頭孢克肟干混懸劑制備工藝及沉降體積比影響因素研究

1、頭孢克肟干混懸劑制備工藝及沉降體積比影響因素研究楊戒驕,向莉,李雙梅,杜換妨(1.深圳市人民醫(yī)院藥學(xué)部,深圳市518020;2.石家莊華新制藥廠,石家莊市050091中圖分類號(hào)T Q460.6;R978.1+1;R913文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào)1001-0408(200810-0765-03摘要目的:確定頭孢克肟干混懸劑的最佳制備工藝并考察其穩(wěn)定性。方法:通過正交試驗(yàn)考察羥丙基甲基纖維素、黃原膠、十二烷基硫酸鈉不同處方量對(duì)干混懸劑沉降體積比的影響,篩選出適當(dāng)?shù)闹苽涔に?通過加速試驗(yàn)對(duì)所制制劑進(jìn)行穩(wěn)定性研究。結(jié)果:最佳工藝為十二烷基硫酸鈉、黃原膠、羥丙基甲基纖維素分別占處方量的10%、20%、15%

2、;所設(shè)計(jì)的頭孢克肟干混懸劑工藝簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性良好,各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)合格。結(jié)論:本工藝所制備的干混懸劑可達(dá)到中國藥典相關(guān)要求。關(guān)鍵詞頭孢克肟干混懸劑;沉降體積比;正交試驗(yàn);穩(wěn)定性P r e p a r a t i o nT e c h n o l o g yo fC e f i x i m eS u s p e n s i o na n dt h eI n f l u e n c i n gF a c t o r so fI t s S e d i m e n t a t i o nV o l u m eR a t i oY A N G J i e_j i a o,X I A N G L i(D e

3、p t.o f P h a r m a c y,S h e n z h e n P e o p l e's H o s p i t a l,S h e n z h e n 518020,C h i n aL I S h u a n g_m e i,D U H u a n_f a n g(S h i j i a z h u a n g H u a x i n P h a r m a c e u t i c a l F a c t o r y, S h i j i a z h u a n g050091,C h i n aA B S T R A C T O B J E C T I V E:

4、T o o p t i m i z e t h e p r e p a r a t i o n t e c h n o l o g y o f c e f i x i m e s u s p e n s i o n a n d s t u d y i t s s t a b i l i t y.M E T H-O D S:T h e e f f e c t s o f h y d r o x y p r o p y l c e l l u l o s e,x a n t h a n g u m a n d s o d i u m l a u r y l s u l f a t e i n d

5、i f f e r e n t p r o p o r t i o n s o n t h e s e d i m e n-t a t i o n v o l u m e r a t i o so ft h es u s p e n s i o n sw e r ei n v e s t i g a t e db yo r t h o g o n a le x p e r i m e n t st oo p t i m i z e t h e p r e p a r a t i o n t e c h n o l o g y.T h e s t a b i l i t y o f t h e

6、p r e p a r a t i o n w a s s t u d i e d b y a c c e l e r a t e d t e s t.R E S U L T S:T h e o p t i m u m p r e p a r a t i o n t e c h n o l o g y f o r c e f i x i m e s u s p e n s i o n w a s a s f o l l o w s:t h e p r o p o r t i o n s o f s o d i u m d o d e c y l s u l f a t e,x a n t h

7、a n g u m, a n d h y d r o x y-p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e(H P M Cw e r e10%,20%,a n d15%,r e s p e c t i v e l y. T h ep r e p a r e ds u s p e n s i o nh a ds i m p l ef o r m u l aa n dg o o ds t a b i l i t y,w i t ha l li n d e x e s u p t o t h e q u a l i t y s p e c i f i c a t

8、 i o n f o r s u s p e n s i o n.C O N C L U S I O N:T h e s u s p e n s i o n p r e p a r e d i na c c o r d a n c ew i t ht h i sf o r-m u l aw a sa b l et om e e tt h er e q u i r e m e n t so fC h i n e s e P h a r m a c o p o e i ao nd r ys u s p e n s i o n.K E Y W O R D S C e f i x i m e s u

