氨基糖苷類抗生素

1、 第四十一章第四十一章 氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素 （Aminoglycoside antibiotics）p404（瀘州醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室）（瀘州醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室）第四十一章第四十一章 氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素一一.定義定義二二.分類分類三三.共性共性四四.常用氨基糖苷類抗生素常用氨基糖苷類抗生素氨基糖氨基糖 + 氨基環(huán)醇（苷元）氨基環(huán)醇（苷元） 氨基糖苷氨基糖苷天然氨基糖苷類天然氨基糖苷類 分分 類類阿米卡星、奈替米星阿米卡星、奈替米星異帕卡星、阿貝卡星異帕卡星、阿貝卡星來自來自鏈霉菌屬鏈霉菌屬來自來自小單胞菌屬小單胞菌屬鏈霉素、卡那霉素鏈霉素、卡那霉素 新霉素、妥布霉素新

2、霉素、妥布霉素 大觀霉素大觀霉素慶大霉素、西索米星慶大霉素、西索米星 小諾米星、福提米星小諾米星、福提米星 根據(jù)來源：根據(jù)來源：半合成氨基糖苷類半合成氨基糖苷類氨基糖苷類抗生素的共性氨基糖苷類抗生素的共性 （一）（一）體內(nèi)過程體內(nèi)過程相似相似（二）（二）抗菌譜抗菌譜相似相似（三）（三）抗菌機理抗菌機理相似相似（四）（四）耐藥性耐藥性相似相似（五）（五）不良反應(yīng)不良反應(yīng)相似相似五五 個個 相相 似似( (一一) )、體內(nèi)過程相似、體內(nèi)過程相似1 1、吸收：、吸收：口服難吸收口服難吸收，多采用，多采用肌肉注射肌肉注射。2 2、分布：血漿蛋白結(jié)合率低（、分布：血漿蛋白結(jié)合率低（1010) )穿透力弱

3、穿透力弱, ,可可透過胎盤屏障，透過胎盤屏障，不能透過血腦屏障不能透過血腦屏障，甚至于，甚至于腦膜炎腦膜炎時也時也難達有效治療濃度難達有效治療濃度。腎皮質(zhì)、內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴。腎皮質(zhì)、內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴液中濃度高液中濃度高. .3 3、消除、消除 主要以原形經(jīng)腎排泄，除主要以原形經(jīng)腎排泄，除奈替米星奈替米星外也都外也都不不在腎小管重吸收在腎小管重吸收。 有利：尿中濃度高，治療尿路感染有利：尿中濃度高，治療尿路感染 不利：不利：腎皮質(zhì)蓄積多，半衰期長，易致腎損害。腎皮質(zhì)蓄積多，半衰期長，易致腎損害。（二）抗菌譜相似（二）抗菌譜相似 1、 G-菌菌 對對 G-桿菌桿菌有強大的殺滅作用；有強大的殺滅作用；

4、對對 G-球菌效差球菌效差 MRSA，MRSE：有效有效 鏈球菌：作用弱，鏈球菌：作用弱， 腸球菌：無效腸球菌：無效 3、結(jié)核桿菌結(jié)核桿菌：鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星：鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星 4、厭氧菌：無效厭氧菌：無效 2、 G+球菌球菌 （三）抗菌機理相似（三）抗菌機理相似抑制蛋白質(zhì)合成的全過程抑制蛋白質(zhì)合成的全過程（起始、延伸、終止）（起始、延伸、終止） 1. 起始階段：起始階段：抑制抑制70S亞基始動復(fù)合物的形成；亞基始動復(fù)合物的形成； 2. 延伸階段：延伸階段：與與30S亞基的亞基的P10蛋白結(jié)合，致蛋白結(jié)合，致A位歪位歪 曲，曲， mRNA錯譯，阻止移位；錯譯，阻止移位； 3.

