癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者的最佳藥物治療

1、.癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者的最佳藥物治療.過去，我們只能通過尸檢來觀察動(dòng)脈粥樣硬化的形態(tài)在過去在過去, ,我們只能通過尸檢觀察動(dòng)脈粥樣硬化的形態(tài)。其他原因的動(dòng)脈狹窄更是無我們只能通過尸檢觀察動(dòng)脈粥樣硬化的形態(tài)。其他原因的動(dòng)脈狹窄更是無從檢測。從檢測。.現(xiàn)代血管影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展為觀察動(dòng)脈狹窄形態(tài)提供了直觀證據(jù)3頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度 (cIMT) B超血管內(nèi)超聲(IVUS)EEM 面積斑塊面積官腔面積頸總動(dòng)脈壁核磁共振成像(MRI)定量冠脈造影頸動(dòng)脈斑塊總體面積頸動(dòng)脈斑塊總體面積（TPA）顱外動(dòng)脈顱外動(dòng)脈.充分、正確利用各腦血管檢查手段來明確缺血性卒中的病理基礎(chǔ)TCDCTAMRADSA.腦動(dòng)脈狹窄：缺血性

2、卒中的重要病因動(dòng)脈粥樣動(dòng)脈粥樣硬化斑塊硬化斑塊血栓形成血栓形成栓子脫落栓子脫落堵塞遠(yuǎn)端堵塞遠(yuǎn)端原位原位血栓栓塞血栓栓塞n 中國缺血性卒中中國缺血性卒中/TIA患者患者 50%存在顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄存在顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄Lawrence K.S. Wong. International Journal of stroke 2006;1(3):158-159.腦動(dòng)脈狹窄是血管事件和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Stroke 2000; 31:26417.血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)：血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)：同時(shí)存在顱內(nèi)和顱外動(dòng)脈狹窄僅存在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄僅存在顱外動(dòng)脈狹窄同時(shí)存在顱內(nèi)和顱外動(dòng)脈狹窄僅存在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄僅存在顱外動(dòng)脈狹窄.

3、狹窄動(dòng)脈數(shù)量越多，風(fēng)險(xiǎn)越大Stroke 2000; 31:26417.在有血管病變的卒中患者中，狹窄血管的平均數(shù)量為支，最多為9支。隨著狹窄血管數(shù)量增加，卒中患者發(fā)生血管事件或死亡的風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高。復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高可達(dá)可達(dá)50.顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄越嚴(yán)重，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越大Kasner SE, et al. Circulation 2006;113:555-563對(duì)對(duì)WASID研究進(jìn)行分析，在校正了年齡性別和種族后，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度是狹研究進(jìn)行分析，在校正了年齡性別和種族后，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度是狹窄動(dòng)脈區(qū)域復(fù)發(fā)缺血性卒中的獨(dú)立預(yù)測因素。窄動(dòng)脈區(qū)域復(fù)發(fā)缺血性卒中的獨(dú)立預(yù)測因素。 70% vs

4、70%：HR= 2.08 .顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的治療措施.抗栓治療的選擇.WASID研究The Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial DiseaseChimowitz MI, et al. NEJM 2005,352:1368-1370 顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄是抗血小板顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄是抗血小板還是抗凝治療更優(yōu)？還是抗凝治療更優(yōu)？共入選患者569例 （顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄達(dá)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄達(dá)50%99%）隨機(jī)化華法林（INR 2-3）阿司匹林650mg bid 隨訪1.8 年缺血性卒中或缺血性卒中或TIA 發(fā)生發(fā)生90天內(nèi)天內(nèi) 比較華法林和阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者的

5、有效性和安全性比較華法林和阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者的有效性和安全性主要終點(diǎn)事主要終點(diǎn)事件為缺血性件為缺血性卒中、腦出卒中、腦出血和血管性血和血管性死亡死亡.WASID研究證實(shí)：抗血小板治療優(yōu)于抗凝治療 Chimowitz MI, et al. N Engl J Med, 2005; 252:13054.3%9.7% 死亡死亡3.2%8.3%嚴(yán)重出血嚴(yán)重出血HR阿司匹林組阿司匹林組華法林組華法林組主要終點(diǎn)事件無差異，但抗血小板治療組不良事件發(fā)生率更低主要終點(diǎn)事件無差異，但抗血小板治療組不良事件發(fā)生率更低P值值.WASID 研究告訴我們什么？在癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的患者中，阿司匹林療效與華

