祖秀光老年人調(diào)脂藥物應用

1、老年人血脂代謝特點及調(diào)脂藥物的應用河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院心內(nèi)科 祖秀光 王麗娜聯(lián)合國規(guī)定，凡 65 歲以上的老年人口占總人口的比例達7% 以上或 60 歲以上老年人口在總人口中的比重超過 10%的，屬老年型國家或地區(qū)1。 按照國際標準， 我國從 2000 年已經(jīng)進入老齡化社會，老年人的健康成為社會關注的焦點。隨著生活方式的改變， 疾病譜的結構發(fā)生了很大的變化， 老年人更多地被日益上升的心腦血管疾病所困擾，而動脈粥樣硬化是心腦血管疾病的基本病理改變。一、動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是指動脈的一種非炎癥性的增生性病變，導致動脈管壁增厚、僵硬而失去彈性并致管腔狹窄。

2、1 血脂與動脈粥樣硬化AS的發(fā)病機制十分復雜，脂蛋白滯留-應答學說2逐步得到公認，且將該認識轉(zhuǎn)化為臨床實踐已取得了極大的成功。血脂是指血漿或血清中的脂類物質(zhì)，其中低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）水平升高是冠心病的主要危險因素3,4，多項大規(guī)模臨床實驗證實，降低總膽固醇(total cholesterol, TC）和LDL-c可以顯著降低冠脈事件的發(fā)生率5。LDL-C在體內(nèi)氧化為氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein, ox-LDL)， ox-LDL誘導內(nèi)皮細胞凋亡，引起血管內(nèi)

3、皮細胞功能障礙和損傷，這一作用是動脈粥樣硬化發(fā)生的始動環(huán)節(jié)；ox-LDL可以通過刺激諸多介導單核細胞向內(nèi)皮細胞黏附的細胞因子的基因表達6，誘導單核細胞與內(nèi)皮細胞的黏附和向內(nèi)皮下的趨化；ox-LDL參與泡沫細胞的形成； ox-LDL誘導的細胞凋亡在導致影響斑塊不穩(wěn)定中發(fā)揮了重要的作用。高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）具有逆向轉(zhuǎn)運TC促進動脈壁膽固醇移除，抑制動脈平滑肌細胞轉(zhuǎn)化及增殖，對血管內(nèi)皮細胞有保護作用，并且抑制血小板聚集，因此HDL具有抗 AS 作用。2 年齡是動脈粥樣硬化的危險因素AS為進行性疾病，隨年齡的增長，血管生理性的退變及對傳統(tǒng)因素暴露的

4、增加，動脈內(nèi)壁負荷加重，導致內(nèi)膜損傷、動脈壁內(nèi)脂質(zhì)沉積，從而使內(nèi)膜增厚、斑塊形成。統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明：年齡每增加16歲，成人患心血管病的可能性就翻3倍7。然而對于高齡患者而言，年齡的增長比危險因子與AS更相關。3 老年人血脂代謝特點血清脂質(zhì)和脂蛋白隨年齡增長而發(fā)生相應的變化，年齡相關的血脂譜的改變是由于體內(nèi)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運和代謝上發(fā)生了改變。人體肝細胞表面LDL受體數(shù)量隨年齡增長而逐漸減少，致使LDL-C分解代謝率降低，血循環(huán)中LDL-C升高。另外，老年人自腸道吸收TC增加，或膽汁中排泄TC減少，肝臟的TC儲量增加，通過反饋機制抑制LDL受體的表達。進入老年期，脂肪組織增加，胰島素抵抗等因素加速體內(nèi)脂解作用