5、 終止階段：終止階段：阻止終止密碼子與阻止終止密碼子與A位結(jié)合；阻止位結(jié)合；阻止70S 亞基的解離。亞基的解離。增加胞漿膜的通透性增加胞漿膜的通透性對靜止期細菌也有效對靜止期細菌也有效殺菌速度和殺菌持續(xù)時間與劑量呈正相關(guān)殺菌速度和殺菌持續(xù)時間與劑量呈正相關(guān)只對需氧菌有效只對需氧菌有效PAE長，且持續(xù)時間與濃度呈正相關(guān)。長，且持續(xù)時間與濃度呈正相關(guān)。具有具有FEE。堿性環(huán)境中抗菌活性增強堿性環(huán)境中抗菌活性增強圖圖41-1 氨基苷類抗菌作用機制氨基苷類抗菌作用機制（上圖為細菌正常蛋白質(zhì)合成示意圖，下圖為氨基苷類藥物作用示意圖）藥物導(dǎo)致錯誤編碼53mRNA正常細菌細胞正常細菌細胞起始密碼子50S亞基

6、新合成的肽鏈肽鏈釋放30S 亞基53mRNA氨基苷類處理的細菌細胞氨基苷類處理的細菌細胞藥物阻斷起始復(fù)合物形成藥物阻斷移位藥物阻斷核糖體70S解離及肽鏈釋放30S亞基-50S亞基（四）細菌的耐藥機制相似（四）細菌的耐藥機制相似 1. 產(chǎn)生鈍化酶產(chǎn)生鈍化酶 如磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶、乙如磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶、乙 酰轉(zhuǎn)移酶酰轉(zhuǎn)移酶 2. 細胞膜通透性下降細胞膜通透性下降 如綠膿桿菌對鏈霉素耐藥如綠膿桿菌對鏈霉素耐藥 3. 修飾靶蛋白修飾靶蛋白 如結(jié)核桿菌對鏈霉素的耐藥如結(jié)核桿菌對鏈霉素的耐藥 1、耳毒性、耳毒性 2、腎毒性、腎毒性 3、神經(jīng)肌肉麻痹、神經(jīng)肌肉麻痹 4、過敏反應(yīng)、過敏反應(yīng)（五）主要

7、不良反應(yīng)相似（五）主要不良反應(yīng)相似（掌握）（掌握）原因原因表現(xiàn)表現(xiàn)注意事項注意事項內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度較高內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度較高柯蒂器柯蒂器內(nèi)、外毛細胞的能量產(chǎn)生及利用受損內(nèi)、外毛細胞的能量產(chǎn)生及利用受損Na-k-ATP酶功能障礙酶功能障礙毛細胞毛細胞功能損傷。功能損傷。前庭神經(jīng)損傷：前庭神經(jīng)損傷：耳蝸神經(jīng)損傷：耳蝸神經(jīng)損傷：警惕先兆癥狀，并定期作聽力檢查。警惕先兆癥狀，并定期作聽力檢查。 避免與其他具有耳毒性的藥等聯(lián)合。避免與其他具有耳毒性的藥等聯(lián)合。兒童、老年、孕婦慎用。兒童、老年、孕婦慎用。 中樞抑制藥合用時應(yīng)慎重。中樞抑制藥合用時應(yīng)慎重。2、腎毒性、腎毒性原因原因表現(xiàn)表現(xiàn)預(yù)防預(yù)防注意

8、事項注意事項在腎皮質(zhì)在腎皮質(zhì)大量蓄積大量蓄積腎小管腎小管尤其是近曲小尤其是近曲小管細胞溶酶體破裂，線粒體損害，鈣調(diào)節(jié)管細胞溶酶體破裂，線粒體損害，鈣調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運過程受阻轉(zhuǎn)運過程受阻引起腎小管腫脹甚至產(chǎn)生引起腎小管腫脹甚至產(chǎn)生急性壞死。急性壞死。避免合用有腎毒性的藥物，如高效利尿藥、避免合用有腎毒性的藥物，如高效利尿藥、順鉑、第一代頭孢、萬古霉素等。順鉑、第一代頭孢、萬古霉素等。定期查腎功；腎功能減退者不用。定期查腎功；腎功能減退者不用。監(jiān)測尿量：監(jiān)測尿量：8h尿量尿量240ml蛋白尿、管型尿、血尿等，嚴(yán)重導(dǎo)致無蛋白尿、管型尿、血尿等，嚴(yán)重導(dǎo)致無尿、腎衰。新霉素尿、腎衰。新霉素卡那霉素卡那霉素慶大霉

