浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院

1、MVI 陽性患者術后 TACE 有效性臨床試驗2015-12-06 V2.0臨床試驗方案首頁臨床批件號：MVI陽性 HCC 患者根治術后行TACE 治療有效性的隨機對照臨床試驗臨床研究組長單位：浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院臨床研究負責人：李江濤臨床研究參加單位：浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院普外科臨床研究申報單位：浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院試驗負責人：日期：版本號： 2.0MVI 陽性患者術后 TACE 有效性臨床試驗2015-12-06 V2.0研究方案1 研究背景肝細胞性肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC ）是全世界最常見的惡性腫瘤之一，男性較女性好發(fā)。在全世界范圍

2、內(nèi)， HCC 是男性第二大腫瘤相關性的死亡原因。肝癌的治療方式多種多樣，包括手術、肝移植、無水酒精注射、冷凍治療、放療、生物治療、局部消融等。手術切除是目前治療HCC 的主要根治性手段，但是術后高 復 發(fā) 率 和 高 轉(zhuǎn) 移 率 使 得 手 術 治 療 結(jié) 果 不 令 人 滿 意 。 經(jīng) 導 管 動 脈 化 療 栓 塞 （ transcatheter arterialchemoembolization,TACE ）是治療肝癌及預防術后復發(fā)的常用手段，它可使化療藥物在局部腫瘤組織中集聚，但并不明顯提高全身循環(huán)中的藥物濃度。另外，栓塞肝動脈可以阻斷腫瘤血供、抑制腫瘤生長，甚至使腫瘤縮小壞死，但對正

3、常肝組織血供影響較小。此外，有的栓塞劑還同時具有化療、放療等作用。因而，TACE除了能阻斷腫瘤血供外還可直接殺傷腫瘤細胞。但是根據(jù)國內(nèi)外相關文獻及研究報道，TACE的治療效果仍有一定爭議。目前尚無針對HCC的明確的TACE指南，多數(shù)情況下根據(jù)臨床醫(yī)師的經(jīng)驗選擇性進行TACE，可疑復發(fā)即行TACE ，并且根據(jù)臨床實際決定TACE次數(shù)。肝癌根治術后影響復發(fā)和生存的危險因子有很多，比如手術切除范圍、腫瘤大小、浸潤程度等，最新的美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer, AJCC）分級系統(tǒng)認為微血管侵犯（microvascular invasion，MV

4、I）是單發(fā)性肝癌的術后重要不良預后指標之一，但目前MVI只能通過術后標本的病理檢查才能被發(fā)現(xiàn)。另外，目前缺乏MVI陽性患者在肝癌根治術后進行TACE治療是否能夠有效預防肝癌復發(fā)或轉(zhuǎn)移的循證醫(yī)學證據(jù)。2 研究目的本研究擬對MVI 陽性肝癌患者行根治術后能否從TACE 治療中受益進行探討。3 研究設計3.1 試驗設計采用隨機對照試驗設計方法。3.2 分組及樣本量計算我們采用非劣效性設計。根據(jù)相關文獻報道， 目前 MVI 陽性患者在肝癌根治術后行TACE 和不行 TACE 的5 年復發(fā)率分別為 74.2%和 87.9%， 對應統(tǒng)計檢驗的顯著性水平（在此取0.05），單側(cè) 5%對應正態(tài)分布分位數(shù)1.6

5、45； 代表 II 類錯誤水平（在此取0.2，相當于檢驗把握度為80%），（檢驗界值）根據(jù)臨床經(jīng)驗取15%，22106 例，兩組共計212 例。代入公式 n=2×(U × P(1-P) ，并考慮 20%的脫落率計算，每組需要的例數(shù)為+U )采用計算機隨機分組，具體分組方案如下：（ 1） 試驗組：肝癌根治術后行2 次相同方案 TACE ，并隨訪觀察。MVI 陽性患者術后 TACE 有效性臨床試驗2015-12-06 V2.0（ 2）試驗亞組：肝癌根治術后進行1 次 TACE ，第 2 次 TACE 之前出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移。（ 3）對照組：肝癌根治術后不進行TACE ，僅隨訪觀察。

