FU代謝酶基因型多態(tài)聯(lián)合檢測(cè)與胃腸癌化療的評(píng)估已打印

1、江蘇省科技計(jì)劃項(xiàng)目任務(wù)書(shū)項(xiàng)目名稱(chēng)： 5-FU代謝酶基因型多態(tài)聯(lián)合檢測(cè)與胃腸癌化療的評(píng)估 承擔(dān)單位： 江蘇省腫瘤醫(yī)院所在地區(qū)： 南京市單位地址： 南京市玄武區(qū)百子亭42號(hào) 郵編： 210009 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人： 陸建偉 電話(huà)： 3283510主管部門(mén)： 江蘇省衛(wèi)生廳 申報(bào)日期：2003年 05月 16日江蘇省科學(xué)技術(shù)廳二三年制一、 立項(xiàng)依據(jù)1、 本項(xiàng)目國(guó)內(nèi)外科技創(chuàng)新發(fā)展概況和最新發(fā)展趨勢(shì)；胃腸道癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤。目前我們收治的病例多數(shù)為進(jìn)展期，單純手術(shù)常難以根治，化療在綜合治療中發(fā)揮了重要作用，成為治療胃腸道癌的主要方法之一。5氟尿嘧啶（5FU）是治療胃腸道癌最常用的化療藥物之一。5FU進(jìn)入體內(nèi)

2、后，大約85的藥物被二氫嘧啶脫氫酶（DPD）滅活。其余部分被胸苷磷酸化酶轉(zhuǎn)化成FUdR。在胸苷激酶的催化下，F(xiàn)UdR進(jìn)一步磷酸化為有活性的5FU代謝物，5氟2脫氧尿苷一磷酸(FdUMP)。在還原型葉酸輔因子即5，10亞甲基四氫葉酸（MTHFR）存在條件下，F(xiàn)dUMP與胸苷酸合成酶（TS）形成一種穩(wěn)定的共價(jià)絡(luò)合物。TS能催化dUMP形成dTMP，TS導(dǎo)致dTMP的耗竭，從而干擾DNA的合成和修復(fù)。因此在這個(gè)過(guò)程中，DPD、TS以及MTHFR表達(dá)增高將對(duì)5FU的抗瘤活性和毒性具有一定的影響。DPD是一種5FU分解代謝限速酶。在不同個(gè)體中，其活性最大波動(dòng)范圍可達(dá)20倍。DPD活性低的患者不能有效滅活

3、5FU，導(dǎo)致過(guò)量生成5FdUMP，從而引起致命的胃腸、血液、神經(jīng)毒性，反之，則降低5FU的抗瘤作用。目前認(rèn)為DPD存在遺傳性缺乏。迄今至少報(bào)道了20種與DPD活性降低相關(guān)的基因突變。在人群中，35的個(gè)體攜帶滅活DPD的基因突變雜合子，01的個(gè)體攜帶DPD基因突變純合子。認(rèn)為約50的DPD滅活等位基因是非功能性等位基因。是由鄰接DPYD基因第14外顯子的GT拼接供位恒定區(qū)發(fā)生了GA轉(zhuǎn)位突變所致。該等位基因（各為DPYD2A）導(dǎo)致第14外顯子的遺漏（不表達(dá)），從而引起一種無(wú)功能的蛋白質(zhì)表達(dá)。一些研究認(rèn)為DPYD2A等位基因與5FU化療引起的毒性和療效相關(guān)1。但是在一些5FU嚴(yán)重毒性反應(yīng)的患者中并沒(méi)

4、有檢測(cè)到DPYD基因編碼突變2。使DPD活性調(diào)控分子機(jī)制變得錯(cuò)綜復(fù)雜，需要擴(kuò)大病例進(jìn)一步研究。已經(jīng)證實(shí)TS基因的遺傳多態(tài)性對(duì)5FU的化療療效具有較大的影響。TSmRNA和蛋白水平均與5FU的臨床抗腫瘤效應(yīng)呈負(fù)相關(guān)。TS基因5端啟動(dòng)子中的一個(gè)串聯(lián)重復(fù)序列（TSER）存在多態(tài)性。它含有多個(gè)拷貝重復(fù)序列的等位基因，分別命名為T(mén)SER2（2R）、TSER3（3R）、TSER4（4R）、TSER5（5R）、TSER9（9R）。研究顯示2R、3R是最重要的等位基因型3。在中國(guó)和日本人中3R3R基因型的發(fā)生率（67）明顯高于白種人和西亞人（38）。許多實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為增加重復(fù)序列的數(shù)量導(dǎo)致TSmRNA水平及蛋白