9、慶大霉素素妥布霉素妥布霉素阿米卡星阿米卡星奈替米星奈替米星鏈霉素鏈霉素3、神經(jīng)肌肉麻痹、神經(jīng)肌肉麻痹 產(chǎn)生原因產(chǎn)生原因表現(xiàn)表現(xiàn)搶救搶救應(yīng)用注意應(yīng)用注意 發(fā)生率相對較低。主要與給發(fā)生率相對較低。主要與給藥劑量及給藥途徑有關(guān)藥劑量及給藥途徑有關(guān)藥物與突觸前膜鈣結(jié)合部位結(jié)合，抑藥物與突觸前膜鈣結(jié)合部位結(jié)合，抑制神經(jīng)末梢制神經(jīng)末梢Ach釋放，造成神經(jīng)肌肉接釋放，造成神經(jīng)肌肉接頭處傳遞阻斷頭處傳遞阻斷立即靜脈注射新斯的明和鈣劑。立即靜脈注射新斯的明和鈣劑。避免與肌松藥、全麻藥合用。避免與肌松藥、全麻藥合用。血鈣過低、重癥肌無力者慎用或禁用。血鈣過低、重癥肌無力者慎用或禁用。心肌抑制血壓下降骨骼肌松馳呼吸

10、衰竭。心肌抑制血壓下降骨骼肌松馳呼吸衰竭。 4、變態(tài)反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)（以鏈霉素多見）（以鏈霉素多見） 表現(xiàn)：表現(xiàn)：嗜酸性粒細胞嗜酸性粒細胞 、皮疹、藥熱、皮疹、藥熱、 過敏性休克等過敏性休克等 特點：特點：過敏性休克發(fā)生率低，但死亡率高過敏性休克發(fā)生率低，但死亡率高 防治防治 ：同青霉素：同青霉素（1）皮試）皮試 （2）葡萄糖酸鈣）葡萄糖酸鈣 + 腎上腺素腎上腺素氨基苷類對酶的穩(wěn)定性與不良反應(yīng)比較氨基苷類對酶的穩(wěn)定性與不良反應(yīng)比較藥物藥物對滅活對滅活酶穩(wěn)定性酶穩(wěn)定性不良反應(yīng)不良反應(yīng)過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)耳毒性耳毒性腎毒性腎毒性N-M接頭接頭 阻斷阻斷鏈霉素鏈霉素 + + +/+ + +卡那卡那 + +

11、 +/+ + +慶大慶大 + + + + +妥布妥布 + + +/+ +/ + +阿米阿米 + + + + +西索西索 + + + +/+ +奈替奈替 + + + + ？ 鏈霉素（鏈霉素（Streptomycin）第一個用于臨床的氨基糖苷類抗生素，亦是第一個抗結(jié)核藥。第一個用于臨床的氨基糖苷類抗生素，亦是第一個抗結(jié)核藥。1. 抗菌譜：抗菌譜：對結(jié)核桿菌、對結(jié)核桿菌、G球菌作用強，對其它球菌作用強，對其它G桿菌及銅桿菌及銅綠假單胞菌作用低綠假單胞菌作用低2. 耐藥性：耐藥性：細菌對鏈霉素易產(chǎn)生耐藥性細菌對鏈霉素易產(chǎn)生耐藥性3. 臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：（1）土拉菌病、鼠疫土拉菌病、鼠疫首選首選 （2

