第九章核苷酸代謝

1、第第 九九 章章核核 苷苷 酸酸 代代 謝謝 Metabolism of Nucleotides 本章重點(diǎn)與難點(diǎn)本章重點(diǎn)與難點(diǎn)重點(diǎn)重點(diǎn)：了解核苷酸水解酶類和核酸的酶促：了解核苷酸水解酶類和核酸的酶促降解；掌握核苷酸合成與分解途徑的特點(diǎn)，降解；掌握核苷酸合成與分解途徑的特點(diǎn)，掌握嘌呤環(huán)和嘧啶環(huán)的原子來源；掌握癌掌握嘌呤環(huán)和嘧啶環(huán)的原子來源；掌握癌癥化療藥劑的作用原理。癥化療藥劑的作用原理。難點(diǎn)難點(diǎn)：嘌呤核苷酸與嘧啶核苷酸合成途徑：嘌呤核苷酸與嘧啶核苷酸合成途徑的異同點(diǎn)，不同種類的生物分解嘌呤堿的的異同點(diǎn)，不同種類的生物分解嘌呤堿的終產(chǎn)物。終產(chǎn)物。主要內(nèi)容主要內(nèi)容n第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述n第二節(jié)

2、第二節(jié) 核苷酸的分解代謝核苷酸的分解代謝n第三節(jié)第三節(jié) 核苷酸的合成代謝核苷酸的合成代謝第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述l作為核酸合成的原料，作為核酸合成的原料，是核酸的基本組成單位；是核酸的基本組成單位； l體內(nèi)能量的利用形式，體內(nèi)能量的利用形式，ATPATP是重要能量貨幣；是重要能量貨幣； l參與代謝和生理調(diào)節(jié)，參與代謝和生理調(diào)節(jié)，cAMPcAMP是第二信使；是第二信使； l組成輔酶，如組成輔酶，如NAD、 FAD、 CoA等；等； l活化中間代謝物，活化中間代謝物，其衍生物是許多生化反應(yīng)的中其衍生物是許多生化反應(yīng)的中間供體間供體 ，如如UDPG 、SAM等。等。 一、核苷酸的生物功能一、核苷酸的

3、生物功能二、核酸和核苷酸的降解二、核酸和核苷酸的降解食物核蛋白食物核蛋白蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)核酸（核酸（RNA及及DNA）胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、腸核苷酸酶胰、腸核苷酸酶堿基堿基戊糖戊糖核苷酶核苷酶1、核酸酶的定義及分類、核酸酶的定義及分類 指所有可以水解核酸的酶。指所有可以水解核酸的酶。依據(jù)底物不同分類依據(jù)底物不同分類 DNA酶酶(deoxyribonuclease, DNase)：專一降解專一降解DNA的酶。的酶。 RNA酶酶 (ribonuclease, RNase)：專一降解專一降解RNA的酶的酶。依據(jù)切割部位不同依據(jù)切割部位不同 核酸內(nèi)切酶：核酸內(nèi)切酶：限制性

4、核酸內(nèi)切酶限制性核酸內(nèi)切酶 非限制性核酸內(nèi)切酶非限制性核酸內(nèi)切酶 核酸外切酶：核酸外切酶：5 3或或3 5核酸外切酶核酸外切酶三、核三、核 酸酸 酶（酶（NucleaseNuclease）外切核酸酶對(duì)核酸的水解位點(diǎn)外切核酸酶對(duì)核酸的水解位點(diǎn)5 p p p pOHB p p p p3 BBBBBBB牛脾磷酸二酯酶牛脾磷酸二酯酶（ 5 5 端外切端外切5 5得得3 3）蛇毒磷酸二酯酶蛇毒磷酸二酯酶（ 3 3 端外切端外切3 3得得5 5）內(nèi)切核酸酶對(duì)內(nèi)切核酸酶對(duì)RNA的水解位點(diǎn)示意圖的水解位點(diǎn)示意圖5 p p p pOHPyPuPyPy1 p p pGACU p p pGA3 RNAase IRN

5、Aase IRNAase T1RNAase T1Pu ：嘌呤嘌呤 Py：嘧啶嘧啶 第第二二節(jié)節(jié) 核苷酸的分解代謝核苷酸的分解代謝 實(shí)際上就是堿基的分解代實(shí)際上就是堿基的分解代謝謝 一、嘌呤堿的分解代謝一、嘌呤堿的分解代謝人類嘌呤堿的最終人類嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物AMPAMPGMPGMPH H（次黃嘌呤）（次黃嘌呤）G GX X（黃嘌呤）（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤黃嘌呤氧化酶氧化酶不同生物體內(nèi)存在的酶不同不同生物體內(nèi)存在的酶不同使嘌呤堿分解的終產(chǎn)物不同使嘌呤堿分解的終產(chǎn)物不同 n人類和排尿酸動(dòng)物人類和排尿酸動(dòng)物尿酸為終產(chǎn)物尿酸為終產(chǎn)物n其它哺乳動(dòng)物其它哺乳動(dòng)物尿囊素尿囊素n魚