5、質(zhì)表達(dá)的升高。2000年Uricht等4通過(guò)檢索表達(dá)順序標(biāo)簽庫(kù)發(fā)現(xiàn)TSmRNA 3非翻譯區(qū)的（3-untranslated region, 3-UTR）的1494bp處存在6bp核苷酸片段的缺失或插入。最近我院分子流行病研究室發(fā)現(xiàn)TS基因的這一多態(tài)性與胃癌的發(fā)生有協(xié)同關(guān)系5，但與癌癥治療的關(guān)系國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)報(bào)道。Pullarkatt等6發(fā)現(xiàn)3R3R純合子個(gè)體的TSmRNA水平比2R2R純合子個(gè)體高36倍，比2R3R雜合子個(gè)體高17倍。在50例結(jié)直腸癌病例中，2R2R純合子患者的5FU化療的有效率（50）明顯高于3R3R純合子（9）和2R3R雜合子（15）患者。Yoshinori等7對(duì)115例術(shù)后口

6、服5FU化療胃癌病例進(jìn)行TS基因型分析，發(fā)現(xiàn)3R3R純合子患者的生存明顯差于2R2R和2R3R患者。因此胃腸道病人TS基因型的遺傳多態(tài)性的檢測(cè)有可能成為5FU化療療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。MTHFR是調(diào)節(jié)葉酸代謝的限速酶。MTHFR的底物5，10亞甲基四氫葉酸參與TS將脫氧尿苷(dUMP)轉(zhuǎn)化為脫氧胸苷一磷酸(dTMP)的過(guò)程。同時(shí)5，10亞甲基四氫葉酸通過(guò)MTHFR代謝成為5甲基四氫葉酸，后者再經(jīng)蛋氨酸合成酶的催化作為甲基供體使同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為蛋氨酸。研究發(fā)現(xiàn)MTHFR具有基因遺傳多態(tài)性，其中最常見(jiàn)的是677CT多態(tài)和1298AC多態(tài)，前者在677位點(diǎn)發(fā)生CT改變，后者在1298位點(diǎn)發(fā)生AC改變，M

7、THFR基因這兩個(gè)位點(diǎn)的改變都使其編碼的酶活性顯著降低。從而導(dǎo)致葉酸代謝障礙，使5，10亞甲基四氫葉酸積聚。中國(guó)人MTHFR677CT變異基因型（CTTT）擁有者的比例（685）高于西方人群（553），歐美人群中MTHFR 1298 AC變異高于東亞地區(qū)人群。我院分子流行病研究室在國(guó)內(nèi)外率先進(jìn)行了MTHFR基因多態(tài)與胃癌關(guān)系的研究，并發(fā)現(xiàn)胃癌患者的677CT變異基因型比例占7948。加拿大作者Cohen等9發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者M(jìn)THFR677CT變異基因型的比例為61，研究顯示擁有純合子（CC）基因型患者經(jīng)5FU為主方案化療的有效率47，而擁有雜合子和變異型純合子患者的有效率分別為67和100。因

8、此MFHFR基因遺傳多態(tài)性與5FU化療療效之間具有相關(guān)性。綜上所述，聯(lián)合分析DPYD基因型突變與TSER和MTHFR基因的多態(tài)性可能成為胃腸道癌患者對(duì)5FU化療療效和毒性的預(yù)測(cè)指標(biāo)，以及在確定哪些患者需要（TS、MTHFR高表達(dá)和DYPD缺乏）選擇其它有效的化療藥物來(lái)替代5FU治療時(shí)，顯得特別重要。迄今為止，國(guó)外對(duì)這些基因組僅有檢測(cè)單一指標(biāo)的小樣本報(bào)道，國(guó)內(nèi)僅局限于腫瘤易感性方面的研究，尚無(wú)將這些基因組分析結(jié)果用于指導(dǎo)臨床化療方面的報(bào)道。本研究對(duì)5FU抗癌活性中三個(gè)關(guān)鍵酶的基因型多態(tài)性進(jìn)行聯(lián)合分析，將較全面地闡明胃腸道癌患者5FU代謝過(guò)程中存在的個(gè)體差異，從而達(dá)到個(gè)體化治療。參考文獻(xiàn)：1.M.

