第十四章細(xì)胞分化與基因表達(dá)調(diào)控

1、第十二章第十二章 細(xì)胞分化與基因表達(dá)調(diào)控細(xì)胞分化與基因表達(dá)調(diào)控v 細(xì)胞分化（細(xì)胞分化（cell differentiation ）(重點(diǎn)）重點(diǎn)）v 癌細(xì)胞（癌細(xì)胞（cancer cell）v 真核細(xì)胞基因表達(dá)的調(diào)控真核細(xì)胞基因表達(dá)的調(diào)控 第一節(jié)第一節(jié) 細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞分化的基本概念 細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞分化的基本概念 影響細(xì)胞分化的因素影響細(xì)胞分化的因素1. 細(xì)胞分化的概念細(xì)胞分化的概念 細(xì)胞分化細(xì)胞分化(cell differentiation)：在在個(gè)體發(fā)育個(gè)體發(fā)育中，由中，由一種相一種相同的細(xì)胞類型同的細(xì)胞類型經(jīng)過細(xì)胞分裂逐漸產(chǎn)生在經(jīng)過細(xì)胞分裂逐漸產(chǎn)生在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能形態(tài)、結(jié)構(gòu)

2、和功能上具有上具有穩(wěn)定性差異穩(wěn)定性差異的的不同細(xì)胞類群不同細(xì)胞類群的過程。的過程。細(xì)胞分化是個(gè)體正常行使功能的基礎(chǔ)細(xì)胞分化是個(gè)體正常行使功能的基礎(chǔ)1. 細(xì)胞分化的概念細(xì)胞分化的概念 細(xì)胞分化細(xì)胞分化(cell differentiation)：在個(gè)體發(fā)育中，由一種相在個(gè)體發(fā)育中，由一種相同的細(xì)胞類型經(jīng)過細(xì)胞分裂逐漸產(chǎn)生在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能同的細(xì)胞類型經(jīng)過細(xì)胞分裂逐漸產(chǎn)生在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能上具有穩(wěn)定性差異的不同細(xì)胞類群的過程。上具有穩(wěn)定性差異的不同細(xì)胞類群的過程。 細(xì)胞分化是基因選擇性表達(dá)的結(jié)果細(xì)胞分化是基因選擇性表達(dá)的結(jié)果：不同類型的細(xì)胞在發(fā)：不同類型的細(xì)胞在發(fā)育過程中表達(dá)一套特異的基因，并且表

3、達(dá)產(chǎn)物決定細(xì)胞的育過程中表達(dá)一套特異的基因，并且表達(dá)產(chǎn)物決定細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能。形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能。不同細(xì)胞中基因表達(dá)的檢測結(jié)果不同細(xì)胞中基因表達(dá)的檢測結(jié)果細(xì)胞類型細(xì)胞類型基因基因細(xì)胞總（雜交）細(xì)胞總（雜交）細(xì)胞總（雜交）細(xì)胞總（雜交）輸卵管細(xì)胞輸卵管細(xì)胞成紅細(xì)胞成紅細(xì)胞胰島細(xì)胞胰島細(xì)胞輸卵管細(xì)胞輸卵管細(xì)胞成紅細(xì)胞成紅細(xì)胞胰島細(xì)胞胰島細(xì)胞卵清蛋白基因卵清蛋白基因+-珠蛋白基因珠蛋白基因+-+-胰島素基因胰島素基因+-+分化的細(xì)胞雖然結(jié)構(gòu)功能不同，但遺傳信息相同。分化的細(xì)胞雖然結(jié)構(gòu)功能不同，但遺傳信息相同。.細(xì)胞的全能性細(xì)胞的全能性 細(xì)胞的全能性：細(xì)胞（包括分化細(xì)胞和未分化細(xì)胞）都細(xì)胞的全能性：細(xì)