5、，為肝臟合成極低密度脂蛋白提供較多的游離脂肪酸。流行病學調(diào)查顯示60歲以前，機體的TC、LDL-C和甘油三酯的水平隨年齡增加逐漸升高，而到 70歲以后則呈逐漸下降趨勢，在增齡過程中，HDL-C 水平相對穩(wěn)定，但是抗氧化能力減弱。雖然老年人血脂異常多表現(xiàn)為TC 和 LDL-C 水平輕、中度增高，但是LDL-C 的致動脈粥樣硬化作用增強。二、調(diào)脂藥物的應用1 調(diào)脂藥物的分類目前臨床上可供選擇的調(diào)脂藥物種類繁多，歸納起來可分為6類：(1)他汀類、(2)貝特類、(3)煙酸類、(4) 膽汁酸螯合劑、(5)膽固醇吸收抑制劑(6)其他。基于目前的臨床試驗的證據(jù)，已達成的共識是，他汀類是能降低冠心病患者死亡率

6、和致殘率的主要調(diào)脂藥物8。 2他汀類藥物的作用降脂作用，改善內(nèi)皮功能，抑制炎癥及抗氧化，抗血小板聚集和抑制血栓形成，穩(wěn)定并逆轉(zhuǎn)斑塊，抑制心肌重塑及心肌細胞凋亡，抑制心臟電生理重塑及調(diào)節(jié)心臟植物神經(jīng)功能。3臨床上常用的他汀類藥物所謂他汀類藥物是一大類英文詞尾均為statin(他汀) 的藥物的統(tǒng)稱，目前臨床應用的有：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀及瑞舒伐他汀。每毫克他汀類藥物降低LDL的能力從強到弱依次為：瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀洛伐他汀、氟伐他汀9。三、他汀類藥物在老年人血脂異常及動脈粥樣硬化的應用他汀類藥物的降血脂、抗炎、抗血栓、改善血管內(nèi)皮功能及穩(wěn)定粥樣

7、斑塊等作用的應用顯著降低了動脈粥樣硬化。老年人血脂異常多表現(xiàn)為TC 和 LDL-C輕中度增高，且LDL-C 的致動脈粥樣硬化作用增強，他汀類藥物降脂的主要作用是降低TC和LDL-C，因而他汀類藥物更適合在老年人中應用。老年人群發(fā)生心血管疾病的危險更大、相關的病死率更高，因此，調(diào)脂治療帶來的絕對獲益更大。1 老年人應用他汀類的臨床依據(jù)對PROVE IT-TIMI 22研究 10 中70歲以上老年急性冠脈綜合征患者的亞組分析顯示，LDL-C 水平降至70 mg/dL以下時心血管事件顯著減少。提示對老年急性冠脈綜合征患者進行調(diào)脂治療，將 LDL-C 降至目標水平可使患者獲益。包紀盛等人研究發(fā)現(xiàn)11，

8、通過對116例80歲以上高齡患者半年的觀察，結果表明未經(jīng)阿托伐他汀治療的高齡患者半年后頸動脈粥樣硬化病變程度有顯著進展，同時甘油三酯水平也較前顯著增高；同期采用阿托伐他汀治療者，無論10 mg/d還是20 mg/d頸動脈粥樣斑塊數(shù)量及面積均未增加。2 血脂是否越低越好許多專家提倡，針對高危人群，應采用積極調(diào)脂治療，簡單的表述就是降LDL-C治療方針越低越好。從字面上理解，既然越低越好，那么零應該是最好?？墒荰C是人體生理必需物質(zhì)，將LDL-C降至極低或零，會造成某些生理障礙或疾病，因而對于LDL-C降至極低可能帶來的潛在危害性應予關注。每毫克他汀類藥物降低LDL-C的能力是有限的，要想更多的降

9、低LDL-C，勢必要加大藥物的劑量，加大藥物劑量可能會使藥物不良反應的發(fā)生率增加，而LDL-C水平未必能達到更低。權衡利弊，應該適度調(diào)脂，對于冠心病且具有穩(wěn)定斑塊的患者而言，如果將其LDL-C控制在2.072.59 mmol/L以下，可以阻止AS斑塊進展。適度調(diào)脂可以穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)AS斑塊，這一觀念符合中國成年人血脂異常防治指南的血脂控制目標值12。3不良反應和老年人用藥的安全性他汀類常見不良反應為胃腸道不適、皮疹、脹氣、頭痛、視覺模糊、白內(nèi)障、暈眩等，較為嚴重的不良反應為肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高和肌病，人們最為關注的他汀類藥物的不良反應主要為后兩者。肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平升高的發(fā)生率約0.5%2%多發(fā)生在開始用藥