6、法林相當(dāng)，而且在癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的患者中，阿司匹林療效與華法林相當(dāng)，而且不良事件發(fā)生率遠(yuǎn)低于華法林。因此，應(yīng)當(dāng)使用抗血小板治療，而非不良事件發(fā)生率遠(yuǎn)低于華法林。因此，應(yīng)當(dāng)使用抗血小板治療，而非抗凝治療?？鼓委煛Ｈ欢?，在然而，在WASID研究整體人群中，在隨訪年內(nèi)的缺血性卒中復(fù)發(fā)率高研究整體人群中，在隨訪年內(nèi)的缺血性卒中復(fù)發(fā)率高達(dá)達(dá)18.6%（106/569），其中），其中73%（77/106）發(fā)生在狹窄動(dòng)脈對(duì)應(yīng)區(qū)域。）發(fā)生在狹窄動(dòng)脈對(duì)應(yīng)區(qū)域。因此，單用阿司匹林是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。因此，單用阿司匹林是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。 顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的優(yōu)化治療策略？顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的優(yōu)化治療策略？Famakin BM, et

7、 al. Stroke. 2009;40:1999-2003. .在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄（70% ）患者中置入Wingspan支架的隊(duì)列研究北京天壇醫(yī)院姜衛(wèi)劍教授等進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，納入100名癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄患者 ，均置入Wingspan支架，平均隨訪約1.8年。主要終點(diǎn)事件為30天內(nèi)任何卒中或死亡，和30天后的同側(cè)缺血性卒中。并將本研究結(jié)果與WASID研究數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比。Wei-Jian Jiang, et al. Stroke 2011;42:1971-1975TIA或缺血性卒中發(fā)病90天內(nèi)癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（70%）n=100術(shù)前阿司匹林300mg+氯吡格雷75mg至

8、少3天Wingspan支架置入術(shù)術(shù)后阿司匹林300mg+氯吡格雷75mg治療1月之后，阿司匹林100-300mg或氯吡格雷75mg/d維持治療.Wingspan支架隊(duì)列研究的事件發(fā)生率低于WASID研究Wingspan支架隊(duì)列研究的主要終點(diǎn)事件的支架隊(duì)列研究的主要終點(diǎn)事件的1年發(fā)生率較年發(fā)生率較WASID研究中顯著降低研究中顯著降低（7.3% VS.18%），其中），其中30天卒中或死亡率為天卒中或死亡率為5%。 Wei-Jian Jiang, et al. Stroke 2011;42:1971-19751年事件發(fā)年事件發(fā)生率：生率：7.3%2年事件發(fā)年事件發(fā)生率：生率：9.6%.支架治療較

9、藥物治療獲益更多嗎？雖然雖然Wingspan支架隊(duì)列研究的事件發(fā)生率低于支架隊(duì)列研究的事件發(fā)生率低于WASID研究，但這兩個(gè)研研究，但這兩個(gè)研究隊(duì)列的比較并不合理究隊(duì)列的比較并不合理:- 不是同一研究人群不是同一研究人群 - 藥物治療存在差異（藥物治療存在差異（Wingspan支架隊(duì)列研究的抗血小板治療更積極）支架隊(duì)列研究的抗血小板治療更積極）.SAMMPRIS Trial Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent stroke in Intracranial Stenosis.SAMMPRIS研究設(shè)

10、計(jì)Patients with 70-99% stenosis and TIA or stroke within 30 days prior to enrollment積極藥物治療積極藥物治療積極藥物治療積極藥物治療+支架置入術(shù)支架置入術(shù)R兩組的藥物治療相同，包括：兩組的藥物治療相同，包括：Aspirin 325 mg / day for entire follow-upClopidogrel 75mg per day for 90 daysAggressive, protocol driven risk factor management primarily targeting blood p

