微型近紅外分析儀用于藥物制劑混合中的在線檢測

1、微型近紅外分析儀用于藥物制劑混合中的在線檢測于寶珠1 辛明2 劉全2 1 中國藥品生物制品檢定所，北京，1000502 賽默飛世爾科技（中國）有限公司，上海，201206摘要：ThermoFisher Scientific最新推出的AntarisTM Target微型近紅外分析儀，專門用于制藥混合過程的均勻性檢測和終點(diǎn)判斷。該分析儀能夠直接安裝于混合罐體，無需建立分析模型，采用移動窗口標(biāo)準(zhǔn)偏差法直接分析混合均勻性變化，實(shí)時判斷混合終點(diǎn)。關(guān)鍵詞：近紅外光譜，混合均勻性，移動窗口標(biāo)準(zhǔn)偏差法，在線分析Abstract: A revolutionary miniature near-infrared

2、analyzer, the Antaris Target from ThermoFisher Scientific, is used in a case study to predict blend uniformity on a bin blender in a pharmaceutical manufacturing plant. Without the need for precalibrated chemometric methods, as is the norm for most NIR analytics, the Antaris Target blend analyzer us

3、es a moving window standard deviation for prediction. Keywords: Near-infrared spectroscopy, bland uniformity, moving window standard deviation, in-line analysis1 概述混合過程是固體制劑生產(chǎn)的重要環(huán)節(jié)，對于保證制劑活性成分分布均勻、質(zhì)量長期穩(wěn)定具有重要意義?；旌喜怀浞謱?dǎo)致藥品質(zhì)量嚴(yán)重不均一，而混合過久則是不必要的浪費(fèi)能源。傳統(tǒng)的混合過程檢測方法是在每一混合批次人工收集若干個樣品，按質(zhì)量規(guī)程進(jìn)行檢測1，該檢測方法往往需要消耗較長的時間和

4、較高的費(fèi)用，難以實(shí)時反映混合過程瞬間變化趨勢并及時有效地反饋至混合過程2。據(jù)制藥行業(yè)（固體制劑）最新的市場研究報(bào)告顯示，48%的制藥專家認(rèn)為混合過程的不均一是影響藥品質(zhì)量波動的首要因素，若混合過程未達(dá)到規(guī)定的均勻性水平，藥物質(zhì)量就得不到保證。據(jù)美國的cGMP（Current Good Manufacturing Practices規(guī)范和新藥審批程序在早期都對混合均勻性進(jìn)行了相關(guān)規(guī)定。cGMP的211.110章節(jié)要求制藥廠商“控制流程必須包括混合充分以保證均勻性和一致性”（“control procedures (that) include adequacy of mixing to assur

5、e uniformity and homogeneity.”），但是，該規(guī)范沒有指定具體的混合過程均勻性檢測手段，也沒有包括詳細(xì)的指標(biāo)要求、檢測限和方法。此后，美國FDA在1999年發(fā)布了第一個關(guān)于混合過程檢測的指導(dǎo)草案 “ANDAs: Blend Uniformity Analysis.”，并于2003年10月發(fā)布該指導(dǎo)草案的最新版本3, 4，該草案詳細(xì)說明了對混合過程所采用的罐體進(jìn)行全方位多點(diǎn)取樣及采用高效液相色譜分析均勻性的方法。圖1 FDA關(guān)于混合均勻性檢測分析的流程規(guī)范圖1所示的分析流程需要現(xiàn)場操作人員和實(shí)驗(yàn)室分析人員的共同參與，取樣時必須暫停混合過程。檢測數(shù)據(jù)從實(shí)驗(yàn)室反饋到現(xiàn)場需要