6、3.3 試驗步驟見附件，臨床試驗流程圖。4 病例選擇4.1 診斷標準（ 1） HCC 及 MVI 病理診斷標準：參見原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南（2015 版）。（ 2）肝癌根治術標準：肉眼所見（包括術前檢查發(fā)現(xiàn)）腫瘤完全切除；肝切緣與腫瘤最小距離大于2cm；肝切面無肉眼和鏡下血管癌栓；腫瘤包膜完整者不受第二條標準限制；對于肝內(nèi)兩個瘤灶者，如可明確為多克隆起源且符合前述標準者；術前甲胎蛋白（-fetoprotein,AFP ）陽性者，術后AFP短期內(nèi)轉(zhuǎn)陰者。4.2 入選標準1. 年齡 18-75 周歲，性別、民族、宗教、地域等不設限制。2.1 月前行肝癌根治術治療，術后病理診斷為HCC ，且

7、MVI 陽性。3. 不合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤。4. TACE 治療前肝臟 MRI 檢查未發(fā)現(xiàn)復發(fā)和轉(zhuǎn)移證據(jù)。5. 受試者知情同意，理解并愿意配合試驗方案，簽署相關文件。4.3 病例排除標準有以下條件之一者不能入選參加本次試驗：1. 肝癌根治術前曾行任何抗腫瘤治療。2. 病理診斷非 HCC 者。3. 病理診斷非 MVI 陽性者。4. 有大血管侵犯者。5. 術后恢復差，有單器官或多器官功能衰竭者。6.首次 TACE 前發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復發(fā)，或研究者判斷不宜接受TACE 治療者。4.4 病例剔除標準1、 接受本試驗方案后未經(jīng)允許使用藥物、手術、射頻等其他治療方案者。2、 意外死亡者，如車禍、地震等不可預知災

8、難造成非該疾病死亡者。剔除者數(shù)據(jù)可存檔，做好標記，用以統(tǒng)計分析非該項研究的復發(fā)、生存等結(jié)果。MVI 陽性患者術后 TACE 有效性臨床試驗2015-12-06 V2.05 治療方案5.1 操作方式： 用 Seldinger 改良技術常規(guī)穿刺左側(cè)或右側(cè)股動脈，將微導管超選至肝左或肝右動脈行TACE方案。5.2 療程： 2 次同方案TACE 。第 1 次為肝癌根治術后1 個月，方式見上。根據(jù)患者肝功能及全身情況，選擇藥物種類及藥量行TACE治療。第2 次為第1 次TACE術后1 個月，具體方案及藥物劑量同第1 次TACE方案。6 臨床試驗步驟對擬納入的病例，事先診察病史、癥狀、體征等情況，取得本人

9、的知情同意并簽署知情同意書，按要求認真填寫研究病歷（病例報告表），記錄患者的性別、年齡、身高、體重、病史、癥狀、體征、病理結(jié)果、TNM分期等內(nèi)容，檢查并記錄TACE術前、術后肝功能（ TBill 、 AST 、 ALT 、 Alb 等）、腫瘤指標（ AFP等）、肝膽胰脾 B 超、肝臟 MRI 等檢查結(jié)果，對照組復查時間及次數(shù)同試驗組。按照試驗要求，研究擬以5 年為限，并以肝癌根治術當天為第0 天，分別在第1、2、 3、 6、12、 18、24、30、 36、 42、 48、 54、 60 個月進行復診，術后1 月行肝臟 MRI 檢查未發(fā)現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移則納入本研究，試驗組患者完成1 次 TACE

10、但未行第2 次 TACE 時發(fā)現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移，或患者不愿意再行TACE ，或研究者認為患者不宜再行第2 次 TACE ，或者沒有符合剔除標準的情況出現(xiàn)，記錄為次要終點 1；完成 2 次同方案 TACE 后沒有符合剔除標準的情況出現(xiàn)，但復查有復發(fā)或轉(zhuǎn)移記為首要終點（復發(fā)標準見下文） ，否則隨訪至病人死亡或研究截止時間，記錄為次要終點2（見下文） 。對照組患者如沒有符合剔除標準的情況出現(xiàn)，以發(fā)現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移時記為首要終點，否則隨訪至次要終點2。所有結(jié)果記錄在病例報告表中，作臨床療效評價及安全性評估，并觀察記錄不良事件發(fā)生情況。如受試者不能來院復查，則通過電話、郵件等隨訪方式進行，確保信息的準確性。7