10、后的3個月內(nèi)，呈劑量依賴性。約有1%患者的轉(zhuǎn)氨酶指標會超過正常上限的3倍，停藥后即可恢復正常，轉(zhuǎn)氨酶水平升高若不超過正常上限值的3倍，不需要停藥。還沒有證據(jù)認為肝酶增高與肝損害有關，在轉(zhuǎn)氨酶水平升高的同時，伴有肝臟腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時間延長，應考慮為他汀類藥物的肝臟毒性。及早發(fā)現(xiàn)、及時減量或停藥是防治老年人發(fā)生他汀類藥物相關肝功能損害的關鍵。他汀性肌病表現(xiàn)為肌痛、肌觸痛、肌無力等，伴有肌酸激酶顯著增高(超過正常上限值10倍)，嚴重的將導致橫紋肌溶解癥，并引起肌紅蛋白尿和腎衰竭。老年人群使用他汀類藥物治療后肌病的發(fā)生率是0.8%13.2%，老年人使用常規(guī)劑量的他汀類藥物肌損害的

11、發(fā)生率很低，因此相對是安全的。老年患者常因多種疾病并存而合并使用多種藥物，加上肝腎功能常有不同程度減退及藥動學改變，容易發(fā)生藥物間相互作用。合并用藥選擇不當，除增加他汀類藥物的不良反應外，也同時增加其他藥物的不良反應或降低應有的療效。他汀類藥物大多須經(jīng) CYP450 同工酶的全面代謝，其中須經(jīng) CYP3A4 代謝的阿托伐汀、洛伐他汀和辛伐他汀應盡量避免與該酶抑制藥 ( 如環(huán)孢素、伊曲康唑、地爾硫卓、維拉帕米等) 合用；須經(jīng) CYP2C9 代謝的氟伐他汀應盡量避免與該酶抑制藥 ( 如氟康唑) 合用，以免降低療效。另外，服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物 ( 奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋) 能潛在地升高辛伐他汀

12、、洛伐汀、阿托伐汀及普伐他汀的血藥濃度，應避免同時使用。由于氟伐他汀、洛伐他汀與華法林聯(lián)合應用時，可使凝血的國際標準化比值增加，故上述藥物聯(lián)合應用時需調(diào)整華法林的劑量13。此外，大量飲用西柚汁、酗酒等也增加發(fā)生肌病的風險。4 停用他汀類藥物是否安全在臨床實踐中存在許多不規(guī)范的行為，其中停用他汀類藥物是最常見的問題，發(fā)生率高達70%，其主要原因包括患者未重視治療的必要性、療效不佳、經(jīng)濟條件制約以及藥物不良反應等。那么停用他汀類藥物是否安全，是否會像受體阻滯劑一樣存在“撤藥綜合征”。雖然有研究顯示對于穩(wěn)定型心臟病患者突然短期停用他汀類藥物顯然不會使臨床急性冠狀動脈綜合征發(fā)生明顯增加14。但是陳紅等

13、人的研究表明15：在TC水平未達標的冠心病及冠心病危險因素患者中突然終止辛伐他汀治療可在1周內(nèi)完全逆轉(zhuǎn)該藥對血管內(nèi)皮功能的改善作用，甚至還可能導致血管內(nèi)皮功能進一步惡化。并且這種撤藥反應隨基礎疾病的嚴重性增加。老年人由于多同時存在高血壓、糖尿病、脂代謝異常，這些都是AS的危險因素，并且高齡本身也是AS的危險因素，老年人是危險因素聚集的個體，發(fā)生血管事件的可能比其他人群要高，血管病變也更嚴重，所以停用他汀類藥物的不安全性更高。參考文獻1 張宏星,吳光莉. 6000名老年人社區(qū)衛(wèi)生服務意向調(diào)查分析J.中國初級衛(wèi)生保健,1999,13(11):18-192 Tabas I, W illiamsKJ,

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