4、胞（包括分化細(xì)胞和未分化細(xì)胞）都具有產(chǎn)生完整有機(jī)體的潛能和特性。具有產(chǎn)生完整有機(jī)體的潛能和特性。 植物細(xì)胞的全能性植物細(xì)胞的全能性 動物細(xì)胞的全能性（核移植）動物細(xì)胞的全能性（核移植）蛙紅細(xì)胞移植后發(fā)育成蝌蚪蛙紅細(xì)胞移植后發(fā)育成蝌蚪.影響細(xì)胞分化的因素影響細(xì)胞分化的因素 細(xì)胞分化是基因選擇性表達(dá)的結(jié)果，每個(gè)基因的細(xì)胞分化是基因選擇性表達(dá)的結(jié)果，每個(gè)基因的表達(dá)都必須：表達(dá)都必須： 在正確的時(shí)間、在正確的細(xì)胞中、產(chǎn)生正確的表達(dá)水平。在正確的時(shí)間、在正確的細(xì)胞中、產(chǎn)生正確的表達(dá)水平。 問題：細(xì)胞是如何協(xié)調(diào)問題：細(xì)胞是如何協(xié)調(diào)（coordinate）這一過程？這一過程？.影響細(xì)胞分化的因素影響細(xì)胞分化

5、的因素 細(xì)胞的全能性細(xì)胞的全能性 核質(zhì)互作核質(zhì)互作 細(xì)胞間的互作細(xì)胞間的互作 環(huán)境的影響環(huán)境的影響、細(xì)胞的全能性、細(xì)胞的全能性 正常生物體內(nèi)的細(xì)胞依據(jù)分化能力分為四種類型：正常生物體內(nèi)的細(xì)胞依據(jù)分化能力分為四種類型： 全能細(xì)胞：受精卵全能細(xì)胞：受精卵 多能細(xì)胞：骨髓中的多功能造血干細(xì)胞（紅細(xì)胞、血小板、多能細(xì)胞：骨髓中的多功能造血干細(xì)胞（紅細(xì)胞、血小板、巨噬細(xì)胞）巨噬細(xì)胞） 專能細(xì)胞：精原細(xì)胞、卵原細(xì)胞專能細(xì)胞：精原細(xì)胞、卵原細(xì)胞 終末細(xì)胞：不能再分化的細(xì)胞例：神經(jīng)細(xì)胞、肌肉細(xì)胞終末細(xì)胞：不能再分化的細(xì)胞例：神經(jīng)細(xì)胞、肌肉細(xì)胞骨髓干細(xì)胞的分化轉(zhuǎn)分化與再生轉(zhuǎn)分化與再生 轉(zhuǎn)分化（轉(zhuǎn)分化（Trans

6、differentiation）：）：一種類型的分化細(xì)胞一種類型的分化細(xì)胞轉(zhuǎn)化為另一種分化類型的細(xì)胞的現(xiàn)象。如：水母，其橫轉(zhuǎn)化為另一種分化類型的細(xì)胞的現(xiàn)象。如：水母，其橫紋肌細(xì)胞可轉(zhuǎn)變成神經(jīng)細(xì)胞。紋肌細(xì)胞可轉(zhuǎn)變成神經(jīng)細(xì)胞。 再生（再生（Regeneration）：）：指生物體缺失一部分后發(fā)生重指生物體缺失一部分后發(fā)生重建的過程，廣義的再生可包括分子水平、細(xì)胞水平、組建的過程，廣義的再生可包括分子水平、細(xì)胞水平、組織與器官水平及整體水平的再生。如：水螅，從中部切織與器官水平及整體水平的再生。如：水螅，從中部切斷后能再生完整軀體；壁虎，尾巴斷后能重新長出。斷后能再生完整軀體；壁虎，尾巴斷后能重新長

7、出。、細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)的相互作用、細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)的相互作用 （1）細(xì)胞核對細(xì)胞質(zhì)的作用：主導(dǎo)作用）細(xì)胞核對細(xì)胞質(zhì)的作用：主導(dǎo)作用 特例：染色質(zhì)變化與基因重排特例：染色質(zhì)變化與基因重排 染色質(zhì)變化：草履蟲（大、小兩個(gè)核），小核為生殖核，染色質(zhì)變化：草履蟲（大、小兩個(gè)核），小核為生殖核，大核為營養(yǎng)核，但小核基因完整，大核發(fā)生了基因丟失。大核為營養(yǎng)核，但小核基因完整，大核發(fā)生了基因丟失。馬蛔蟲早期卵裂階段，如發(fā)生染色質(zhì)丟失就發(fā)育為生殖馬蛔蟲早期卵裂階段，如發(fā)生染色質(zhì)丟失就發(fā)育為生殖細(xì)胞，不丟失發(fā)育為體細(xì)胞。細(xì)胞，不丟失發(fā)育為體細(xì)胞。 基因重排：漿細(xì)胞（抗體）基因重排：漿細(xì)胞（抗體）（2）細(xì)胞質(zhì)對細(xì)胞分