11、療效及安全性評定7.1 觀測指標診斷性指標腫瘤指標、肝臟B 超、肝臟增強CT、肝臟增強MRI 。療效性指標（ 1）主要療效指標：試驗組和對照組無復發(fā)生存時間。（ 2）次要療效指標：試驗組和對照組總生存時間。MVI 陽性患者術后 TACE 有效性臨床試驗2015-12-06 V2.0安全性指標（ 1） 試驗中出現(xiàn)的不良事件，密切訪視術后可能出現(xiàn)的過敏、栓塞后綜合征等不良反應、手術并發(fā)癥。（ 2） 一般體檢項目（包括體溫、靜息心率、呼吸、血壓等）。血常規(guī)、肝功能（TBill 、 AST 、 ALT 、 Alb等）、腫瘤指標、胸片、肝膽胰脾B 超等。（ 3） 以不良事件發(fā)生率為主要安全性評價指標。7

12、.2 療效評定標準首要終點肝癌復發(fā)或轉(zhuǎn)移。據(jù)美國肝病研究學會（American Association for the Study of Liver Diseases , AASLD ）肝癌診斷標準，患者術前AFP 陰性，在術后一段時間后轉(zhuǎn)為陽性（>200 ng/ml ），或術前為陽性，術后轉(zhuǎn)陰后再次轉(zhuǎn)陽性，并且肝臟增強MRI 提示肝癌，可以考慮肝癌復發(fā)；而對于不能確定性質(zhì)的肝內(nèi)占位，則繼續(xù)進行隨訪，如占位繼續(xù)變大則考慮腫瘤復發(fā)，并以最早發(fā)現(xiàn)占位的時間為復發(fā)時間；如影像學檢查均未發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變，但術后血清AFP 持續(xù)上升高于400g/L，并排除活動性肝病或妊娠，也可認為肝癌術后復發(fā)。

13、復發(fā)時間記錄為從肝癌根治手術日至診斷腫瘤復發(fā)日。次要終點 1：完成第 1 次 TACE 但未行第 2 次 TACE ，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復發(fā)，或經(jīng)研究者評估后認為不宜再行 TACE ，或患者不愿意再行 TACE 。次要終點2：隨訪至受試者死亡時間或研究截止時間?？偵鏁r間記錄為從肝癌根治手術日起至次要終點 2 時間。安全性評估比較治療前后體格檢查及實驗室檢查的變化情況；比較各組試驗過程中不良事件和不良反應發(fā)生率。匯總后進行統(tǒng)計學分析，p<0.05 認為具有統(tǒng)計學差異。8 不良事件記錄及呈報治療期間發(fā)生的非嚴重不良事件的信息應該記在臨床試驗觀察表（Case Report Form， CRF）上，所

14、有的嚴重不良事件將記錄在CRF 的嚴重不良事件報告表中。本研究中極少部分患者術后可能出現(xiàn)嚴重的肝腎功能衰竭；可能出現(xiàn)化療藥物過敏反應、栓塞后綜合征等不良反應。針對上述可能情況，我們會在術前充分評估肝腎功能，圍手術期間加強肝功能監(jiān)測及藥物對癥治療，術中仔細、謹慎操作，運用科學合理的操作流程，降低穿刺操作并發(fā)癥。加強與相關科室（如放射科等）的密切聯(lián)系；若發(fā)生不良事件，第一時間向科室及醫(yī)院主管領導匯報，并在規(guī)定時間內(nèi)向院網(wǎng)上匯報。9 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析MVI 陽性患者術后 TACE 有效性臨床試驗2015-12-06 V2.09.1 數(shù)據(jù)記錄和審核觀察數(shù)據(jù)將由經(jīng)治醫(yī)生記錄在病例報告表中，并保證數(shù)據(jù)記錄及時、完整、 準確、真實。表格將用黑色 （或藍黑色）簽字筆填寫，任何修改都由相關人員進行，然后簽字和標明日期，修改不得覆蓋原始記錄，如可能則將相關化驗單復印后粘貼在CRF