9、 Raida, W. Schwabe, P. Hausler, A.B. Van Kuilenburg, A.H. VanGennip, D. Behnke, K. Hoffken, Prevalence of a common point mutation in the dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) gene within the 5V-splice donor site of intron 14 in patients with severe 5-fluorouracil (5-FU)-related toxicity compared wit

10、h controls, Clin. Cancer Res. 7 (2001) 28322839.2. E.S. Collie-Duguid, M.C. Etienne, G. Milano, H.L. McLeod, Known variant DPYD alleles do not explain DPD deficiency in cancer patients, Pharmacogenetics 10 (2000) 217223.3. H.R. Luo, X.M. Lu, Y.G. Yao, N. Horie, K. Takeishi, L.B. Jorde, Y.P. Zhang, L

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15、cal Response to Fluoropyrimidine-based Chemotherapy. Clin Cancer Res 2003 May;9(5):1611-16152、 本項(xiàng)目研究的目的、意義（突出說(shuō)明對(duì)科技、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展的作用）；本研究的目的：1 采用PCR技術(shù)，分析胃腸道癌患者外周血白細(xì)胞DNA中DPYD基因型突變與TS（TSER、TS3'UTR）和MTHFR（C677T、A1298C）基因型的多態(tài)性。2 聯(lián)合分析DPYD基因型突變與TS和MTHFR基因的多態(tài)性與5FU化療療效和化療毒性的關(guān)系。3 聯(lián)合分析DPYD基因型突變與TS和MTHFR基因的多態(tài)性與胃腸

16、道癌患者預(yù)后的關(guān)系。本研究的意義通過(guò)對(duì)胃腸道癌患者外周血白細(xì)胞DNA中DPYD基因型突變與TS和MTHFR基因型的多態(tài)性分析，預(yù)測(cè)胃腸道癌患者對(duì)5FU化療療效和毒性的個(gè)體差異，提高5FU用藥的安全性和有效性，避免無(wú)效治療和不良反應(yīng)，從而降低治療費(fèi)用和風(fēng)險(xiǎn)。具有較好社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。同時(shí)通過(guò)這些基因組多態(tài)性與預(yù)后關(guān)系分析，為胃腸道癌建立一個(gè)新的預(yù)后指標(biāo)。3、 本項(xiàng)目研究現(xiàn)有起點(diǎn)科技水平及已存在的知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況（高技術(shù)、科技攻關(guān)計(jì)劃附查新報(bào)告）；藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）是上世紀(jì)90年代末發(fā)展起來(lái)的基于功能基因組學(xué)（funetional genomics）與分子藥理學(xué)的一門(mén)新

17、興學(xué)科。它從基因水平研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系，即：研究基因本身及其突變體對(duì)不同個(gè)體藥物作用效應(yīng)差異的影響。本研究從基因水平上揭示DPYD基因型突變與TS和MTHFR基因型多態(tài)性的遺傳特征，通過(guò)鑒別基因序列中的差異，以5FU藥物效應(yīng)及安全性為目標(biāo)，研究DPYD基因型突變與TS和MTHFR基因型多態(tài)性與5FU療效和安全性之間的關(guān)系。因此具有較高科學(xué)水平。4、 本項(xiàng)目研究國(guó)內(nèi)外競(jìng)爭(zhēng)情況及產(chǎn)業(yè)化前景。 本項(xiàng)目的研究?jī)?nèi)容在國(guó)外的大部分報(bào)道的是實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果，與臨床化療相關(guān)的報(bào)道較少，并且僅局限于大腸癌的小樣本單指標(biāo)檢測(cè)。國(guó)內(nèi)未見(jiàn)類(lèi)似報(bào)道。本項(xiàng)目是聯(lián)合檢測(cè)5FU代謝過(guò)程中的三個(gè)關(guān)鍵酶