8、化的影響）細(xì)胞質(zhì)對細(xì)胞分化的影響 卵細(xì)胞卵細(xì)胞中存在中存在決定細(xì)胞分化的原始信息決定細(xì)胞分化的原始信息，隨卵裂分配到子，隨卵裂分配到子細(xì)胞中，決定細(xì)胞的分化方向。例：果蠅卵細(xì)胞中存在生細(xì)胞中，決定細(xì)胞的分化方向。例：果蠅卵細(xì)胞中存在生殖質(zhì)，決定生殖細(xì)胞的分化，由此提出了決定子概念。殖質(zhì)，決定生殖細(xì)胞的分化，由此提出了決定子概念。 決定子：影響卵裂細(xì)胞向不同方向分化的細(xì)胞質(zhì)成分。決定子：影響卵裂細(xì)胞向不同方向分化的細(xì)胞質(zhì)成分。 動物卵細(xì)胞中貯存有動物卵細(xì)胞中貯存有大量大量mRNA，呈非均勻分布。昆蟲以，呈非均勻分布。昆蟲以表面卵裂的方式形成胚層細(xì)胞，卵的后端極質(zhì)部的細(xì)胞發(fā)表面卵裂的方式形成胚層細(xì)

9、胞，卵的后端極質(zhì)部的細(xì)胞發(fā)育為原始生殖細(xì)胞，用紫外線照射這一區(qū)域，破壞極質(zhì)，育為原始生殖細(xì)胞，用紫外線照射這一區(qū)域，破壞極質(zhì)，卵將發(fā)育為無生殖細(xì)胞的不育個(gè)體。卵將發(fā)育為無生殖細(xì)胞的不育個(gè)體。(遺傳，母性影響）遺傳，母性影響）卵細(xì)胞中的決定子上圖：受精卵細(xì)胞的不均一性上圖：受精卵細(xì)胞的不均一性和不均等卵裂。決定子一般認(rèn)和不均等卵裂。決定子一般認(rèn)為是為是下圖：細(xì)胞分裂后環(huán)境的影響下圖：細(xì)胞分裂后環(huán)境的影響也可影響細(xì)胞性質(zhì)。也可影響細(xì)胞性質(zhì)。（2）細(xì)胞質(zhì)對細(xì)胞分化的影響）細(xì)胞質(zhì)對細(xì)胞分化的影響 由細(xì)胞器基因組引起或非細(xì)胞器引起。由細(xì)胞器基因組引起或非細(xì)胞器引起。 例例:葉綠體遺傳，紫茉莉的花斑植株葉

10、綠體遺傳，紫茉莉的花斑植株 線粒體遺傳：釀酒酵母小菌落突變型，胞質(zhì)不育基因線粒體遺傳：釀酒酵母小菌落突變型，胞質(zhì)不育基因（2）細(xì)胞質(zhì)對細(xì)胞分化的影響）細(xì)胞質(zhì)對細(xì)胞分化的影響 細(xì)胞質(zhì)可影響遺傳性狀：童第周細(xì)胞質(zhì)注射實(shí)細(xì)胞質(zhì)可影響遺傳性狀：童第周細(xì)胞質(zhì)注射實(shí)驗(yàn)驗(yàn) 將單尾旁皮魚細(xì)胞質(zhì)注射到雙尾金魚的卵細(xì)胞中，將單尾旁皮魚細(xì)胞質(zhì)注射到雙尾金魚的卵細(xì)胞中，金魚（單尾）金魚（單尾） 將雙尾金魚細(xì)胞核取出轉(zhuǎn)移到單尾旁皮魚卵細(xì)胞將雙尾金魚細(xì)胞核取出轉(zhuǎn)移到單尾旁皮魚卵細(xì)胞中，金魚（單尾）中，金魚（單尾）、細(xì)胞間的相互作用、細(xì)胞間的相互作用短距離相互作用：只作用短距離相互作用：只作用于周圍細(xì)胞于周圍細(xì)胞 通過旁分