6、類、兩棲類魚類、兩棲類尿囊酸尿囊酸n無脊椎動(dòng)物、甲殼類無脊椎動(dòng)物、甲殼類NHNH3 3+CO+CO2 2什么是痛風(fēng)癥？什么是痛風(fēng)癥？ 痛風(fēng)癥痛風(fēng)癥一詞來源于拉丁語“GUTTA”，指該病是由于一種毒物一點(diǎn)一點(diǎn)地進(jìn)入關(guān)節(jié)造成的。 發(fā)病原因： 它與嘌呤代謝平衡發(fā)生障礙有關(guān)，其基本生化特征是高尿酸血癥，由于尿酸的溶解度很低，尿酸以鈉鹽或鉀鹽的形式沉積于軟組織及關(guān)節(jié)等處，形成尿酸結(jié)石或關(guān)節(jié)炎。痛風(fēng)癥的治療機(jī)制痛風(fēng)癥的治療機(jī)制鳥嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇別嘌呤醇嘧啶核苷酸的分解嘧啶核苷酸的分解嘧啶堿嘧啶堿1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核

7、苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氫尿嘧啶二氫尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基異丁酸脲基異丁酸-氨基異丁酸氨基異丁酸H2O丙二酸單酰丙二酸單酰CoA乙酰乙酰CoATCA肝肝尿素尿素甲基丙二酸單酰甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATCA糖異生糖異生二、嘧啶堿的分解代謝二、嘧啶堿的分解代謝 第三節(jié)第三節(jié)核苷酸的合成代謝核苷酸的合成代謝主要內(nèi)容主要內(nèi)容n嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成n嘧啶核苷酸的合成嘧啶核苷酸的合成n脫氧核糖核苷酸的生成脫氧核糖核苷酸的生成n核苷酸的抗代謝物核苷酸的抗代謝物

8、l從頭合成途徑從頭合成途徑 肝肝 主要途徑主要途徑 ( (de novo synthesis pathway) )l補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑 腦腦 、骨髓等，也很重要。骨髓等，也很重要。 ( (salvage synthesis pathway) ) 核苷酸合成的兩條途徑核苷酸合成的兩條途徑核糖、氨基酸、核糖、氨基酸、CO2、一碳單位一碳單位核糖核苷酸核糖核苷酸脫氧核苷酸脫氧核苷酸輔酶輔酶RNA核苷核苷堿基堿基脫氧核苷脫氧核苷DNA嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，氧化碳等物質(zhì)為原料，

9、經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑，合成嘌呤核苷酸的途徑， 不經(jīng)過堿基和核苷的不經(jīng)過堿基和核苷的階段。階段。 主要器官是主要器官是肝，肝，其次是其次是小腸和胸腺小腸和胸腺，而，而腦、腦、骨髓骨髓則無法進(jìn)行此途徑。則無法進(jìn)行此途徑。一、嘌呤核苷酸的從頭合成一、嘌呤核苷酸的從頭合成1.定義定義2.合成部位合成部位3.3.從頭合成途徑的全過程從頭合成途徑的全過程uIMP的合成的合成uAMP和和GMP的生成的生成uATP和和GTP的生成的生成（1 1）嘌呤環(huán)上各原子的來源）嘌呤環(huán)上各原子的來源CO2天冬氨酸天冬氨酸甲?；柞；ㄒ惶紗挝唬ㄒ惶紗挝唬└拾彼岣拾彼峒柞；柞；ㄒ惶紗挝唬ㄒ惶紗挝?/p>

10、）谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下天冬氨酸的逐步參與下IMP AMP GMPH2N-1-R-5 -P（5 -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶（2 2）基本過程）基本過程 腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脫氫酶脫氫酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶（3 3）AMPAMP和和GMPGMP的生成

11、的生成AMPADPATPADPATP腺苷激酶腺苷激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP鳥苷激酶鳥苷激酶ADPATP激酶激酶（4 4）ATPATP和和GTPGTP的生成的生成l嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的；嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的；l形成的第一個(gè)核苷酸是次黃嘌呤核苷酸形成的第一個(gè)核苷酸是次黃嘌呤核苷酸(IMP)(IMP)；lIMPIMP的合成需的合成需5 5個(gè)高能磷酸鍵；個(gè)高能磷酸鍵；lAMPAMP或或GMPGMP的合成又各需的合成又各需1 1個(gè)個(gè)ATPATP。（5 5）嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)）嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡(jiǎn)利用