9、s p e n s i o n;S e d i m e n t a t i o n v o l u m e r a t i o;O r t h o g o n a l e x p e r i m e n t;S t a b i l i t y頭孢克肟(C e f i x i m e,分子式C16H15N5O7S23H2O為口服第3代頭孢菌素,抗菌譜廣,對(duì)各種細(xì)菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性。在頭孢克肟干混懸劑實(shí)際生產(chǎn)中,由于頭孢克肟原料難溶于水,且處方中助懸劑的配比不當(dāng)都可致物理學(xué)效果不好,容易產(chǎn)生沉淀。為此,筆者就該制劑生產(chǎn)工藝中助懸劑的選擇、用量對(duì)干混懸劑檢測(cè)項(xiàng)目中沉降體積比的影響進(jìn)行

10、了探討。1儀器與試藥1.1儀器Z S D-2型費(fèi)休氏水分測(cè)定儀(上海安亭電子儀器廠;L C-10A D高效液相色譜儀(日本島津公司;p H S-25型酸度計(jì)(上海雷磁儀器廠;W D-A型藥物穩(wěn)定性檢查儀(天津藥典標(biāo)準(zhǔn)儀器廠。1.2試藥頭孢克肟干混懸劑(石家莊華新制藥廠生產(chǎn),批號(hào):20060405、20060405、20060406,規(guī)格:每包0.1g;頭孢克肟原料(印度O r c h i dC h e m i c a制藥公司,批號(hào):060080;頭孢克肟對(duì)照品(中國藥品生物制品檢定所,批號(hào):130503-200502,含量:87.3%;藥用蔗糖(廣西東門南華糖業(yè)有限公司,批號(hào):F06-0612

11、02;黃原膠(山東淄博中軒生化公司,批號(hào):070201;低黏度羥丙基甲基纖維素(H P M C,安徽山河藥用輔料公司,批號(hào):061004;十二烷基硫酸鈉(S D S,天津博迪化工有限公司,批號(hào):060224;其它輔料均為分析純,乙腈為色譜純,試驗(yàn)用水為超濾水。2方法與結(jié)果2.1正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)根據(jù)沉降體積比預(yù)試驗(yàn),確定以處方中S D S量(A,%、黃原膠量(B,%、H P M C量(C,%、頭孢克肟量(D為因素進(jìn)行L9(34正交試驗(yàn),以沉降體積比(F為判斷指標(biāo)優(yōu)化工藝處方。因素水平及正交試驗(yàn)結(jié)果見表1、表2。 由表2的正交試驗(yàn)直觀分析和方差分析結(jié)果表明,因素B對(duì)沉降體積比具有顯著的影響,根據(jù)極差數(shù)

12、據(jù)R B>R A>R D>R C,再綜合考慮其他因素,最后確定最佳工藝為A3B2C1,即S D S 占處方量10%、黃原膠20%、H P M C15%。2.2制備工藝取頭孢克肟原料適量,過100目篩;另取輔料粉碎后分別過100目篩,按處方量等量遞加稀釋法加入后全部放入混合機(jī)中進(jìn)行充分混合,經(jīng)檢查中間體質(zhì)量合格后,按規(guī)格分裝于鋁塑復(fù)合膜袋中,熱封。2.3含量測(cè)定2.3.1色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;四丁基氫氧化銨溶液(取10%四丁基氫氧化銨溶液25m L,加水至1000m L,用10%磷酸溶液調(diào)p H至7.0-乙腈(665335為流動(dòng)相,檢測(cè)波長為

13、254n m,流速為1m L m i n-1,進(jìn)樣量20L。2.3.2測(cè)定方法。精密稱取適量(約相當(dāng)于頭孢克肟10m g,置于100m L容量瓶中,加流動(dòng)相超聲約5m i n使之溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續(xù)濾液適量,加流動(dòng)相定量稀釋并制成每1m L中含頭孢克肟20g的溶液,作為樣品溶液。另取頭孢克肟對(duì)照品適量,加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1m L中含頭孢克肟20g的溶液,作為對(duì)照品溶液。精密量取上述2種溶液各20L,分別注入液相色譜儀,記錄色譜,按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算含量即得。色譜詳見圖1。 圖1結(jié)果表明,樣品和對(duì)照品具有相似的保留時(shí)間,輔料對(duì)頭孢克肟無明顯干擾。2.3.3標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制。