11、泌、自分泌、細(xì)胞通過旁分泌、自分泌、細(xì)胞接觸、間隙連接等起作用接觸、間隙連接等起作用長距離相互作用：作用于長距離相互作用：作用于不同部位的細(xì)胞不同部位的細(xì)胞 通過內(nèi)分泌即激素起作用通過內(nèi)分泌即激素起作用、細(xì)胞間的相互作用、細(xì)胞間的相互作用 （1）短距離相互作用包括誘導(dǎo)、抑制和識別。）短距離相互作用包括誘導(dǎo)、抑制和識別。 誘導(dǎo)：誘導(dǎo)：眼睛的發(fā)育眼睛的發(fā)育：早期視泡會誘導(dǎo)與之接觸的外胚層上皮細(xì)胞發(fā)育成晶狀體，：早期視泡會誘導(dǎo)與之接觸的外胚層上皮細(xì)胞發(fā)育成晶狀體，然后二者共同誘導(dǎo)外面的表皮形成角膜，即分化中的逐級誘導(dǎo)現(xiàn)象。然后二者共同誘導(dǎo)外面的表皮形成角膜，即分化中的逐級誘導(dǎo)現(xiàn)象。囊胚腔期出現(xiàn)背腹分

12、化：囊胚腔期出現(xiàn)背腹分化：背部形成神經(jīng)管，但把背部細(xì)胞移到腹部后，背部形成神經(jīng)管，但把背部細(xì)胞移到腹部后，腹部也會形成神經(jīng)管，從而出現(xiàn)雙頭怪物。腹部也會形成神經(jīng)管，從而出現(xiàn)雙頭怪物。 抑制抑制：在蛙胚中移入成體蛙的心臟細(xì)胞，則胚胎其他部位正常發(fā)育，在蛙胚中移入成體蛙的心臟細(xì)胞，則胚胎其他部位正常發(fā)育，但心臟細(xì)胞不能正常發(fā)育。但心臟細(xì)胞不能正常發(fā)育。 識別：識別：將雞胚細(xì)胞分散后放在一起，則細(xì)胞按分化方向聚合。將雞胚細(xì)胞分散后放在一起，則細(xì)胞按分化方向聚合。、細(xì)胞間的相互作用、細(xì)胞間的相互作用 長距離相互作用：長距離相互作用： 蝌蚪變態(tài)發(fā)育是由蝌蚪變態(tài)發(fā)育是由甲狀腺素甲狀腺素的的升高升高調(diào)控的。

13、調(diào)控的。 細(xì)胞記憶細(xì)胞記憶：信號分子作用時(shí)間短暫，但細(xì)胞可形：信號分子作用時(shí)間短暫，但細(xì)胞可形成對這種作用的記憶，影響并決定以后的分化，成對這種作用的記憶，影響并決定以后的分化，即即細(xì)胞分化中的決定早于分化概念細(xì)胞分化中的決定早于分化概念。、細(xì)胞外基質(zhì)的影響、細(xì)胞外基質(zhì)的影響 干細(xì)胞干細(xì)胞 在在IV型型膠原和層粘連蛋白上分化為膠原和層粘連蛋白上分化為上皮上皮細(xì)胞；細(xì)胞； 在在I型膠原和纖粘連蛋白上形型膠原和纖粘連蛋白上形成纖維細(xì)胞成纖維細(xì)胞； 在在II型膠原及軟骨粘連蛋白上發(fā)育為型膠原及軟骨粘連蛋白上發(fā)育為軟骨軟骨細(xì)胞。細(xì)胞。、環(huán)境對細(xì)胞分化的影響、環(huán)境對細(xì)胞分化的影響 環(huán)境對環(huán)境對性別分化性