12、體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡(jiǎn)單的反應(yīng)，利用腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶和次黃單的反應(yīng)，利用腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶和次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，合成嘌呤核苷酸嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。的過程，稱為補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。二、嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑二、嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑1.1.定義定義腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶( (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) )次黃嘌呤次黃嘌呤- -鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶( (hypoxanthine- guanine phosph

13、oribosyl transferase, HGPRT) )2.2.參與補(bǔ)救合成途徑的酶參與補(bǔ)救合成途徑的酶腺嘌呤腺嘌呤 + + PRPPAMP + PPiAPRT次黃嘌呤次黃嘌呤 + + PRPPIMP + PPiHGPRT鳥嘌呤鳥嘌呤 + + PRPPHGPRTGMP + PPi3.3.合成過程合成過程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP4.4.補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成的生理意義l補(bǔ)救合成途徑可以節(jié)省從頭合成途徑時(shí)補(bǔ)救合成途徑可以節(jié)省從頭合成途徑時(shí)所需的能量和一些氨基酸的消耗。所需的能量和一些氨基酸的消耗。l體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓

14、等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。進(jìn)行補(bǔ)救合成。l自毀容貌征自毀容貌征自毀容貌征自毀容貌征 大腦中次黃嘌呤核苷酸和鳥嘌呤核苷酸的合成大腦中次黃嘌呤核苷酸和鳥嘌呤核苷酸的合成主要依賴補(bǔ)救合成途徑，患者由于腦組織中缺主要依賴補(bǔ)救合成途徑，患者由于腦組織中缺乏次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，使補(bǔ)救合乏次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，使補(bǔ)救合成途徑受阻，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常，自成途徑受阻，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常，自我損傷。我損傷。 嘧啶核苷酸的合成嘧啶核苷酸的合成一、嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成途徑一、嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成途徑嘧啶嘧啶 + + PRPP嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 + + PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移

15、酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP 胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP +ADP嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)二、嘧啶核苷酸的從頭合成途徑二、嘧啶核苷酸的從頭合成途徑主要是肝細(xì)胞胞液主要是肝細(xì)胞胞液指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反二氧化碳等物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，不經(jīng)過堿基和核苷的階段，直接合成嘧應(yīng)，不經(jīng)過堿基和核苷的階段，直接合成嘧啶核苷酸的途徑。啶核苷酸的途徑。 1.定義定義 2.合成部位合成部位3. 3.嘧啶環(huán)上各原子的來源嘧啶環(huán)上各原子的來

16、源氨甲酰氨甲酰 磷酸磷酸天冬氨酸天冬氨酸4. 4.合成過程合成過程合成原料：合成原料： 谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、COCO2 2、磷酸核糖。磷酸核糖。 合成特點(diǎn)：合成特點(diǎn)： （1 1）用原料先合成嘧啶環(huán)；）用原料先合成嘧啶環(huán)； （2 2）再與磷酸核糖連接生成嘧啶核苷酸；）再與磷酸核糖連接生成嘧啶核苷酸； （3 3）合成的第一個(gè)核苷酸是乳清酸核苷酸；）合成的第一個(gè)核苷酸是乳清酸核苷酸； （4 4）乳清酸核苷酸再轉(zhuǎn)變?yōu)椋┤榍逅岷塑账嵩俎D(zhuǎn)變?yōu)閁MPUMP。5. 5. 尿嘧啶核苷酸和胞嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸和胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷

17、酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi三、脫氧核苷酸的生成三、脫氧核苷酸的生成l 脫氧核苷酸的生成脫氧核苷酸的生成l dTMPdTMP的生成的生成脫氧核苷酸的生成脫氧核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上生成在核苷二磷酸水平上生成dNDP + ATP 激酶激酶dNTP + ADP二磷酸脫氧核苷二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核苷二磷酸核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸還原酶，核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原型硫氧化還原蛋白還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化還原蛋白化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶硫氧化還原蛋白還原酶（

18、FAD）TMP合酶合酶N5, N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2還原酶還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdTMPdTMP的生成的生成四、核苷酸的抗代謝物四、核苷酸的抗代謝物l 嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物l 嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶核苷酸的抗代謝物1. 嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物 嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。葉酸等的類似物。嘌呤類似物嘌呤類似物氨基酸類似物氨基酸類似物葉酸類似物葉酸類似物6- 6-巰基嘌呤巰基嘌呤6- 6-巰基鳥嘌呤巰基鳥嘌呤8- 8-氮雜鳥嘌呤等氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸氮雜

19、絲氨酸等等氨基蝶呤氨基蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等次黃嘌呤次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤巰基嘌呤(6-MP)6-巰基嘌呤的結(jié)巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)構(gòu)甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鳥嘌呤鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸 氨基蝶呤和氨甲蝶呤（葉酸拮抗物）在癌癥治氨基蝶呤和氨甲蝶呤（葉酸拮抗物）在癌癥治 療中的應(yīng)用原理（如何影響核酸合成）？療中的應(yīng)用原理（如何影響核酸合成）