高尿酸血癥及痛風藥物防治策略課件

1、高尿酸血癥與痛風藥物治療高尿酸血癥（HUA）診斷標準 正常血尿酸濃度（1mg/dl=59.45mol/L） 男性 150-350 umolL (2.5-5.83mg/dl) 女性 100-300 umolL（1.66-5.0mg/dl)高尿酸血癥（正常嘌呤飲食，非同日兩次空腹） 男性血尿酸濃度420 umolL(7.0mg/dl) 女性血尿酸濃度357 umolL(6.0mg/dl) 這個濃度為尿酸在血液中的飽和濃度，超過此濃度時尿酸鹽即可沉積在組織中，造成痛風組織學改變。分型診斷 HUA患者低嘌呤飲食5天后，留取24h尿檢測尿尿酸水平。根據(jù)SUA水平和尿尿酸排泄情況分為以下三型： （一）尿酸

2、排泄不良型：尿酸排泄600mg/24h ，尿酸清除率600mg/24h，尿酸清除率6.2 ml/min （三）混合型：尿酸排泄600mg/24h ，尿酸清除率7.0易形成草酸鈣及其他類結石。 堿化尿液過程中要檢測尿pH。 常用藥物： 碳酸氫鈉 1g，每日三次 或枸櫞酸氫鉀鈉。積極治療與SUA升高相關的危險因素 積極控制肥胖、MS、T2DM、高血壓、高脂血癥、CHD或卒中、慢性腎病等。 二甲雙胍、阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、調脂、降壓的同時，均有不同程度的降尿酸作用，建議優(yōu)先選擇。痛風/HUA的藥物治療1619601960年年20082008年年19671967年年195019

3、50年年1313世紀世紀20092009年年FDAFDA批準：非批準：非布司他片上市布司他片上市 2013 2013年年6 6月月痛風的防治靶點示意圖嘌呤核苷酸代謝嘌呤核苷酸代謝 尿尿 酸酸黃黃 嘌嘌 呤呤胃腸道排泄胃腸道排泄過度循環(huán)過度循環(huán)腎臟排泄腎臟排泄尿素尿尿素尿促尿酸排泄促尿酸排泄劑：丙磺舒劑：丙磺舒、苯溴馬隆、苯溴馬隆黃嘌呤氧化酶抑制劑：黃嘌呤氧化酶抑制劑：非布司他非布司他別嘌呤醇別嘌呤醇痛風痛風結節(jié)結節(jié)尿酸鹽尿酸鹽沉淀沉淀炎癥體激活炎癥體激活急性痛風發(fā)作急性痛風發(fā)作尿囊素尿囊素促尿酸分解促尿酸分解: :尿酸酶尿酸酶抑制抑制刺激刺激炎癥抑制劑：非甾體類抗炎藥、秋水仙堿、炎癥抑制劑：非

4、甾體類抗炎藥、秋水仙堿、激素、激素、IL-1IL-1抑制劑抑制劑痛風的治療路徑l急性痛風性關節(jié)炎發(fā)作必須采取藥物治療，且最好在發(fā)病之初的24h 內開始l急性發(fā)作時，不開始給予降尿酸藥（不加）l已服用降尿酸藥者出現(xiàn)急性發(fā)作不需停藥（不減）lACR指南推薦非甾類抗炎藥(NSAIDs)、糖皮質激素、秋水仙堿是急性關節(jié)炎發(fā)作的一線治療藥物,3種藥同等推薦，醫(yī)師根據(jù)患者偏好、以前治療反應、合并癥綜合考慮急性痛風的處理l應根據(jù)關節(jié)炎的嚴重程度和受累關節(jié)數(shù)目選用治療方案。l對于輕中度發(fā)作，特別是累及1個或幾個小關節(jié)，或12個大關節(jié)的病例，推薦單藥治療。l對重度、多關節(jié)受累或l2個大關節(jié)受累的病例推薦聯(lián)合治療