14、別分化的影響：的影響： 蜥蜴：低溫（蜥蜴：低溫（）發(fā)育為雌性，高溫（）發(fā)育為雌性，高溫（）發(fā)育為）發(fā)育為雄性。雄性。 蝸牛：個(gè)體間位置關(guān)系決定性別發(fā)育。蝸牛：個(gè)體間位置關(guān)系決定性別發(fā)育。群體中，位于下方的個(gè)體發(fā)育為雌性，上方的個(gè)體發(fā)育為雄性。群體中，位于下方的個(gè)體發(fā)育為雌性，上方的個(gè)體發(fā)育為雄性。.細(xì)胞分化與基因表達(dá)細(xì)胞分化與基因表達(dá) 細(xì)胞分化是細(xì)胞分化是基因差異（選擇性）表達(dá)基因差異（選擇性）表達(dá)的結(jié)果。的結(jié)果。 根據(jù)基因與細(xì)胞分化的關(guān)系根據(jù)基因與細(xì)胞分化的關(guān)系 管家基因管家基因：所有細(xì)胞中都表達(dá)的一類基因，其產(chǎn)物是維：所有細(xì)胞中都表達(dá)的一類基因，其產(chǎn)物是維持細(xì)胞基本生命活動所必需的。持細(xì)胞

15、基本生命活動所必需的。 奢侈基因奢侈基因（組織特異性基因、（組織特異性基因、tissue-specific genes）：）：不同的細(xì)胞類型特異性表達(dá)的基因，其產(chǎn)物賦予各種類不同的細(xì)胞類型特異性表達(dá)的基因，其產(chǎn)物賦予各種類型細(xì)胞特異的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能。型細(xì)胞特異的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能。.細(xì)胞分化與基因表達(dá)細(xì)胞分化與基因表達(dá) 無論是母體無論是母體mRNA的作用還是細(xì)胞間的相互作用，的作用還是細(xì)胞間的相互作用，其結(jié)果是啟動特定基因的表達(dá)。其結(jié)果是啟動特定基因的表達(dá)。 對果蠅、家蠶等實(shí)驗(yàn)動物的研究表明：對果蠅、家蠶等實(shí)驗(yàn)動物的研究表明： 卵受精后，首先表達(dá)的是母體基因卵受精后，首先表達(dá)的是母體基因；母體基因

16、的產(chǎn)物是轉(zhuǎn)；母體基因的產(chǎn)物是轉(zhuǎn)錄因子，沿胚的前后軸形成一個(gè)濃度梯度，決定了胚的前錄因子，沿胚的前后軸形成一個(gè)濃度梯度，決定了胚的前后位置和頭尾區(qū)域，控制其它基因的表達(dá)。后位置和頭尾區(qū)域，控制其它基因的表達(dá)。.細(xì)胞分化的特點(diǎn)細(xì)胞分化的特點(diǎn) 分化的細(xì)胞都來自同一個(gè)母細(xì)胞分化的細(xì)胞都來自同一個(gè)母細(xì)胞受精卵細(xì)胞。受精卵細(xì)胞。 細(xì)胞分化過程中決定早于分化。即化學(xué)物質(zhì)的分化早與形態(tài)細(xì)胞分化過程中決定早于分化。即化學(xué)物質(zhì)的分化早與形態(tài)的分化，形態(tài)的分化先于功能的分化。的分化，形態(tài)的分化先于功能的分化。 分化程度越高的細(xì)胞，其分裂能力越差，再生能力越弱。分化程度越高的細(xì)胞，其分裂能力越差，再生能力越弱。 細(xì)胞

17、分化是多因素調(diào)控的結(jié)果，存在級聯(lián)調(diào)控和組合調(diào)控。細(xì)胞分化是多因素調(diào)控的結(jié)果，存在級聯(lián)調(diào)控和組合調(diào)控。 分化細(xì)胞雖然結(jié)構(gòu)、功能不同，但都保持了全套的基因組。分化細(xì)胞雖然結(jié)構(gòu)、功能不同，但都保持了全套的基因組。第二節(jié)第二節(jié) 癌細(xì)胞（癌細(xì)胞（cancer cell） 比喻：比喻： 動物體（人）動物體（人） 一個(gè)特殊的一個(gè)特殊的“社會社會”（society）; 細(xì)胞細(xì)胞 “社會社會”中的個(gè)體（中的個(gè)體（individuals）; 癌細(xì)胞癌細(xì)胞 “社會社會”中的中的“不軌分子。不軌分子。第二節(jié)第二節(jié) 癌細(xì)胞（癌細(xì)胞（cancer cell）v 癌細(xì)胞（癌細(xì)胞（cancer cell）的基本特征的基本特征