11、ressure 140 / 90 mm Hg (130 / 80 diabetics) and low density cholesterol 70 mg / dlChimowitz MI, et al. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 2011; 20(4): 357-368預(yù)期隨訪1-3年（平均2年）.積極藥物治療 Chimowitz MI , et al. N Engl J Med 2011;365(11):993-1003.SAMMPRIS研究提前終止 世界第一個(gè)在重度（世界第一個(gè)在重度（70%）顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者中開展的）顱

12、內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者中開展的比較藥物比較藥物+支架治療和優(yōu)化藥物治療的多中心隨機(jī)臨床試支架治療和優(yōu)化藥物治療的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)（驗(yàn)（SAMMPRIS）預(yù)計(jì)將納入）預(yù)計(jì)將納入764名患者，然而由于支架組名患者，然而由于支架組死亡率過高的安全問題，于死亡率過高的安全問題，于2011年年4月被提前停止。月被提前停止。Chimowitz MI , et al. N Engl J Med 2011;365(11):993-1003.主要終點(diǎn)的累計(jì)事件率Chimowitz MI , et al. N Engl J Med 2011;365(11):993-10031年主要終點(diǎn)：20.0% vs.12.2%.結(jié)

13、論 對(duì)于顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的患者，積極內(nèi)科治療優(yōu)于使用Winspan系統(tǒng)的支架治療，理由是支架術(shù)后早期卒中危險(xiǎn)性高，同時(shí)積極內(nèi)科治療的卒中風(fēng)險(xiǎn)低于預(yù)期。.早期積極藥物治療的隊(duì)列研究F. Nahab, et al. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases; 2011:1-53個(gè)月后入組平均隨訪年其他干預(yù)措施：降壓、他汀治療目標(biāo)LDL70mg/dL、戒煙、減重目標(biāo)BMI25.早期積極藥物治療早期積極藥物治療=積極控制危險(xiǎn)因素積極控制危險(xiǎn)因素+聯(lián)合聯(lián)合ASA和氯吡格雷抗血小板治療和氯吡格雷抗血小板治療Nahab F, J Stroke Cerebrov

14、asc Dis. 2011 Jul 25. Epub ahead of print達(dá)標(biāo)率顯著提高.早期積極藥物治療，可預(yù)防血管事件復(fù)發(fā) 平均隨訪1.2 年, 無新的缺血性卒中、腦出血或其他血管性死亡發(fā)生，和WASID研究1年臨床結(jié)局比較有顯著差異(0 vs.16%,P=0.035) 結(jié)論: 早期聯(lián)合控制血壓、血脂，聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷對(duì)癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者預(yù)防復(fù)發(fā)是安全有效的F. Nahab, et al. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases; 2011:1-5.積極抗栓治療：單藥or雙聯(lián)？Geeganage CM, et al.

15、Stroke. 2012 Jan 26. Epub ahead of print.雙聯(lián)較單用更有效且安全！n目的：目的： 比較雙聯(lián)或單抗治療急性缺血性卒中或比較雙聯(lián)或單抗治療急性缺血性卒中或TIA患者（發(fā)病患者（發(fā)病3天內(nèi)）的安全天內(nèi)）的安全性和有效性（雙聯(lián)包括阿司匹林性和有效性（雙聯(lián)包括阿司匹林+氯吡格雷和阿司匹林氯吡格雷和阿司匹林+雙嘧達(dá)莫）雙嘧達(dá)莫）n結(jié)果：結(jié)果： 納入來自納入來自12個(gè)已結(jié)束個(gè)已結(jié)束RCTs的的3766例患者例患者*復(fù)發(fā)卒中：缺血性，出血性，未知，致死，非致死 *復(fù)合血管事件：卒中，心梗，血管性死亡*復(fù)合事件：卒中，TIA，急性冠脈綜合癥，全因死亡n 結(jié)論：結(jié)論： 急性