5、。l推薦的聯(lián)合方案有NSAIDs和秋水仙堿，口服糖皮質激素和秋水仙堿，關節(jié)內注射糖皮質激素可以和NSAIDs、秋水仙堿、口服糖皮質激素中的任一種藥物相聯(lián)合。l考慮到不良反應，全身用糖皮質激素不與NSAIDs相聯(lián)合。急性痛風的處理l早期服用l足量、足療程：開始使用足量，癥狀緩解后減量，須堅持使用直至急性關節(jié)炎發(fā)作完全緩解l在傳統(tǒng)NSAID不耐受或有禁忌時，可使用環(huán)氧合酶2（COX-2）抑制劑。l同時患有其他疾病或有肝腎功能損害的患者應酌情減量。NSAID的使用l吲哚美辛（消炎痛）：有指南建議一般可用吲哚美辛，開始50mg立即口服，接著每6 h服用2550 mg持續(xù)24 h，癥狀減輕后逐漸減量至每

6、次25mg，每日23次。 l【禁 忌】活動性潰瘍病、潰瘍性結腸炎及病史者，癲癇，帕金森病及精神病患者，肝腎功能不全者，對本品或對阿司匹林或其他非甾體抗炎藥過敏者，血管神經性水腫或支氣管哮喘者禁用。孕婦、哺乳期婦女禁用。 NSAID藥物l雙氯芬酸（英太青、扶他林） 首次50mg，以后2550mg，每68小時1次。l【禁 忌】對本品或其他非甾體抗炎藥可引起過敏者禁用。孕婦及哺乳期婦女禁用。l有肝、腎功能損害或潰瘍病史者慎用。用藥期間應常規(guī)隨訪檢查肝腎功能。l布洛芬(芬必得) 每日劑量為1.2-3.2mg，分3-4次服用。l【禁 忌】對本品或其他非甾體抗炎藥過敏者禁用。孕婦及哺乳期婦女禁用。嚴重肝腎

7、功能不全者或嚴重心力衰竭者禁用。NSAID藥物l塞來昔布膠囊 100mg至200mg，每日兩次l【禁 忌】對本產品中任何成份過敏者。已知對磺胺過敏者。l依托考昔片(安康信)l急性痛風性關節(jié)炎-推薦劑量為120毫克，每日1次。本品120毫克只適用于癥狀急性發(fā)作期，最長使用8天。l選擇性COX-2抑制劑的心血管危險性會隨劑量升高和用藥時間延長而增加，所以應盡可能減短用藥時間和使用每日最低有效劑量。l【禁 忌】對其任何一種成份過敏；充血性心衰（紐約心臟病學會NYHA心功能分級-）；確診的缺血性心臟病和/或腦血管?。òń谶M行過冠狀動脈搭橋術或血管成形術的患者）。NSAID藥物l發(fā)作后36小時內服用

8、。l鑒于其不良反應明顯，目前更傾向于小劑量治療l秋水仙堿劑量l開始負荷劑量 1.2mg（1mg）l1 hr 后 0.6 mg （0.5mg）l12小時后 0.6mg qd-bid （0.5mg tid）l直至癥狀完全緩解。（療程7-10天）秋水仙堿的使用l禁忌l對骨髓增生低下，腎和肝功能不全者禁用。l孕婦及哺乳期婦女禁用。l用藥期間應定期檢查血象及肝、腎功能秋水仙堿的使用l中國指南建議糖皮質激素用于不能耐受NSAIDs和秋水仙堿或腎功能不全者。l口服潑尼松l開始 0.5mg/kgl用藥 510天，停藥/用藥 25天，710天內逐漸減量，停藥。l關節(jié)內注射l對累及l(fā)2個大關節(jié)，關節(jié)內注射長效糖皮