12、）結(jié)核病：結(jié)核?。? 其他抗結(jié)核藥其他抗結(jié)核藥 （3）細菌性心內(nèi)膜炎：細菌性心內(nèi)膜炎：+ 青霉素青霉素4. 不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：耳毒性最常見（前庭損害為主），其次為肌毒性耳毒性最常見（前庭損害為主），其次為肌毒性 過敏性休克，亦有腎毒性，已少用。過敏性休克，亦有腎毒性，已少用。 二、主要氨基糖苷類抗生素的特點及應(yīng)用二、主要氨基糖苷類抗生素的特點及應(yīng)用慶大霉素（慶大霉素（Gentamycin）臨床臨床最常用最常用的氨基糖苷類抗生的氨基糖苷類抗生素素1、對、對G-桿菌包括綠膿桿菌、沙雷菌屬桿菌包括綠膿桿菌、沙雷菌屬作用強，金葡菌有效，作用強，金葡菌有效， 結(jié)核桿菌療效差或無效；結(jié)核桿菌療效差或無效

13、；2、臨床用于（、臨床用于（1）一般）一般G-桿菌桿菌感染感染首選首選 （2）綠膿桿菌感染：綠膿桿菌感染：+ 羧芐西林羧芐西林 （3）泌尿系手術(shù)前后）泌尿系手術(shù)前后預(yù)防感染預(yù)防感染， 口服用于腸道感染及術(shù)前準(zhǔn)備口服用于腸道感染及術(shù)前準(zhǔn)備 （4）局部局部用于皮膚、粘膜及五官的感染用于皮膚、粘膜及五官的感染3、耳毒性，可逆性腎損害也多見、耳毒性，可逆性腎損害也多見二、主要氨基糖苷類抗生素的特點及應(yīng)用二、主要氨基糖苷類抗生素的特點及應(yīng)用卡那霉素（卡那霉素（Kanamycin） 1. 抗菌譜與鏈霉素相似，對抗菌譜與鏈霉素相似，對結(jié)核桿菌結(jié)核桿菌有效，有效， 對綠膿桿菌無效；對綠膿桿菌無效； 2. 耳毒

14、性、腎毒性耳毒性、腎毒性大，僅次于新霉素，細菌大，僅次于新霉素，細菌 易耐藥；易耐藥； 3. 臨床少用，可作為臨床少用，可作為二線抗結(jié)核藥二線抗結(jié)核藥 二、主要氨基糖苷類抗生素的特點及應(yīng)用二、主要氨基糖苷類抗生素的特點及應(yīng)用 阿米卡星（阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素），丁胺卡那霉素） 1. 抗菌譜最廣抗菌譜最廣的氨基糖苷類，作用較慶大霉素弱的氨基糖苷類，作用較慶大霉素弱 對結(jié)核、綠膿桿菌均有效；對結(jié)核、綠膿桿菌均有效； 2. 對鈍化酶穩(wěn)定，對鈍化酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性不易產(chǎn)生耐藥性 3. 用于對用于對常用氨基糖苷類耐藥菌株常用氨基糖苷類耐藥菌株的感染的感染首選首選二、主要氨基糖苷類抗

15、生素的特點及應(yīng)用二、主要氨基糖苷類抗生素的特點及應(yīng)用其他氨基糖苷類其他氨基糖苷類 抗生素抗生素 妥布霉素妥布霉素 對綠膿桿菌的作用較慶大強，且無交叉對綠膿桿菌的作用較慶大強，且無交叉 （Tobramycin）耐藥；耐藥；主要用于綠膿桿菌的嚴(yán)重感染主要用于綠膿桿菌的嚴(yán)重感染。 奈替米星奈替米星 對對G+球菌的作用強于其他氨基糖苷類球菌的作用強于其他氨基糖苷類 （ Netilmicin） 不易產(chǎn)生耐藥性，與其他藥物無交叉耐藥不易產(chǎn)生耐藥性，與其他藥物無交叉耐藥 耳毒性、腎毒性耳毒性、腎毒性最小最小 新新 霉霉 素素 耳毒性、腎毒性耳毒性、腎毒性最大最大（Neomycin） 禁止全身使用，僅口服用于