16、缺血性卒中急性缺血性卒中/TIA患者予以雙聯(lián)治療似乎可安全并更有效的減少卒中復(fù)患者予以雙聯(lián)治療似乎可安全并更有效的減少卒中復(fù)發(fā)和復(fù)合血管事件；該結(jié)果需要前瞻性研究的驗(yàn)證。發(fā)和復(fù)合血管事件；該結(jié)果需要前瞻性研究的驗(yàn)證。Geeganage CM, et al. Stroke. 2012 Jan 26. Epub ahead of print.3.3%vs.5.0%.復(fù)合終點(diǎn)事件：卒中、TIA、ACS和所有死亡1.7%vs.9.1%.0.9%vs.0.4%.CLAIR亞組分析顯示，連續(xù)7天氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療可顯著減少M(fèi)ES對(duì)對(duì)CLAIR研究中研究中70例顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的患者進(jìn)行亞組分析，例顱內(nèi)動(dòng)

17、脈狹窄的患者進(jìn)行亞組分析，34例接受氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，例接受氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，36例阿司匹林單藥治療。例阿司匹林單藥治療。2011 May ESC, Hamburg Germany RRR56%.聯(lián)合CARESS和CLAIR結(jié)果，聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林治療可顯著減少卒中復(fù)發(fā)Meta-analysis of number of patients with recurrent stroke in CARESS and CLAIRMeta-analysis of number of patients with at least one microembolic signal in C

18、ARESS and CLAIR結(jié)合 CARESS & CLAIR 研究結(jié)果，積極的雙聯(lián)抗血小板治療可較ASA單藥治療顯著減少卒中復(fù)發(fā)Lancet Neurol 2010; 9: 48997CARESS研究人群為頸動(dòng)脈狹窄50%且MES陽性的卒中患者.SAMMPRIS研究者呼吁，臨床應(yīng)積極聯(lián)研究者呼吁，臨床應(yīng)積極聯(lián)合合ASA和氯吡格雷藥物治療！和氯吡格雷藥物治療！在SAMMPRIS研究中，聯(lián)合ASA和氯吡格雷很有可能對(duì)降低卒中風(fēng)險(xiǎn)起到關(guān)鍵性作用。雖然不是所有研究中使用的積極藥物治療方案能運(yùn)用于臨床，但關(guān)鍵藥物如聯(lián)合氯吡格雷和ASA治療90天，臨床應(yīng)易于使用。.MATCH研究提示，聯(lián)合治療3個(gè)月不

19、增加出血風(fēng)險(xiǎn)安慰劑和氯吡格雷阿司匹林和氯吡格雷隨機(jī)分組后的時(shí)間（月）累計(jì)事件發(fā)生率（%）高?；颊邎D4 Kaplan-Meier曲線示原發(fā)性顱內(nèi)出血的累計(jì)發(fā)生率阿司匹林和氯吡格雷安慰劑和氯吡格雷Diener H, Lancet 2004;364:331-337.隨機(jī)、雙盲、多中心研究，隨訪隨機(jī)、雙盲、多中心研究，隨訪7個(gè)月個(gè)月(n=232)n=457癥狀性ICAS急性缺血性卒中發(fā)生14天內(nèi)研究期間所有患者接受研究期間所有患者接受 ASA 75-150mg/日日西洛他唑 100 mg bid氯吡格雷 75mg/d(n=225)RSun U. Kwon, et al. Stroke. 2011;42

20、 主要終點(diǎn)是MRA提示癥狀性ICAS的進(jìn)展。次級(jí)終點(diǎn)為經(jīng)MRI證實(shí)的新發(fā)缺血病灶、任何卒中事件和嚴(yán)重的出血并發(fā)癥。.西洛他唑和氯吡格雷在癥狀性狹窄進(jìn)展比率上無顯著差異Cilostazol did not reduce the progression of symptomatic ICAS (20 of 202) compared to clopidogrel (32 of 207) (odds ratio, 0.61; P0.092),Sun U. Kwon, et al. Stroke. 2011;42 .氯吡格雷比西洛他唑有減少新發(fā)缺血灶的趨勢More patients in the cilostazol group had new ischemic lesions at