實(shí)驗(yàn)一撲炎痛的合成

1、精品文檔精品文檔實(shí)驗(yàn)一撲炎痛的合成【藥物概述】撲炎痛，又名貝諾酯、苯樂來、解熱安，是非管體類解熱鎮(zhèn)痛藥，環(huán)氧酶抑制劑.本品經(jīng)口服進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)酯酶作用，釋放出阿司匹林和撲熱息痛而產(chǎn)生藥效.本品既有阿司匹林的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，又保持了撲熱息痛的解熱作用.由于體內(nèi)分解不在胃腸道，因而克服了阿司匹林對(duì)胃腸道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃潰瘍等缺點(diǎn).臨床上主要用于治療風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)痛、頭痛、感冒引起的中度鈍痛等.111【目的和要求】1 .了解拼合原理在藥物化學(xué)中的應(yīng)用，了解酯化反應(yīng)在藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾中的應(yīng)用.2 .通過本實(shí)驗(yàn)，熟悉酯化反應(yīng)的方法，掌握無水操作的

2、技能.3 .通過本實(shí)驗(yàn)，掌握反應(yīng)中產(chǎn)生有害氣體的吸收方法.【原理】ch3comn-OT1-OCOCHCH3COHN-ONaj/ NOCOCH.1NaO-r AnhcOCH, 13QT DM【儀器】守入水中 電博而殲屈邕;F (J 三就kOMO-疑一|味力甘/|包上4卜薨戶n里紀(jì)晶裝置之物過濾裝置【試劑】試齊1性質(zhì)阿司匹林本品為白色結(jié)晶，m.p.138140C,不溶于水，溶于醇、醛等.氯化亞碉無色或淡黃色易揮發(fā)液體，具有強(qiáng)烈的窒息性氣味.與苯、氯仿和四氯化碳混溶.DMF無色透明液體，為極性惰性溶劑.除鹵化燃以外能與水及多數(shù)有機(jī)溶劑任意混合.試齊性質(zhì)撲熱息痛從乙醇中得棱柱體結(jié)晶.m.p.16917

3、1C,相對(duì)密度1.293,能溶于乙醇、丙酮和熱水，難溶于水，不溶于石油醛及苯.無氣味，味苦.飽和水溶液pH5.5-6.5.氫氧化鈉純品是無色透明的晶體.易溶于水，同時(shí)強(qiáng)烈放熱.并溶于乙醇和甘油；不溶于丙酮、乙醛.露放在空氣中，最后會(huì)完全溶解成溶液.式無色透明液體，有類似苯的芳香氣味.不溶于水，可混溶于苯、醇、醛等多數(shù)有機(jī)溶劑.PEG聚環(huán)氧乙烷與水的加聚物.分子量在700以下者，在20c時(shí)為無色無臭不揮發(fā)粘稠液體，略有吸水性.分子量在700900之間者為半固體.分子量1000及以上者為淺白色蠟狀固體或絮片狀石蠟或流動(dòng)性粉末.混溶于水，溶于許多有機(jī)溶劑，如醇、酮、氯仿、甘油酯和芳香煌等；不溶于大多

4、數(shù)脂肪煌類和乙醛.隨著分子量的提高，其水溶性、蒸汽壓、吸水性和有機(jī)溶劑的溶解度等相向下降，而凝固點(diǎn)、相對(duì)密度、閃點(diǎn)和粘度則相應(yīng)提高.對(duì)熱穩(wěn)定，與許多化學(xué)品不起作用，不水解.【方法和步驟】1 .乙酰水楊酰氯的制備在裝有攪拌、回流冷凝管（加裝氯化鈣干燥管，排氣管導(dǎo)入水中）、溫度計(jì)的100ml三口燒瓶中，加入阿司匹林9g,氯化亞碉5mL,滴入2滴DMF,加熱到70C,反應(yīng)大約2h,然后減壓蒸去過量的二氯亞碉，得淡黃色的乙酰水楊酰氯，加入10mL甲苯待用.2 .撲炎痛的制備7.6g, 0.05mol）和 5%10mL甲苯中的乙酰水楊95%乙醇重結(jié)晶，干在100mL的三口瓶中加入50mL7%NaOH水溶