18、v 癌基因（癌基因（oncogenes）和抑癌基因和抑癌基因v 腫瘤（腫瘤（tumor）的發(fā)生的發(fā)生、癌細(xì)胞的基本特征、癌細(xì)胞的基本特征腫瘤細(xì)胞（腫瘤細(xì)胞（tumor cell）：）：在致瘤因素作用下，基因發(fā)生在致瘤因素作用下，基因發(fā)生了改變，細(xì)胞分裂調(diào)節(jié)失控而無限增殖的細(xì)胞。了改變，細(xì)胞分裂調(diào)節(jié)失控而無限增殖的細(xì)胞。良性腫瘤良性腫瘤：生長速度緩慢，和周圍的組織邊界清晰。：生長速度緩慢，和周圍的組織邊界清晰。惡性腫瘤（癌癥）惡性腫瘤（癌癥）：生長速度快，具有轉(zhuǎn)移能力。：生長速度快，具有轉(zhuǎn)移能力。腫瘤組織由實(shí)質(zhì)和間質(zhì)兩部分組成，實(shí)質(zhì)是腫瘤細(xì)胞，腫瘤組織由實(shí)質(zhì)和間質(zhì)兩部分組成，實(shí)質(zhì)是腫瘤細(xì)胞，間質(zhì)

19、由結(jié)締組織和血管組成。間質(zhì)由結(jié)締組織和血管組成。（1）、癌細(xì)胞的形態(tài)特征）、癌細(xì)胞的形態(tài)特征q 體積和核質(zhì)比明顯高于正常細(xì)胞；體積和核質(zhì)比明顯高于正常細(xì)胞； 出現(xiàn)巨核、雙核和多核，染色體非整倍性；出現(xiàn)巨核、雙核和多核，染色體非整倍性； 線粒體表現(xiàn)為線粒體表現(xiàn)為多型性、腫脹、增生多型性、腫脹、增生 ； 細(xì)胞骨架紊亂，某些成分減少，骨架組裝不正常；細(xì)胞骨架紊亂，某些成分減少，骨架組裝不正常；、癌細(xì)胞的生理特征 細(xì)胞周期失控：細(xì)胞周期失控：“永生永生”細(xì)胞細(xì)胞 接觸抑制喪失，定著依賴性喪失（具有遷移性）接觸抑制喪失，定著依賴性喪失（具有遷移性） 對生長因子需要量低，代謝旺盛對生長因子需要量低，代謝旺

20、盛 具去分化現(xiàn)象具去分化現(xiàn)象 具可移植性（人的癌細(xì)胞移植到鼠體可形成移植瘤）具可移植性（人的癌細(xì)胞移植到鼠體可形成移植瘤）、癌細(xì)胞的生理特征 細(xì)胞表面特性的改變：細(xì)胞表面膜蛋白（e.g., 受體蛋白）改變，引起細(xì)胞間相互作用的改變（如：粘附性改變，易于附著生長，逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷，etc.）。 蛋白質(zhì)表達(dá)譜系和蛋白活性改變：如出現(xiàn)胚胎細(xì)胞中的蛋白（與低分化程度有關(guān)）；端粒酶活性增高（與無限分裂增殖有關(guān)）；異常表達(dá)與癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)的蛋白（e.g., 細(xì)胞周期調(diào)控、凋亡、粘附、細(xì)胞擴(kuò)散和移動性等）、癌基因和抑癌基因、癌基因和抑癌基因 癌基因（原癌基因）癌基因（原癌基因） 抑癌基因抑癌基因、

21、原癌基因、原癌基因q 概念：概念：是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，是維持機(jī)體正常生是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，是維持機(jī)體正常生命活動所必須的，在進(jìn)化上高等保守。當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)命活動所必須的，在進(jìn)化上高等保守。當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)時(shí)，使細(xì)胞過度增殖，控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)時(shí)，使細(xì)胞過度增殖，從而形成腫瘤。從而形成腫瘤。q 表達(dá)產(chǎn)物：表達(dá)產(chǎn)物：生長因子，如生長因子，如sis，生長因子受體，如生長因子受體，如fms、erbB，蛋白激酶及其它信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組分，如蛋白激酶及其它信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組分，如src、ras、raf，細(xì)胞周期蛋白，如細(xì)胞周期蛋白，如bc

