AP o硫唑嘌呤誘發(fā) AP的機(jī)制不明， 可能與有毒代謝物的積累、免疫反應(yīng)和遺傳易感性有關(guān)；在動(dòng)物模型 中，硫唑嘌呤可導(dǎo)致胰腺微循環(huán)惡化，增加胰腺缺血與腺泡細(xì)胞損傷。IB

10、D患者使用硫唑嘌呤后 AP的發(fā)生率為3%7%，多數(shù)發(fā)生在服用藥 物90 d內(nèi)，中位時(shí)間約為服藥后 30 d，發(fā)生AP的風(fēng)險(xiǎn)是未服藥者 的68倍o CD患者較UC患者更易發(fā)生硫唑嘌呤相關(guān) AP o因此， 在制定IBD患者治療策略時(shí)應(yīng)考慮發(fā)生 AP的風(fēng)險(xiǎn)，并進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。糖皮質(zhì)激素是常用的藥物之一，藥物主要不良反應(yīng)包括骨質(zhì)疏松癥、糖尿病和消化性潰瘍。有學(xué)者報(bào)道口服糖皮質(zhì)激素可以引起DIAP o2013年Sadr-Azodi等幵展了瑞典使用糖皮質(zhì)激素人群的流行病學(xué)研究，將患者分為使用糖皮質(zhì)激素30 d內(nèi)組、31180 d 組和180 d后組，使用糖皮質(zhì)激素 30 d內(nèi)組較對(duì)照組發(fā)生 AP的風(fēng)險(xiǎn)增加(

11、OR =1.53)，且在用藥后 414 d內(nèi)發(fā)生AP的風(fēng)險(xiǎn)最高(OR = 1.73)，此后相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低； 31180 d和180 d后組發(fā)生 AP的風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照 組均無(wú)增加。另外，糖皮質(zhì)激素使用3 d內(nèi)發(fā)生AP的風(fēng)險(xiǎn)亦無(wú)增加，提示DIAP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與疾病本身無(wú)關(guān)。糖皮質(zhì)激素誘發(fā)AP的機(jī)制尚不清楚，可能與糖皮質(zhì)激素對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的影響有關(guān)。因此，對(duì)于DIAP 高風(fēng)險(xiǎn)患者，包括酗酒、有膽結(jié)石病史等患者，需在服用糖皮質(zhì)激素的第1個(gè)月內(nèi)密切監(jiān)測(cè)患者情況。四、高鈣血癥高鈣血癥定義為血清游離鈣或總血清鈣水平高于正常參考值上限。許多疾病和藥物可引起高鈣血癥，包括甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、惡性腫 瘤、多發(fā)性骨髓瘤、甲

12、狀腺功能亢進(jìn)癥、噻嗪類利尿劑、含鈣補(bǔ)充劑、 維生素D中毒、感染和肉芽腫性疾病。甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥是引起高 鈣血癥的主要原因，據(jù)報(bào)道，2070 歲的甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者 AP的發(fā)生率為1.5%15.3% ，且通常是以 AP為首發(fā)癥狀得到確診， 但臨床需警惕無(wú)癥狀A(yù)P患者。胰腺腺泡內(nèi)的胰酶激活，尤其是胰蛋白酶原的早期激活是高鈣血癥誘發(fā)AP的主要機(jī)制。五、 自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)和自身免疫病相關(guān)胰腺炎AIP表現(xiàn)為胰腺內(nèi)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞彌漫和纖維化形成，血清免疫 球蛋白G4升高和抗碳酸酐酶等自身抗體陽(yáng)性，以反復(fù)出現(xiàn)的梗阻性 黃疸為主要表現(xiàn)，腹痛、

13、AP少見(jiàn)。I型和U型 AIP的發(fā)生率分別為 15%和33%，其中60%與干燥綜合征(Sj?gren syndrome SS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus ， SLE)等自身免疫病 有關(guān)。另外，自身免疫病患者易并發(fā)AP，Cha ng等對(duì)9 468例SS患者和37 872例非SS患者進(jìn)行隨訪研究發(fā)現(xiàn)，SS患者AP的發(fā)生率為0.5%，顯著高于非 SS患者。0.85%4.00% 的SLE患者中并發(fā) AP，合并AP的SLE患者疾病活動(dòng)度指數(shù)和死亡率均更高。血管損傷包括 血管炎、內(nèi)膜增厚、免疫復(fù)合物沉積和動(dòng)脈閉塞，以及自身抗體產(chǎn)生 和細(xì)胞免疫反應(yīng)異?？赡苁茿P