18、基因組變異，病種是以胃癌為主的胃腸道癌。因此本研究?jī)?nèi)容屬?lài)?guó)外、國(guó)內(nèi)領(lǐng)先。二、 研究?jī)?nèi)容1、 具體研究開(kāi)發(fā)內(nèi)容和要重點(diǎn)解決的關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題；選擇晚期胃腸道癌患者（均具有可測(cè)量病灶）200例，采用PCRRFLP技術(shù)檢測(cè)胃腸道癌患者外周靜脈血白細(xì)胞DNA中DPYD基因型突變與TSER（2R2R、2R3R、3R3R）、TS3'UTR(+6bp/+6bp、+6bp/-6bp)、6bp/-6bp)和MTHFRC667T（CC、CT、TT）、C1298A（AA、AC、CC）基因型多態(tài)性。a) 所有病例均給予以5FU為基礎(chǔ)的方案化療。b) 分析DPYD基因型突變和非突變型與5FU化療療效和化療毒性的關(guān)系

19、c) 分析TS基因型多態(tài)性與5FU化療療效和化療毒性以及預(yù)后的關(guān)系d) 分析MTHFR多態(tài)性與5FU化療療效和化療毒性以及預(yù)后的關(guān)系e) DPYD基因、TS基因型、MTHFR多指標(biāo)聯(lián)合分析基因突變和多態(tài)性與5FU化療療效和化療毒性以及預(yù)后的關(guān)系f) 技術(shù)創(chuàng)新之處：采用PCR-RFLP技術(shù)檢測(cè)胃腸道癌患者外周靜脈血DNA中的DPYD基因組突變和TS、MTHRF多態(tài)性。以外周血白細(xì)胞DNA為檢測(cè)樣本，無(wú)需瘤組織，方法簡(jiǎn)便易行，易于推廣應(yīng)用。而國(guó)外大部分報(bào)道是檢測(cè)腫瘤組織細(xì)胞內(nèi)DNA的基因變異，其缺點(diǎn)在于檢測(cè)標(biāo)本來(lái)源困難。2、項(xiàng)目的特色和創(chuàng)新之處；本研究的創(chuàng)新之處在于將胃腸道癌與5FU治療的有效性和

20、安全性從傳統(tǒng)的臨床指標(biāo)上升到藥物基因組學(xué)水平，從藥物遺傳基因多態(tài)性水平為胃腸道癌患者提供了個(gè)體化治療（所謂的：基因處方）的理論依據(jù)。3、 要達(dá)到的主要技術(shù)、經(jīng)濟(jì)指標(biāo)及社會(huì)、經(jīng)濟(jì)效益。本研究如果能達(dá)到預(yù)期目的，將為胃腸道癌患者對(duì)5FU化療療效和毒性提供可靠的預(yù)測(cè)指標(biāo)，從而避免無(wú)效治療和不良反應(yīng)，降低治療費(fèi)用和風(fēng)險(xiǎn)。三、 研究試驗(yàn)方法、技術(shù)路線以及工藝流程本研究為臨床與實(shí)驗(yàn)室相結(jié)合的研究，本研究選擇的病例為晚期具有腫瘤病灶的胃腸道癌患者，分臨床和實(shí)驗(yàn)室二大部分。（一） 臨床部分1 詳細(xì)的病史記錄和體格檢查，包括年齡、性別、發(fā)病時(shí)間、確診時(shí)間，癥狀，體征、原發(fā)腫瘤部位、復(fù)發(fā)腫瘤部位。2 常規(guī)實(shí)驗(yàn)室資

21、料，包括：血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝功能、腎功能、電介質(zhì)、CEA、CA199。心電圖。3 病理學(xué)類(lèi)型。4 每個(gè)病例均抽取外周靜脈血2ml，分離白細(xì)胞，提取DNA，30度冰箱保存。5 影像學(xué)資料包括CT、MRI、B超、X線胸片等。證實(shí)入選病例具有可測(cè)量病灶。治療方法：所有病例采用以5FU為基礎(chǔ)化療方案化療?；煼桨福篖FLH方案CF200 mg/m2/d,iv.gtt. d1-5,2h 5-FU 500 mg/m2/d,iv.gtt. d1-5,24h LOHP 100 mg/m2/d,iv.gtt. d1,4h HCPT 6 mg/m2/d,iv.gtt. d1-5,4h 以上化療方案以21