22、l-1，細(xì)胞凋亡調(diào)控因子，如細(xì)胞凋亡調(diào)控因子，如bcl-2，轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄因子，如錄因子，如myc、fos、jun。原癌基因的發(fā)現(xiàn) Rous sarcoma virus (攜帶攜帶Src 基因）能引起雞基因）能引起雞癌變；雞的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)也有癌變；雞的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)也有Src 的同源基因，編的同源基因，編碼一種調(diào)控細(xì)胞分裂的蛋白激酶。碼一種調(diào)控細(xì)胞分裂的蛋白激酶。 以后發(fā)現(xiàn)眾多的逆轉(zhuǎn)錄病毒中均有細(xì)胞中相應(yīng)的以后發(fā)現(xiàn)眾多的逆轉(zhuǎn)錄病毒中均有細(xì)胞中相應(yīng)的癌基因；癌基因； 分別稱為病毒癌基因（分別稱為病毒癌基因（v-oncogenes）和細(xì)胞癌）和細(xì)胞癌基因（基因（c-oncogenes）。）。原癌基因的激活基因本

23、身或其調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，導(dǎo)致基因的過度表達(dá)或產(chǎn)物蛋白的活性增強(qiáng)，引起細(xì)胞過度增殖形成腫瘤。原癌基因的激活點(diǎn)突變：基因家族，在膀胱癌中基因僅有一個(gè)核苷酸變異?；蛑嘏牛捍嬖谟谠煅到y(tǒng)惡性腫瘤中，如前髓細(xì)胞性白血病中擴(kuò)增倍?；蛑嘏牛喝旧w易位使原癌基因處于活躍轉(zhuǎn)錄基因啟動子的下游而過度表達(dá)。如淋巴瘤細(xì)胞中染色體易位使與重鏈基因的調(diào)控區(qū)為鄰。插入激活：某些逆轉(zhuǎn)錄病毒含啟動子、增強(qiáng)子，插入基因組后引起下游基因過度表達(dá)。染色體-9和染色體-22之間的易位與骨髓性白血病有關(guān).抑癌基因抑癌基因抑癌基因起負(fù)調(diào)控作用，主要是抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞分化和抑制細(xì)胞遷移。抑癌基因的產(chǎn)物：轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，如Rb、p53，

24、負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，如WT，周期蛋白依賴性激酶抑制因子（CKI），如p15、p16、p21，信號通路的抑制因子，如ras GTP酶活化蛋白（NF-1），磷脂酶（PTEN）； DNA修復(fù)因子，如BRCA1、BRCA2基因突變積累 癌的發(fā)生 癌的發(fā)生是由多個(gè)相關(guān)基因(cancer-critical genes)突變的共同作用引起的； 并不是基因組的每一次突變都被積累下來，細(xì)胞中有DNA損傷修復(fù)機(jī)制，及復(fù)制糾錯(cuò)機(jī)制，阻止突變細(xì)胞繼續(xù)分裂； 當(dāng)細(xì)胞逃脫了糾錯(cuò)機(jī)制的監(jiān)控進(jìn)入分裂，就有可能轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞；而癌細(xì)胞的快速增殖助長了有害突變的積累； 環(huán)境中的各種誘變因素（輻射、化學(xué)誘變劑、病毒）增加突變幾率，誘發(fā)癌

25、癥。這種作用也是可積累的。結(jié)腸癌的發(fā)生過程（基因突變的積累）基因突變積累 癌的發(fā)生 內(nèi)因：原癌基因的激活 外因：包括物理、化學(xué)、生物致癌物三類，根據(jù)它們在致癌中的作用可分為啟動劑、促進(jìn)劑和完全致癌物。啟動劑：可直接改變的成分和結(jié)構(gòu)。促進(jìn)劑：本身不能誘發(fā)腫瘤，但可促進(jìn)腫瘤的形成。如糖精促進(jìn)膀胱癌的發(fā)生，苯巴比妥促進(jìn)肝癌的發(fā)生。完全致癌物：兼具啟動和促進(jìn)雙重作用。、物理因素 電離輻射：機(jī)制：引起基因突變；基因表達(dá)改變；激活潛伏的致癌病毒。 紫外線：機(jī)制：引起斷裂、交聯(lián)和染色體畸變，抑制皮膚的免疫功能，誘發(fā)皮膚癌、基底細(xì)胞癌和黑色素瘤。、化學(xué)因素 亞硝胺類：引起消化系統(tǒng)腫瘤 芳香胺類：引起泌尿系統(tǒng)腫