9、質激素也是一個安全有效的治療方法。注射劑量根據(jù)受累關節(jié)大小而定。l關節(jié)內注射糖皮質激素也可和NSAIDs、口服糖皮質激素或秋水仙堿聯(lián)合應用糖皮質激素的應用l潑尼松禁忌l對本品及腎上腺皮質激素類藥物有過敏史患者禁用。高血壓、血栓癥、胃與十二指腸潰瘍、精神病、電解質代謝異常、心肌梗塞、內臟手術、青光眼等患者一般不宜使用，特殊情況下權衡利弊，注意病情惡化的可能。糖皮質激素的應用治療糖皮質激素秋水仙堿NSAIDs急性發(fā)作的治療選擇NSAIDs無需考慮哪一種更有效-FDA批準的萘普生、吲哚美辛和舒林酸以及其他NSAIDs都有效關鍵是盡快治療，足量藥物和適當療程（7-10d）-如大劑量塞來昔布（開始800

10、mg，第1天再加400mg，接下來400 mg，每日2次，持續(xù)1周）依托考昔有循證醫(yī)學證據(jù)初始一次劑量1.2 mg 或1.0mg1小時后單次附加0.6mg或0.5mg 12小時后繼續(xù)使用（最大0.5mg，每日3次）強調服藥12小時后，因此時血漿秋水仙堿藥物濃度已顯著下降 療程7-10天 可采用口服、肌注、靜脈或關節(jié)內注射 方法1：口服潑尼松開始0.5mg/kg，用5-10天，停藥方法2：開始0.5mg/kg，用2-5天，在7-10天內逐漸減量并停藥l若開始進行ULT，須進行適當抗炎治療，以預防SUA下降過程中痛風性關節(jié)炎再次發(fā)作。l預防發(fā)作首選口服秋水仙堿（0.5 mg或0.6 mg bid或

11、qd，腎功能損害者酌情減量）或口服小劑量NSAID。l對上述藥物存在禁忌或不耐受時，可考慮使用小劑量潑尼松或潑尼松龍（10 mg/d）。預防急性痛風發(fā)作l若患者存在痛風石、最近有過急性痛風發(fā)作、慢性痛風性關節(jié)炎或無法達到目標SUA濃度時，均應予藥物治療，具體用藥時限未達成一致。l無痛風石者血尿酸達標后預防治療3個月l有痛風石者血尿酸達標后預防治療6個月l其他觀點：不用預防急性發(fā)作的藥物，讓患者持藥備用，如遇發(fā)作盡早使用。預防急性痛風發(fā)作l非藥物治療適用于所有患者l經非藥物治療血尿酸（SUA）仍7 mg/dl患者，應予藥物。l血尿酸的目標值：對所有的患者， SUA應6 mg/dl；對于痛風性關節(jié)

12、炎癥狀長期不緩解或有痛風石的患者，SUA應5 mg/dl。降尿酸治療l痛風反復發(fā)作（2次/年）l有痛風石l尿酸性腎石l痛風性關節(jié)炎l有痛風的放射性改變l無癥狀高尿酸血癥（無并發(fā)癥，9；有并發(fā)癥，8）（中國日本指南）（治療前移）降尿酸治療的指征l原則：小劑量開始，逐漸加量l減少誘發(fā)急性痛風的可能性，減少毒副反應，劑量個體化，強調SUA達標的重要性l時機：急性發(fā)作平熄至少2周lACR：只要有有效的抗炎治療，可在急性期降尿酸l傳統(tǒng)觀點：降尿酸藥物無消炎止痛作用，反而有可能誘發(fā)或加重痛風，一般不宜急性期開始，除非嚴重慢性痛風，無緩解期降尿酸治療l療程：長期甚至終身使用l持續(xù)降尿酸治療比間斷服用者更能有

13、效控制痛風發(fā)作，建議在SUA達標后應持續(xù)使用，定期監(jiān)測。l在開始使用降尿酸藥物同時，服用低劑量秋水仙堿或NSAIDs至少1個月 l監(jiān)測不良反應降尿酸治療降尿酸藥降尿酸藥物物抑制尿酸生成的藥物抑制尿酸生成的藥物黃嘌呤氧化酶抑制劑黃嘌呤氧化酶抑制劑嘌呤類：嘌呤類：別嘌醇、奧昔嘌醇別嘌醇、奧昔嘌醇非嘌呤類：非布索坦非嘌呤類：非布索坦促進尿酸排泄的促進尿酸排泄的藥物藥物促尿酸腎臟排泄藥：促尿酸腎臟排泄藥：苯溴馬隆、丙磺舒、苯磺唑酮苯溴馬隆、丙磺舒、苯磺唑酮促尿酸腸道排泄藥：活性炭類的吸附劑促尿酸腸道排泄藥：活性炭類的吸附劑促進尿酸分解的藥物促進尿酸分解的藥物尿酸氧化酶尿酸氧化酶降尿酸藥物降尿酸藥物的選