22、天為1周期，連續(xù)2周期評(píng)價(jià)療效和毒性。6 化療療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照WHO療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定?；煻靖狈磻?yīng)按照WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)。（二） 實(shí)驗(yàn)室部分1標(biāo)本：靜脈血置乙二胺四乙酸鈉抗凝管，分離白細(xì)胞層，用QIAampDNA提取試劑盒提取白細(xì)胞DNA，DNA置30度低溫冰箱保存?zhèn)溆谩?基因型分析：參照文獻(xiàn)的方法1,4,6,8，用PCR-RFLP技術(shù)檢測(cè)研究對(duì)象的DPYD基因型,用本院流行病研究會(huì)已經(jīng)建立的方法檢測(cè)TS和MTHFR基因型。所用引物：（1）DPYD基因型DPD14f：5'-TCCTCTGCAAAAATGTGAGAAGGGACC-3'DPD14r：5'-TCACCAACT

23、TATGCCAATTCTC-3'NDEf：5'-ATCAGGACATTGTGACATATGTTTC-3'NDEr：5'-CTTGTTTTAGATGTTAAATCACACATA-3'檢測(cè)DPYD基因型中IVS14+1G>A突變型。 （2）TS基因型：TSER基因型：Primer15'-GTGGCTCCTGCGTTTCCCCC-3'Primer25'-GCTCCGAGCCGGCCACAGGCATGGCGCGG-3'檢測(cè)野生型純合子（2R2R）、雜合子（2R3R）、變異型純合子（3R3R）三種基因型TS3'UTR基

24、因型：Primer15'-CAAATCTGAGGGAGCTGAGT-3' Primer25'-CAGATAAGTGGCAGTACAGA-3'檢測(cè)野生型純合子(+6bp/+6bp)、雜合子(+6bp/-6bp)、變異型純合子(6bp/-6bp)（3） MTHFR基因型： 677CT:Primer1 5'-TGAAGGAGAAGGTGTCTGCGGGA-3' Primer2 5'-AGGACGGTGCGGTGAGAGTG-3'檢測(cè)野生型純合子（CC）、雜合子（CT）、變異型純合子（TT）三種基因型。 1298AC：Primer15&#

25、39;-CTTTGGGGAGCTGAAGGACTACTAC-3'Primer15'-CACTTTGTGACCATTCCGGTTTG-3' 檢測(cè)野生型純合子（CC）、雜合子（CA）、變異型純合子（AA）三種基因型。（三）結(jié)果分析：用SPSS100版統(tǒng)計(jì)軟件。評(píng)價(jià)胃腸道癌患者外周血白細(xì)胞DNA中DPYD基因型突變與TS（TSER、TS3'UTR）和MTHFR（C677T、A1298C）基因型多態(tài)性與以5FU為基礎(chǔ)化療方案化療療效以及與生存的關(guān)系。單因素分析用卡方檢驗(yàn)，多因素分析用Cox回歸，生存分析用卡邁生存曲線。（四） 技術(shù)路線：選擇入組對(duì)象以5FU為基礎(chǔ)方案化療

26、（LFLH方案）抽取靜脈血 提取白細(xì)胞DNA30度冰箱保存生存期觀察毒性觀察療效評(píng)價(jià)DPYD、TS、MTHFR基因型分析分析DPYD基因突變和TS、MTHFR基因型多態(tài)性與療效、毒性、生存的關(guān)系四、工作基礎(chǔ)和條件1、 承擔(dān)單位概況（人員、資產(chǎn)、業(yè)務(wù)與管理狀況），擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況（包括本項(xiàng)目已有知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況）；本項(xiàng)目負(fù)責(zé)人陸建偉副主任醫(yī)師為中華醫(yī)學(xué)會(huì)南京市分會(huì)胃腸道疾病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員。2002年赴日本愛(ài)知縣癌中心短期研修。曾獲省衛(wèi)生廳新技術(shù)引進(jìn)一、二等獎(jiǎng)各1項(xiàng)。已完成一項(xiàng)省科技廳資助的應(yīng)用基礎(chǔ)項(xiàng)目。高長(zhǎng)明博士為中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)流行病學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員、江蘇省抗癌協(xié)會(huì)理事，目前正承擔(dān)由日本文部省國(guó)際學(xué)術(shù)