6、經(jīng)過若干個步驟，需花費(fèi)較長的時間，且取樣過程的重復(fù)性難以保證，操作的人為因素也會對結(jié)果造成一定的影響。另外，取樣過程有可能使操作人員暴露于高濃度的 API 環(huán)境中。2004年的9月，美國FDA發(fā)布了一個關(guān)于過程分析技術(shù)(Process Analysis Technology, PAT)的指導(dǎo)草案“PAT: A framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Control.”，該草案建議制藥廠商應(yīng)積極探索在線檢測技術(shù)在制藥過程中的應(yīng)用5。據(jù)此，本文將詳細(xì)介紹基于微機(jī)電系統(tǒng)(Micro

7、 Electromechanical System, MEMS) 6的Target混合過程分析儀及其應(yīng)用案例。2 Target微型近紅外分析儀Target是Thermo Fisher Scientific開發(fā)的全新一代專業(yè)化微小型近紅外分析儀，一經(jīng)推出便被美國著名雜志研究與發(fā)展（R&D Magazine）的微/納米通訊（MICRO/NANO Newsletter）評為2006年度25個最佳微/納米技術(shù)產(chǎn)品之一。該分析儀的開發(fā)建立在與制藥行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者長期廣泛的合作基礎(chǔ)上，核心部件采用先進(jìn)的Fabry- Perot干涉技術(shù)，無任何移動部件，具有極佳抗震性能，整體采用了最先進(jìn)的微機(jī)電系統(tǒng)設(shè)計(jì)，

8、是目前市場上體積小、重量輕和安裝移動方便的近紅外分析儀。Target微型近紅外分析儀為GMP生產(chǎn)環(huán)境提供完全解決方案。采用了微機(jī)電系統(tǒng)設(shè)計(jì)技術(shù)，使得該分析儀具有先進(jìn)的光譜分辨率和分析性能；電池使用周期內(nèi)，光源能量輸出恒定、耐用；內(nèi)置、實(shí)時的自診斷功能；內(nèi)置參考背景，可以在采集混合樣品光譜的同時自動完成背景收集，無需專門進(jìn)行背景采集，最大限度地提高檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性、重現(xiàn)性和穩(wěn)定性。配合專門為混合過程在線分析而設(shè)計(jì)的工業(yè)化操作軟件可實(shí)時反映混合過程的變化趨勢（如圖3所示），并可通過OPC通訊接口和PLC控制模塊，將其結(jié)果反饋至控制系統(tǒng)。Target 微型近紅外分析儀的特點(diǎn)：1） 無任何可移動部件、

9、充電電池供電、802.11b無線通訊適應(yīng)各種混合罐的二維、三維旋轉(zhuǎn)，擺脫了電線、光纖、網(wǎng)線等限制因素；2） 非光纖探頭的采樣方式消除了罐體旋轉(zhuǎn)使得光纖擺動帶來的光譜誤差；3） 基于半導(dǎo)體的可調(diào)近紅外光源能量長期穩(wěn)定，超長光源壽命（>10年）；4） 重量小于7.5kg，通用安裝接口拆卸方便，可在多個混合罐間輪換使用，節(jié)省投入；5） 光斑尺寸可調(diào)10mm-40mm，可根據(jù)不同的藥片尺寸進(jìn)行調(diào)整；6） 高速采樣并可設(shè)定采樣觸發(fā)條件100ms/掃描，可自動檢測分析儀的傾斜角度觸發(fā)采樣，保證采樣時樣品覆蓋采樣窗口；7） 系統(tǒng)密閉封裝技術(shù)NEMA 4 防護(hù)等級，防水防塵，外殼可清洗；8） 系統(tǒng)靈敏度

10、高能夠檢測到微小的光譜差異，反映均勻性的細(xì)微變化；9） 適用于各種尺寸的混合罐可用于小到R&D規(guī)模，大至批量生產(chǎn)規(guī)模的各種混合罐體。3 應(yīng)用實(shí)驗(yàn)將Target 微型近紅外分析儀應(yīng)用于某新藥開發(fā)過程中的混合參數(shù)選擇，圖2 為該實(shí)驗(yàn)的混合裝置及Target，該裝置采用360º旋轉(zhuǎn)對罐體內(nèi)部的粉末進(jìn)行混合，當(dāng)罐體旋轉(zhuǎn)至180º時，即Target采樣窗口朝上時采集樣品光譜。圖2 Target 微型近紅外分析儀安裝于R&D規(guī)模的混合罐體該實(shí)驗(yàn)對象的配方為：Acetaminophen（活性成分)、Lactose、Avicel和Crospovidone；所需考察的參數(shù)分別