14、擇 根據(jù)患者的病情及HUA分型，藥物的適應證、禁忌證及其注意事項等進行藥物的選擇和應用。 目前臨床常見藥物包含抑制尿酸合成的藥物和增加尿酸排泄的藥物，其代表藥物分別為別嘌呤醇、非布索坦和苯溴馬隆。2012ACR2012ACR首選抑制尿酸合成藥物首選抑制尿酸合成藥物2012 ACR2012 ACR指南推薦首選降尿酸藥物指南推薦首選降尿酸藥物別嘌呤醇、非布司他（別嘌呤醇、非布司他（A A）丙磺舒是至少對一種黃嘌呤氧化酶抑制劑禁忌或不能耐受，才作為一線丙磺舒是至少對一種黃嘌呤氧化酶抑制劑禁忌或不能耐受，才作為一線的促尿酸排泄藥（苯溴馬隆，的促尿酸排泄藥（苯溴馬隆，ACRACR指南未推薦指南未推薦(

15、(美國沒上市美國沒上市) )）別嘌呤醇l別嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的結構，是黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）抑制劑l于1966年獲得美國FDA批準，是過去40多年中最為廣泛使用的降尿酸藥物l價格低廉，歷史長，從“源頭”控制尿酸，可用于腎結石、腎功能不全的患者，在西方長期作為首選藥物l用法及用量：l小劑量起始逐漸加量。初始劑量每次50 mg，每日23次。小劑量起始可以減少早期治療開始時的燒灼感，也可以規(guī)避嚴重的別嘌呤醇相關的超敏反應。l23周后增至每日200400 mg，分2-3次服用；嚴重痛風者每日可用至600 mg。維持量成人每次100200 mg，每日23次。

16、l腎功能下降時，如Ccr60 mlmin，應減量，推薦劑量為50-100 mgd，Ccr15 mlmin禁用。別嘌呤醇l不良反應：l包括胃腸道癥狀、皮疹、肝功能損害、骨髓抑制等，應予監(jiān)測。大約5患者不能耐受。偶有發(fā)生嚴重的“別嘌呤醇超敏反應綜合征”。l禁忌證：l對別嘌呤醇過敏、嚴重肝腎功能不全和明顯血細胞低下者、孕婦、有可能懷孕婦女以及哺乳期婦女禁用。別嘌呤醇別嘌呤醇應用中注意事項別嘌呤醇應用中注意事項1.1.HLA-BHLA-B* *58015801是引起是引起AllopurinolAllopurinol過敏反應過敏反應的高風險基因的高風險基因(OR=3.94)(OR=3.94)，漢族人攜帶

17、該基因，漢族人攜帶該基因型頻率高，在使用前最好檢測該基因。型頻率高，在使用前最好檢測該基因。2.Ccr15ml/min 2.Ccr1100，20 ml/min的腎功能不全患者。對于Ccr60 ml/min的成人無需減量，每日50100 mg。 作用： 通常情況下服用苯溴馬隆68天SUA明顯下降，降SUA強度及達標率強于別嘌呤醇，堅持服用可維持體內SUA水平達到目標值。 長期治療年以上（平均13.5個月）可有效溶解痛風石苯溴馬隆 用法及用量： 成人開始劑量為每次口服50 mg，每日一次，早餐后服用。用藥13周檢查血尿酸濃度，在后續(xù)治療中，成人及14歲以上患者每日50100 mg。 注意事項： 治