5、液，冷卻至5C,再加入撲熱息痛（mol）的PEG,攪拌溶解，再加入40mL甲苯，在劇烈攪拌下于05c內(nèi)滴加溶解在酰氯.加完后控制反應(yīng)溫度在05c反應(yīng)3h,抽濾，冷水洗至中性，得白色粗品撲炎痛.燥，得白色晶體.流程圖：【其他合成路線及其改進(jìn)】1 .傳統(tǒng)的撲炎痛合成方法中，第一步制備乙酰水楊酰氯時(shí)采用此咤作為催化劑，但反應(yīng)不完全；也有使用A1C13作為催化劑，但A1C13易產(chǎn)生Fries重排而增加難以分離的副產(chǎn)物.而采用DMF作催化劑逐步升溫控制反應(yīng)進(jìn)程，收率提高.2 .直接合成法：不對(duì)阿司匹林酰氯化，直接在特定的溶劑與條件下與對(duì)酰氨基酚酯化，生成貝諾酯.主要是利用了一些特殊的縮合劑二環(huán)己基碳二亞

6、胺，苯磺酰氯或者氯甲酸乙酯.如利用二環(huán)己基碳二亞胺時(shí)，同時(shí)加入THF和少量的口比咤保持在0c以下過夜攪拌，濾去沉淀物N,N-二環(huán)己基月尿，真空蒸發(fā)掉溶劑.用乙醇重結(jié)晶，可得到較純的貝諾酯，理論收率可達(dá)68%.該法優(yōu)點(diǎn)是步驟少，一步即可，而且產(chǎn)品分離較容易，但是利用了價(jià)格較貴的DCC,而且反應(yīng)時(shí)間較長.3 .阿司匹林酰氯化兩步法:該法分兩個(gè)步驟，首先是對(duì)阿司匹林進(jìn)行酰氯化，然后再和對(duì)酰氨基酚成酯.亞碉生成阿司匹林酰氯，后者再與對(duì)酰氨基酚在氫氧化鈉溶液中酯化生成貝諾酯.酰氯加到氫氧化鈉溶液中時(shí)，由于酰氯未立即酯化而發(fā)生水解，收率較低，只有最早的方法是阿司匹林與氯化 但是反應(yīng)中生成的阿司匹林 40%

7、 50%.張明玉等曾報(bào)道過采用丙酮為溶劑，與阿司匹林酰氯混合后，再加到對(duì)酰氨基酚鈉鹽水溶液中，但仍未解決酰氯水解問題，貝 諾酯收率為55% 65%.4.以阿司匹林酰氯為原料:AndrewRobertson利用對(duì)乙酰氨基酚和阿司匹林酰氯在氫氧化鈉溶液中反應(yīng)或者對(duì)乙酰氨基酚鈉鹽在苯中與阿司匹林進(jìn)行回流反應(yīng)生成貝諾酯.反應(yīng)雖然只有一步，操作簡單，原料易得，但是收率很低，原因同樣是仍未解決酰氯水解問題.CalvoMondelo等在口比咤溶液中利用一種叔胺使阿司匹林酰氯和對(duì)乙酰氨基酚的酯化收率達(dá)到90%，但是該叔胺也是價(jià)格昂貴的試劑.【問題和討論】1 .溶劑對(duì)貝諾酯收率的影響在合成貝諾酯時(shí)，使用不同的溶

8、劑對(duì)貝諾酯合成的收率影響都不同，無論是水溶液還是丙酮，丙酮一水,或者醋酸正丁酯，都存在一些缺點(diǎn)，或是收率低或是時(shí)間長，而在苯一水及甲苯一水反應(yīng)介質(zhì)中，貝諾酯的收率均較高，時(shí)間短，且差別不大，考慮到苯的毒性較大，故選用甲苯一水作反應(yīng)介質(zhì).2 .撲熱息痛生成鈉鹽反應(yīng)采用低溫的原因.乙酰水楊酰氯、撲熱息痛及其兩者產(chǎn)物撲炎痛在溫度高時(shí)遇堿會(huì)水解，因而會(huì)影響撲炎痛的產(chǎn)率.降低反應(yīng)溫度并嚴(yán)格控制好反應(yīng)pH值和反應(yīng)時(shí)間，會(huì)得到較高的產(chǎn)率.【參考文獻(xiàn)】1 .王文靜，呂瑋，盧澤.貝諾酯的合成.河南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2006,25(1):39,42.2 .韓立偉，白術(shù)杰.貝諾酯合成的工藝改進(jìn).黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，2007,30(2):26.3 .姜志猛，蔣平，王卉.撲炎痛合成工藝的改進(jìn).醫(yī)藥工業(yè)，1985,16(11):2829.4 .滕小波，錢捷.貝諾酯的合成進(jìn)展.山東化工，2009,38(8):2325.5 .張明玉，張培關(guān)，等.水楊酸衍生物一一貝諾酯的合成.中國藥學(xué)雜志，1989,9:5