27、研究癌癥特別研究經(jīng)費(fèi)資助的MTHFR、TS基因型多態(tài)性與胃腸道癌易感性關(guān)系的研究。參與本項(xiàng)目的人員中博士3名、碩士2名。江蘇省腫瘤醫(yī)院業(yè)務(wù)副院長(zhǎng)馮繼鋒副主任醫(yī)師和腫瘤內(nèi)科行政副主任潘良熹主任醫(yī)師、普外科行政副主任陳環(huán)球副主任醫(yī)師作為本項(xiàng)目的項(xiàng)目協(xié)調(diào)人。2、 本項(xiàng)目現(xiàn)有的研究工作基礎(chǔ)（包括與本項(xiàng)目研究有關(guān)的主要論文、專(zhuān)著情況，小試或中試成果情況，現(xiàn)有裝備條件等）;我院分子流行病研究室已經(jīng)成功完成了一項(xiàng)與日本文部省國(guó)際學(xué)術(shù)研究癌癥特別研究經(jīng)費(fèi)資助的MTHFR（C677T、A1298C）、TS（TSER、TS3'UTR）多態(tài)性與消化道癌易感性關(guān)系的研究。近年來(lái)已完成十多個(gè)基因多態(tài)性與消化道癌

28、易感性關(guān)系的研究，并已在國(guó)內(nèi)外雜志上發(fā)表研究論文十多篇。最近發(fā)表的論文：1 亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T多態(tài)性與胃癌易感性的關(guān)系。中華流行病學(xué)雜志，2002； 23（4）：2892932 亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T多態(tài)性與食管癌易感性的關(guān)系。腫瘤，2002；22（4）：2682703 胸苷酸合成酶基因多態(tài)性和生活習(xí)慣、亞甲基四氫葉酸還原酶基因協(xié)同作用與胃癌的易感性。中華流行病學(xué)雜志，2003；24（7）：4347（待發(fā)表）我院腫瘤內(nèi)科有多年治療晚期胃腸道癌化療經(jīng)驗(yàn)。目前已建立了胃腸道癌患者外周血DNA庫(kù)。已經(jīng)檢測(cè)了35例胃癌患者外周血DNA中MTHFRC677T多態(tài)性。所有患者均

29、采用LFLH方案化療2周期。初步結(jié)果提示51的胃癌患者（18例）表現(xiàn)為CT、TT二種基因型，有效率達(dá)72，其中4例達(dá)到完全緩解；而17例表現(xiàn)為CC基因型患者的有效率僅為35，沒(méi)有完全緩解病例?？梢?jiàn)CT、TT二種基因型患者的化療有效率明顯高于CC基因型患者。3、 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人以往承擔(dān)國(guó)家、省級(jí)等各類(lèi)科技計(jì)劃項(xiàng)目完成情況（立項(xiàng)年度、項(xiàng)目編號(hào)、項(xiàng)目名稱(chēng)、計(jì)劃類(lèi)別、完成時(shí)間、完成效果）；（1）【化放同時(shí)治療III期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對(duì)照研究】省科委1999年8月 BJ99065 陸建偉（本項(xiàng)目負(fù)責(zé)人）2003年3月已結(jié)題?！綧THFR（C677T、A1298C）、TS（TSER、TS3'UTR）

30、多態(tài)性與消化道癌易感性關(guān)系的研究】日本文部省國(guó)際學(xué)術(shù)研究癌癥特別研究經(jīng)費(fèi)資助08042015高長(zhǎng)明（本項(xiàng)目第2負(fù)責(zé)人）為中方負(fù)責(zé)人（2）主要科研成果獎(jiǎng)勵(lì)名 稱(chēng)獲獎(jiǎng)種類(lèi)及級(jí)別等級(jí)獲獎(jiǎng)時(shí)間主要負(fù)責(zé)人低劑量5氟脲嘧啶持續(xù)輸注聯(lián)合低劑量順鉑治療晚期消化道惡性腫瘤省衛(wèi)生廳新技術(shù)引進(jìn)二等獎(jiǎng)2000年陸建偉FOLFOX方案治療晚期胃腸道癌省衛(wèi)生廳新技術(shù)引進(jìn)一等獎(jiǎng)2002年陸建偉銀染TPA法檢測(cè)端粒酶活性及其臨床意義省衛(wèi)生廳新技術(shù)引進(jìn)二等獎(jiǎng)2000年高長(zhǎng)明江蘇省惡性腫瘤流行特征及動(dòng)態(tài)研究省科技廳四等獎(jiǎng)1997年高長(zhǎng)明 4、項(xiàng)目實(shí)施具備的人才隊(duì)伍、經(jīng)費(fèi)配套投入能力及科技服務(wù)管理能力；我院是全省唯一的一所技術(shù)力量