18、療期間需大量飲水以增加尿量（治療初期飲水量不得少于15002000 ml），以促進尿酸排泄，避免排泄尿酸過多而在泌尿系統(tǒng)形成結石。在開始用藥的前2周可酌情給予碳酸氫鈉，使患者尿液的pH調節(jié)在6.26.9之間。定期測量尿液的酸堿度。苯溴馬隆 不良反應： 可能出現(xiàn)胃腸不適、腹瀉、皮疹等，較為少見。罕見肝功能損害，國外報道發(fā)生率為1/17000。 禁忌證： 對本品中任何成分過敏者。嚴重腎功能損害者（腎小球濾過率低于20 ml/min）及患有嚴重腎結石的患者。孕婦、有可能懷孕婦女以及哺乳期婦女禁用。1.治療前治療前2周應大量飲水（每日飲水量周應大量飲水（每日飲水量1.5升）及堿化尿液，促進尿酸排泄，預

19、防尿升）及堿化尿液，促進尿酸排泄，預防尿路結石；路結石；2. 嚴重腎結石患者禁用；嚴重腎結石患者禁用；3. 血肌酐水平血肌酐水平356umol/L或內生肌酐清除或內生肌酐清除 率率20ml/min時禁用；時禁用；4.腎積水、多囊腎、海綿腎腎積水、多囊腎、海綿腎 等導致等導致尿液排尿液排出障礙的疾病出障礙的疾病禁用；禁用；5.嘌呤代謝酶的異常、血液病或體重急劇嘌呤代謝酶的異常、血液病或體重急劇 下降引起的下降引起的尿酸大量產生或過度排泄尿酸大量產生或過度排泄時時相對禁忌。相對禁忌。苯溴馬隆應用中注意事項苯溴馬隆應用中注意事項苯溴馬隆苯溴馬隆作用部位作用部位立加利仙眾多指南推薦立加利仙用于輕中度腎

20、功能不全患者 EULAR BSR&BHPR臺灣指南2013年內分泌中國專家共識2014歐洲多國痛風診治指南中國原發(fā)性痛風診療指南 2004年1月1日至2013年12月31日，國家藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中收到苯溴馬隆藥品不良反應/事件報告533例，不良反應/事件主要為胃腸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、全身性損害、肝膽系統(tǒng)損害、泌尿系統(tǒng)損害等。 一、嚴重病例報告情況 苯溴馬隆嚴重藥品不良反應/事件報告23例，占該藥品整體報告的4.31%，不良反應主要表現(xiàn)為肝功能異常8例次，肝細胞損害3例次，腎功能損害3例次等。 二、肝損害病例報告情況 533例報告中涉及肝損害報告例報告中涉及肝損害報告28例

21、（占例（占5.25%），），不良反應表現(xiàn)主要為肝功能異常14例次、肝細胞損害9例次，肝酶升高2例次、肝炎2例次、谷丙轉氨酶升高2例次、谷草轉氨酶升高1例次、肝區(qū)疼痛1例次。 1、用藥人群： 28名患者，男性26人，女性2人；平均年齡59.5514.84歲，45歲以下7例，45-64歲11例，65歲及以上9例，年齡不詳1例。 2、用藥情況分析 1）用法用量： 28例患者均為口服用藥，26例用藥劑量在用藥說明書規(guī)定范圍，50mg /次，1次/日；僅2例為超說明書用藥，分別為100mg/次和150mg/次。 2）用藥時間： 用藥10天以內的14例，11-30天7例，30天以上7例，多數(shù)肝損害病例（7

22、5%）報告發(fā)生于用藥1個月之內。 3）合并用藥： 28例肝損害報告中有10例存在合并用藥并用藥物主要涉及秋水仙堿、別嘌醇 、洛芬待因、吲哚美辛、潑尼松、甲氨蝶呤、辛伐他汀、阿托伐他汀、來氟米特、甲磺酸倍他司汀、尿毒清顆粒、腎石通顆粒等。在這些并用藥物中，別嘌醇、吲哚美辛、辛伐他汀、阿托伐他汀、來氟米特、尿毒清顆粒、腎石通顆粒亦存在肝損害風險。 3、肝損害程度 根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心制定的肝損害藥品不良反應判定評價標準（輕度肝損害：ALT異常伴1ULNTB5ULN，病人無癥狀或僅有輕微癥狀；重度肝損害：ALT10ULN，伴5ULNTB10ULN，病人出現(xiàn)明顯肝損害癥狀和體征），對28例肝損