14、發(fā)生的原因。糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素等免疫抑制劑的使用增加了自身免疫病患者發(fā)生AP的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是中高劑量糖皮質(zhì)激素使用后數(shù)天至數(shù)周內(nèi)。Dwivedi等研究發(fā)現(xiàn)，420例SLE患者中有6例(1.4%)在使用大劑量或增加糖皮質(zhì)激素劑量后3d內(nèi)出現(xiàn)了糖皮質(zhì)激素相關(guān)DIAP，死亡率高達(dá) 37.5%。糖皮質(zhì)激素可能存在藥物毒性，但有研究指出糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用可以顯 著改善AP患者的預(yù)后。因此，多數(shù)患者在發(fā)生DIAP后仍繼續(xù)接受糖皮質(zhì)激素治療，部分患者甚至加用免疫抑制劑。值得注意的是，部 分自身免疫病患者以AP為首發(fā)癥狀后確診，且存在無(wú)癥狀A(yù)P患者。因此，臨床應(yīng)注意自身免疫病指標(biāo)的檢測(cè)。六、血液透析相關(guān)性

15、胰腺炎研究發(fā)現(xiàn)血液透析患者AP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。Hou等對(duì)2 603例中國(guó)臺(tái)灣血液透析患者進(jìn)行大規(guī)模、前瞻性、隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，接受血液 透析的患者 AP發(fā)生率為5.17/1 000 人年，為一般人群的 3倍。德國(guó) 一項(xiàng)包括70000例透析患者的全國(guó)性研究顯示，大多數(shù) (84%)血液透析相關(guān)性 AP均為輕癥或中度重癥，僅16%為重癥，血液透析相關(guān)性AP患者首次透析至 AP發(fā)病的中位時(shí)間為21個(gè)月。血液透析并發(fā)AP的主要原因如下： 腎臟是胃腸激素降解和排泄的主要場(chǎng)所，慢性腎臟病患者體內(nèi)胃泌素、膽囊收縮素、胰高血糖素等多種胃腸激素水 平異常升高，促進(jìn)胰酶過(guò)度分泌，導(dǎo)致胰腺形態(tài)改變和功能受損。缺血是AP的重

16、要病因，血液透析過(guò)程中的低血壓是血液透析的常見(jiàn)并發(fā)癥，低血壓可誘發(fā)腸系膜缺血和缺血-再灌注損傷。慢性腎臟病患者常伴有代謝障礙，如嚴(yán)重的高鈣血癥和甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，可引起胰腺血管硬化和局部血液循環(huán)障礙o七、胰腺分裂和奧迪括約肌功能障礙(sph in cter of Oddidysfunction ，SOD)胰腺解剖和生理異常包括胰腺分裂和SOD o胰腺分裂是一種在胰腺發(fā)育過(guò)程中主胰管、副胰管未融合的先天性發(fā)育不全，大部分胰液通過(guò)相對(duì)較細(xì)的十二指腸副乳頭引流，弓I起部分梗阻和功能性梗阻，導(dǎo)致胰性腹痛和胰腺炎發(fā)作。少許胰腺分裂患者會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀，包括AP、慢性胰腺炎和慢性腹痛。促胰液素增強(qiáng)磁共振胰

17、膽管造影診斷胰腺分裂的靈敏度和特異度均較高，可作為胰腺分裂的首選診斷方法，內(nèi) 鏡 逆 行 胰 膽 管 造 影 (en doscopicretrogradecholangiopancreatography， ERCP)可作為不確定病例的診斷和有癥狀病例治療的首選方法。Bert in等發(fā)現(xiàn)無(wú)胰腺疾病、酒精性胰腺炎和特發(fā)性胰腺炎患者胰腺分裂的發(fā)生率分別為7%、7%和5%，證明胰腺分裂可能不是AP發(fā)生的唯一原因，其在易感人群的發(fā)病中起協(xié)同作用，尤其是有囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)控因子(cystic fibrosis transmembrane conductanee regulator， CFTR)基因突變者。SOD是膽汁或胰液經(jīng)胰膽管匯合處流出受阻的良性、非結(jié)石性梗阻，可以由長(zhǎng)期炎癥導(dǎo)致纖維化(狹窄)結(jié)構(gòu)改變引起，亦可以由以括約肌肥大為主要特征的短暫原發(fā)性運(yùn)動(dòng)異常所致。SOD患者有胰性疼痛，伴或不伴血淀粉酶水平升高。奧迪括約肌壓力測(cè)定可以明確診斷，但是在無(wú)明顯結(jié)構(gòu)改變的SOD患者中，僅 15%50% 有膽道壓力異常，35%49% 有胰管壓力異常o因此，正常的基礎(chǔ)壓力并不意味著 沒(méi)有波動(dòng)性?shī)W迪括約肌功能障礙或排除SOD在AP發(fā)生中的作用。八、基因突變近年來(lái)臨床醫(yī)師已逐漸認(rèn)識(shí)到基因突變?cè)贏P發(fā)病中的作用，包括陽(yáng)離子胰蛋白酶原、Kazal型絲氨酸蛋白酶抑制物和CFTR基因突變，