11、為：活性成分濃度 (2%、15%或60 % w/w)、混合罐容積（5 L、10L或40 L）、轉(zhuǎn)速（15 rpm 32 rpm）、填裝容積水平（60% - 90%）和填裝方法（symmetric或asymmetric）。分析過程無需像常用的近紅外分析方法一樣建立分析模型，采用移動窗口標(biāo)準(zhǔn)偏差法（moving window standard deviation）直接分析混合均勻性變化7，實(shí)時分析混合均勻性。1） 活性成分濃度對混合過程的影響采用10 L的混合罐，15 rpm的轉(zhuǎn)速和60%的填裝水平，考察了2%、15%和60 % w/w活性成分濃度下的混合過程，如圖3所示，圖中的橫坐標(biāo)為旋轉(zhuǎn)的次數(shù)

12、，縱坐標(biāo)為差異度指標(biāo)，該指標(biāo)直接反映混合均勻性的變化。圖3 活性成分濃度對混合過程的影響2） 罐體容積對混合過程的影響采用15%的活性成分濃度，15 rpm的轉(zhuǎn)速和60%的填裝水平，考察了采用5L、10L和40L混合罐的混合過程，如圖4所示。圖4 罐體容積對混合過程的影響3） 轉(zhuǎn)速對混合過程的影響采用15%的活性成分濃度，10 L的罐體容積和60%的填裝水平，考察了采用15 rpm、25 rpm和32 rpm轉(zhuǎn)速的混合過程，如圖5所示。圖5 混合罐轉(zhuǎn)速對混合過程的影響4） 填裝水平對混合過程的影響采用15%的活性成分濃度，10 L的罐體容積和15rpm的轉(zhuǎn)速，考察了采用60%、75%和90%填

13、裝水平的混合過程，如圖6所示。圖6 填裝水平對混合過程的影響從圖6可以看出，填裝容積水平太高將導(dǎo)致混合過程均勻性波動較大，混合過程難以達(dá)到平衡。5） 填裝方式對混合過程的影響采用15%的活性成分濃度，10 L的罐體容積、15rpm的轉(zhuǎn)速和60%的填裝水平，考察了采用symmetric和asymmetric填裝方式的混合過程，如圖7所示。圖7 填裝方式對混合過程的影響6） 當(dāng)混合原料質(zhì)量異常時對混合過程的影響采用15%的活性成分濃度，10 L的罐體容積、15rpm的轉(zhuǎn)速和60%的填裝水平，考察了當(dāng)混合原料出現(xiàn)結(jié)塊時對混合過程的影響，如圖8所示，圖中藍(lán)線所表示的是混合原料出現(xiàn)結(jié)塊時的混合過程均勻性

14、變化。圖8 混合原料出現(xiàn)結(jié)塊時的混合過程均勻性變化4 結(jié)論混合過程的活性成分濃度、轉(zhuǎn)速、混合罐容積和填裝方式對混合終點(diǎn)的影響較小，而填裝容積水平和原料的質(zhì)量則是影響混合終點(diǎn)的關(guān)鍵因素；Target 微型近紅外分析儀能夠在線、實(shí)時地反映混合均勻性變化。該分析儀采用一體式設(shè)計(jì)，尺寸緊湊，并配置了充電電池和無線網(wǎng)絡(luò)模塊，能夠方便地在多個混合罐間相互轉(zhuǎn)移使用，可節(jié)約投資成本，相比于傳統(tǒng)的取樣分析方法，本文介紹的方法更加快速、及時、有效。Target 微型近紅外分析儀是制藥混合過程終點(diǎn)判斷的又一選擇。參考文獻(xiàn)1. FDA, Guidance for Industry-Powder Blends and

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