26、瘤 氨基偶氮類：如奶油黃引起肝癌 氯乙烯：肝血管肉瘤（塑料工作人員） 烷化劑類：-氟/溴尿嘧啶 化學(xué)元素：鉻、鎳、砷、生物致癌因素 腫瘤病毒： 逆轉(zhuǎn)錄病毒：如愛滋病病毒 乙型肝炎病毒： 霉菌：其中的霉菌毒素具致癌性。 黃曲霉素：是一種雜環(huán)化合物，其中黃曲霉素可引起肝癌。黃曲霉菌廣泛分布于霉變的食物中，霉變的花生、玉米、谷物類含量多。第三節(jié) 真核基因表達(dá)調(diào)控 關(guān)鍵問題：細(xì)胞分化和個(gè)體發(fā)育中基因組選擇性表達(dá)的時(shí)空性？ 真核細(xì)胞基因組的復(fù)雜性： human genome: 約30億 bp DNA；包含約3萬個(gè)基因；95的非編碼DNA序列。 一生合成總蛋白質(zhì)的種類約10萬種，但在一個(gè)典型的分化細(xì)胞中合

27、成約5000種蛋白質(zhì)；如何調(diào)控？ 人類基因組計(jì)劃（HGP） 功能基因組學(xué)：基因及其產(chǎn)物（蛋白質(zhì)）的功能。真核基因表達(dá)的多級控制從從DNADNA到蛋白質(zhì)的可能的調(diào)控步驟到蛋白質(zhì)的可能的調(diào)控步驟真核基因表達(dá)的多級控制 主要調(diào)控水平： 轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控（transcriptional control） 轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控（post-transcriptional control） RNA加工水平調(diào)控（RNA processing control） 翻譯水平調(diào)控（translational control） 蛋白質(zhì)的翻譯后修飾（post-translational modification）1、轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控

28、基本概念：（轉(zhuǎn)錄事件：DNA/protein, protein/protein 相互作用）順式作用元件（cis-acting element）：與轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白特異結(jié)合的DNA序列；反式作用因子（trans-acting factor）：與特定DNA序列結(jié)合的調(diào)控蛋白因子；“模體”結(jié)構(gòu)（motif）：蛋白質(zhì)中的小結(jié)構(gòu)域，由一小段保守的氨基酸構(gòu)成，用以識別特定的DNA序列或其他蛋白質(zhì)；e.g., helix-turn-helix, zinc-finger, -sheet, leucin-zip, etc.共有序列（consensus sequence）：DNA中一小段保守序列（有時(shí)也指蛋白質(zhì)中的氨

29、基酸序列），能夠被特定的蛋白結(jié)構(gòu)域所識別，在轉(zhuǎn)錄起始調(diào)控中起重要作用；e.g., TATA-box, CAAT-box, GC-box, etc.通用轉(zhuǎn)錄因子（general transcription factor）：與核心啟動子元件相結(jié)合（如TATA-box），啟動轉(zhuǎn)錄； 特異轉(zhuǎn)錄因子（specific transcription factor ）：與基因的特異調(diào)控元件相結(jié)合，起調(diào)節(jié)作用（促進(jìn)或阻抑）。1、轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控真核基因的結(jié)構(gòu)1、轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控 激活因子（activator）和輔激活因子（co-activator） 轉(zhuǎn)錄因子：能在DNA序列上形成復(fù)合體，激活轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄因子的功能結(jié)構(gòu)域： DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（DNA-binding domain）：與基因的調(diào)控區(qū)域的特定DNA序列識別并結(jié)合。激活結(jié)構(gòu)域（activation domain）：招募其