14、精密稱取頭孢克肟對(duì)照品制成5、10、20、30、40g m L-1濃度的溶液,精密量取上述溶液各20L,分別注入色譜儀,以峰面積(Y為縱坐標(biāo),對(duì)照品濃度(X為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,得回歸方程為Y=21125.7683X+254.8659(r=0.9995。結(jié)果表明,頭孢克肟檢測(cè)濃度在540g m L-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。2.3.4回收率及精密度試驗(yàn)。按處方比例精密稱取、配制頭孢克肟原料及輔料制成干混懸劑,按2.3.2項(xiàng)下樣品溶液配制方法稀釋、測(cè)定。結(jié)果,平均回收率為99.89%(n=3。取同一供試品,分別于同日及不同日各進(jìn)樣5次。結(jié)果,日內(nèi)、日間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(R S D為0.29%、0.34%

15、,表明本方法精密度較好。2.4穩(wěn)定性試驗(yàn)為了考察所選制備工藝所制制劑的穩(wěn)定性,筆者對(duì)按優(yōu)選處方所制樣品進(jìn)行了常規(guī)溫度加速試驗(yàn)1。取成品3批,按市售包裝,在溫度(402、相對(duì)濕度(755%條件下在加速箱中放置6個(gè)月,分別在試驗(yàn)期間第1、2、3、6個(gè)月末取樣1次,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目含量、有關(guān)物質(zhì)、水分、沉降體積比、p H值檢測(cè),并與零月比較,結(jié)果見表3。 表3結(jié)果表明,樣品經(jīng)常規(guī)溫度加速試驗(yàn)6個(gè)月后,水分和含量等仍在中國藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1范圍內(nèi),說明該工藝下制備的干混懸劑在常規(guī)溫度條件下貯存穩(wěn)定。3討論干混懸劑是指難溶性藥物與適宜輔料制成粉狀物或粒狀物,臨用時(shí)加水振搖即可分散成混懸液供口服的液體制劑

16、。其與混懸劑的區(qū)別是前者未加入溶劑。因?yàn)榛鞈覄┑奈锢韺W(xué)效果不好,容易沉淀,而干混懸劑可以有效的解決這個(gè)難題。干混懸劑也屬于混懸劑,加水分散后,應(yīng)符合混懸劑的質(zhì)量要求,混懸液中的微粒應(yīng)均勻分散,不應(yīng)迅速下沉,沉降后不應(yīng)結(jié)成餅塊,經(jīng)振搖后應(yīng)迅速再分散。黏度對(duì)混懸劑穩(wěn)定性關(guān)系較大,但黏度過大會(huì)影響其流變性。S D S在處方中具有潤濕、滲透、分散性能,由于難溶性藥物一般疏水性強(qiáng),而表面活性劑分子中的親油基團(tuán),可吸附在固體藥物表面,另一端的親水基因能改善藥物的疏水性質(zhì),另外,能溶解生物膜脂質(zhì),增加上皮細(xì)胞的通透性,從而改善頭孢菌素類藥物的吸收1。另S D S還有發(fā)泡劑的作用,在進(jìn)行沉降體積比測(cè)定時(shí)按要求

17、強(qiáng)力振搖1m i n后會(huì)產(chǎn)生一定的泡沫,所用的試管越細(xì),口徑越小,產(chǎn)生的泡沫在試管中所占比例越高,泡沫越難快速消除。它影響了對(duì)液面的觀察,筆者采用帶刻度的比色管加水至規(guī)定量,記下液面高度為初始高度(H0,然后加入干混懸劑按要求操作。靜置3h后量取沉降物的高度(H u,計(jì)算沉降體積比即得。干混懸劑的制備工藝中要達(dá)到合格的沉降體積比是技術(shù)難點(diǎn)。中國藥典規(guī)定放置3h 時(shí)沉降體積比不低于0.902,這就對(duì)配方中助懸劑的配比提出了較高的要求,即不但要保證良好的助懸效果,又要具有流動(dòng)性。經(jīng)多次試驗(yàn),最后確定黃原膠、H P M C、S D S等作為處方中助懸劑。黃原膠作助懸劑最顯著的特性是其控制液體流變性的能力,它即使在低濃度時(shí)也可形成高黏度的、典型的非牛頓溶液,具有明顯的假塑性;即隨著剪切速率的增大,其表觀黏度迅速降低,而且黃原膠還具有觸變性和獨(dú)特的剪切稀釋性能。當(dāng)施加一定的剪切力時(shí),流體黏度迅速下降。而除去剪切力后,流體又恢復(fù)原有黏度。且這種變化是可逆的3。H P M C作為助懸劑,在增加介質(zhì)黏度的同時(shí)也減少了固體顆粒與