16、腸道感染、禁止全身使用，僅口服用于腸道感染、 腸道手術(shù)前消毒及肝昏迷患者腸道手術(shù)前消毒及肝昏迷患者 大觀霉素大觀霉素 對淋球菌高敏對淋球菌高敏（Spectinomycin） 用于耐青霉素菌株和對青霉素過敏的用于耐青霉素菌株和對青霉素過敏的 （淋必治）（淋必治） 淋病患者淋病患者 小小 結(jié)（一）結(jié)（一）1、氨基糖苷類抗生素的共性（五個相似）、氨基糖苷類抗生素的共性（五個相似）2、氨基糖苷類抗菌譜、氨基糖苷類抗菌譜3 、氨基糖苷類抗菌機理、氨基糖苷類抗菌機理4 、氨基糖苷類不良反應(yīng)（四個）、氨基糖苷類不良反應(yīng)（四個） 主要不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)5 、肌毒性的搶救措施、肌毒性的搶救措施6 、過敏性休克

17、的搶救措施、過敏性休克的搶救措施7、兔熱病、鼠疫首選、兔熱病、鼠疫首選抑制蛋白質(zhì)的合成抑制蛋白質(zhì)的合成耳毒性耳毒性新斯的明新斯的明 + 鈣劑鈣劑葡萄糖酸鈣葡萄糖酸鈣 + 腎上腺素腎上腺素 鏈霉素鏈霉素8 、一般、一般G-桿菌感染首選桿菌感染首選9 、一般氨基糖苷類耐藥株的感染首選、一般氨基糖苷類耐藥株的感染首選10 、抗菌譜最廣的氨基糖苷類、抗菌譜最廣的氨基糖苷類11 、毒性最小的氨基糖苷類、毒性最小的氨基糖苷類12 、毒性最大的氨基糖苷類、毒性最大的氨基糖苷類13、對淋球菌敏感的氨基糖苷類、對淋球菌敏感的氨基糖苷類小小 結(jié)（二）結(jié)（二）慶大霉素慶大霉素阿米卡星阿米卡星阿米卡星阿米卡星奈替米星

18、奈替米星新新 霉霉 素素大觀霉素大觀霉素 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 大環(huán)內(nèi)酯類（大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides）系一類含有）系一類含有14、15和和16元大元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的具有抗菌作用的抗生素。療效肯定，無嚴(yán)重不環(huán)內(nèi)酯環(huán)的具有抗菌作用的抗生素。療效肯定，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，常用作需氧革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌和厭氧球良反應(yīng)，常用作需氧革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌和厭氧球菌等感染的首選藥，及對菌等感染的首選藥，及對-內(nèi)酰胺類抗生素過敏患者的替內(nèi)酰胺類抗生素過敏患者的替代品。代品。一、分類一、分類（一）按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：（一）按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：1、14元大環(huán)內(nèi)酯類，如紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素等。元大環(huán)

19、內(nèi)酯類，如紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素等。2、15元大環(huán)內(nèi)酯類，如阿奇霉素。元大環(huán)內(nèi)酯類，如阿奇霉素。3、16元大環(huán)內(nèi)酯類，如麥迪霉素、螺旋霉素等。元大環(huán)內(nèi)酯類，如麥迪霉素、螺旋霉素等。（二）按上市先后順序分類（二）按上市先后順序分類1、第一代：紅霉素等、第一代：紅霉素等2、第二代：羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、第二代：羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素3、第三代：泰利霉素、喹紅霉素、第三代：泰利霉素、喹紅霉素二、體內(nèi)過程二、體內(nèi)過程1、吸收：紅霉素不耐酸，口服吸收少，常用腸衣片或酯化、吸收：紅霉素不耐酸，口服吸收少，常用腸衣片或酯化物。新型藥物不易被胃酸破壞，生物利用度高。物。新型藥物不易被胃酸破壞