31、雄厚，診治設(shè)備齊全的三甲腫瘤專(zhuān)科醫(yī)院，腫瘤內(nèi)科是全國(guó)最大的腫瘤化學(xué)治療中心之一，是我省腫瘤內(nèi)科治療、教育、科研中心。擁有五個(gè)病區(qū)200多張標(biāo)準(zhǔn)病床，各類(lèi)各級(jí)腫瘤內(nèi)科專(zhuān)業(yè)人員38人，其中高級(jí)職稱(chēng)人員11人，有30多年腫瘤內(nèi)科科研和臨床診治經(jīng)驗(yàn)。全國(guó)化療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員鄭秀立主任和江蘇省抗癌協(xié)會(huì)副理事長(zhǎng)、江蘇省化療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員黃富麟主任是全國(guó)著名胃腸道腫瘤內(nèi)科專(zhuān)家。全年收治胃腸道腫瘤病例400例以上，占全年內(nèi)科總病例的40左右，居全部腫瘤病種之首。我院分子流行病研究室長(zhǎng)期從事腫瘤分子流行病研究，同時(shí)與日本愛(ài)知縣癌中心、浜松醫(yī)科大學(xué)、鹿兒島大學(xué)醫(yī)學(xué)部以及韓國(guó)漢城大學(xué)醫(yī)學(xué)部已有多年研究合作關(guān)系。

32、本項(xiàng)目負(fù)責(zé)人陸建偉副主任醫(yī)師已完成一項(xiàng)省科技廳資助項(xiàng)目，具有一定的科研管理經(jīng)驗(yàn)。高長(zhǎng)明博士長(zhǎng)期從事腫瘤分子流行病研究，目前正承擔(dān)一項(xiàng)國(guó)際協(xié)作科研項(xiàng)目，具有豐富的科研管理能力。5、本項(xiàng)目實(shí)施可能對(duì)環(huán)境的影響及預(yù)防治理方案。本項(xiàng)目在實(shí)施過(guò)程中對(duì)環(huán)境無(wú)任何影響。五、 項(xiàng)目研究預(yù)期成果及效益（重點(diǎn)是能提交的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新性成果、高新技術(shù)產(chǎn)品、新樣機(jī)、新設(shè)備、新品種、計(jì)算機(jī)軟件、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，以及在成果轉(zhuǎn)化中可能產(chǎn)生的效益等）本研究有望為今后胃腸道癌化療提供一個(gè)個(gè)體化化療的預(yù)測(cè)指標(biāo)，提高5FU用藥的安全性和有效性，避免無(wú)效治療和不良反應(yīng)，從而降低治療費(fèi)用和風(fēng)險(xiǎn)。具有較好社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。并用于指導(dǎo)胃腸道癌術(shù)后輔助治療。同時(shí)通過(guò)這些基因組多態(tài)性與預(yù)后關(guān)系分析，為胃腸道癌建立一個(gè)新的預(yù)后指標(biāo)。六、 計(jì)劃進(jìn)度安排與考核指標(biāo)工作進(jìn)度（按半年度分）主要工作內(nèi)容2003年8月至2004年2月收集病例、標(biāo)本、化療、檢測(cè)基因指標(biāo)60例2003年3月至2004年9月收集病例、標(biāo)本、化療、檢測(cè)基因指標(biāo)60例2004年10月至2005年3月收集病例、標(biāo)本、化療、檢測(cè)基因指標(biāo)60例2005年4月至2005年10月完成所有病例、標(biāo)本、化療及檢測(cè)工作2005年11月至2006年4月分析各項(xiàng)指標(biāo)與化療療效和毒性的關(guān)系2006年5月至20