23、害病例進行了分類，輕度肝損害16例，重度肝損害3例，無法分級的9例，無肝衰竭病例。丙磺舒 用法及用量： 成人一次0.25 g，每日2次，一周后可增至一次0.5 g，每日2次。 根據(jù)臨床表現(xiàn)及血和尿尿酸水平調整藥物用量，原則上以最小有效量維持。 注意事項： 不宜與水楊酸類藥、阿司匹林、依他尼酸、氫氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖藥同服。服用本品時應保持攝入足量水分（每日2500 ml左右），防止形成腎結石，必要時同時服用堿化尿液的藥物。定期檢測血和尿pH值、肝腎功能及血尿酸和尿尿酸等。丙磺舒 禁忌證： 對本品及磺胺類藥過敏者。肝腎功能不全者。伴有腫瘤的高尿酸血癥者，或使用細胞毒的抗癌藥、放射治

24、療患者，均不宜使用本品，因可引起急性腎病。有尿酸結石的患者屬于相對禁忌證。也不推薦兒童、老年人、消化性潰瘍者使用。痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作癥狀尚未控制時不用本品。如在本品治療期間有急性發(fā)作，可繼續(xù)應用原來的用量，同時給予秋水仙堿或其他非甾體抗炎藥治療。尿酸酶（uricase） 尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低SUA水平。 生物合成的尿酸氧化酶主要有： 重組黃曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase），又名拉布立酶，粉針劑，目前適用于化療引起的高尿酸血癥患者； 聚乙二醇化重組尿酸氧化酶（PEG-uricase），靜脈注射使用。二者均有快速、強力降低SUA的療效，主要用于重度HUA、難

25、治性痛風，特別是腫瘤溶解綜合征患者； 培戈洛酶（Pegloticase），一種聚乙二醇化尿酸特異性酶，已在美國和歐洲上市，用于降尿酸及減少尿酸鹽結晶的沉積，在歐洲獲得治療殘疾的痛風石性痛風患者。目前在中國尚未上市。兼有促尿酸排泄的藥物兼有促尿酸排泄的藥物氯沙坦氯沙坦在降壓的同時，在降壓的同時，可促進尿酸排可促進尿酸排泄泄，使血尿泄泄，使血尿酸進一步下降酸進一步下降 7-15%7-15%非諾貝特非諾貝特在降甘油三在降甘油三酯的同時酯的同時,可可促進尿酸排促進尿酸排泄，使血尿泄，使血尿酸進一步降酸進一步降 15-30%阿托伐他汀阿托伐他汀在降膽固醇和甘油在降膽固醇和甘油三酯同時三酯同時, ,可促進

26、可促進尿酸排泄，使血尿尿酸排泄，使血尿酸進一步下降酸進一步下降 610%610% 聯(lián)合治療 單藥治療不能使SUA控制達標，則可以考慮聯(lián)合治療。 即XOI與促尿酸排泄的藥物聯(lián)合，同時其他排尿酸藥物也可以作為合理補充（在適應證下應用），如氯沙坦、非諾貝特等。 氯沙坦、非諾貝特可以輔助降低痛風患者的尿酸水平。高血壓患者伴血尿酸增高，選用氯沙坦抗高血壓的同時，亦能降低血尿酸；另外，氯沙坦治療合并血尿酸升高的慢性心功不全患者可使血尿酸下降。非諾貝特可作為治療高甘油三酯血癥伴高尿酸血癥的首選。 如果仍不能達標，還可以聯(lián)合培戈洛酶。降尿酸藥物治療起點及治療目標降尿酸藥物治療起點及治療目標56789有心血管危險因素或有心血管危險因素或心血管疾病或代謝性心血管疾病或代謝性疾病，開始治療疾病，開始治療所有對象所有對象開始治療開始治療初級治療目標初級治療