20、，生物利用度高。2、分布；分布廣泛，穿透力強，能進入各種體液和細胞中，、分布；分布廣泛，穿透力強，能進入各種體液和細胞中，前列腺、巨噬細胞、肝臟。但前列腺、巨噬細胞、肝臟。但CSF中濃度低。羅紅霉素的中濃度低。羅紅霉素的血藥濃度和細胞濃度較高。血藥濃度和細胞濃度較高。3、轉(zhuǎn)化及排泄：紅霉素和阿奇霉素主要經(jīng)膽汁排泄，克拉、轉(zhuǎn)化及排泄：紅霉素和阿奇霉素主要經(jīng)膽汁排泄，克拉霉素及代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。霉素及代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。三、抗菌作用及常用藥物三、抗菌作用及常用藥物（一）紅霉素（一）紅霉素1、由鏈霉菌培養(yǎng)液中提取而得，易被酸分解。、由鏈霉菌培養(yǎng)液中提取而得，易被酸分解。2、抗菌譜窄，抗菌效力不及青

21、霉素、抗菌譜窄，抗菌效力不及青霉素G。主要對大多。主要對大多數(shù)需氧數(shù)需氧G（包括耐藥金葡菌和（包括耐藥金葡菌和MRSA）、）、G球菌、球菌、以及軍團菌、彎曲菌、衣原體、支原體、某些螺旋以及軍團菌、彎曲菌、衣原體、支原體、某些螺旋體、弓形蟲以及厭氧球菌等作用顯著。體、弓形蟲以及厭氧球菌等作用顯著。3、臨床主要用于治療耐青霉素的金葡菌感染和對青、臨床主要用于治療耐青霉素的金葡菌感染和對青霉素過敏者，也能用于其他敏感菌感染。霉素過敏者，也能用于其他敏感菌感染。4、主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，少數(shù)有肝損害，較、主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，少數(shù)有肝損害，較少見過敏反應(yīng)。少見過敏反應(yīng)。（二）羅紅霉素二）羅紅霉

22、素1、對、對G菌和厭氧菌作用與紅霉素相似，對支原體、衣原體作菌和厭氧菌作用與紅霉素相似，對支原體、衣原體作用強于紅霉素。用強于紅霉素。2、口服吸收好，生物利用度高，分布廣泛血液及組織濃度高。、口服吸收好，生物利用度高，分布廣泛血液及組織濃度高。3、主要用于上、下呼吸道感染，皮膚軟組織感染、非淋球菌、主要用于上、下呼吸道感染，皮膚軟組織感染、非淋球菌性尿道炎。性尿道炎。（三）克拉霉素（三）克拉霉素、抗菌活性強于紅霉素，對酸穩(wěn)定，不受食物影響。、抗菌活性強于紅霉素，對酸穩(wěn)定，不受食物影響。組織濃度高。對軍團菌、肺炎衣原體作用較強。對組織濃度高。對軍團菌、肺炎衣原體作用較強。對幽幽門螺桿菌門螺桿菌作

23、用強大。作用強大。、主要用于呼吸道、皮膚軟組織感染及消化道潰瘍、主要用于呼吸道、皮膚軟組織感染及消化道潰瘍的治療。的治療。（四）阿奇霉素（四）阿奇霉素、抗菌譜廣泛，抗菌活性強，對、抗菌譜廣泛，抗菌活性強，對G菌作用強于紅菌作用強于紅霉素，對部分細菌可發(fā)揮殺菌作用。霉素，對部分細菌可發(fā)揮殺菌作用。、口服吸收快，分布廣泛，細胞內(nèi)濃度高；、口服吸收快，分布廣泛，細胞內(nèi)濃度高；1/2長長達達3548h。3、不良反應(yīng)輕。、不良反應(yīng)輕。 林可霉素類抗生素林可霉素類抗生素包括林可霉素（潔霉素，林肯霉素，由鏈絲菌產(chǎn)生）包括林可霉素（潔霉素，林肯霉素，由鏈絲菌產(chǎn)生）和克林霉素（氯林可霉素，氯潔霉素，為半合成品）和克林霉素（氯林可霉素，氯潔霉素，