二甲雙胍聯(lián)合治療臨床療效的研究進(jìn)展

1、·文獻(xiàn)綜述 ·基金項(xiàng)目 :國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目 (81070650、 81270397作者單位 :200233 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 , 上海糖尿病臨床研 究 中心 , 上 海 市糖尿病研究所 , 上海市 糖尿病重點(diǎn) 實(shí)驗(yàn)室通信作者 :劉芳 , E -m a i l :f -l i u s jt u . e d u . c n 二甲雙胍聯(lián)合治療臨床療效的研究進(jìn)展侯沃霖 劉芳【 摘要 】 二甲雙胍作為 T 2D M 患者的一線用藥已被廣泛共識(shí) , 但 T 2D M 是一種進(jìn)行性疾病 , 起始采 用二甲雙胍單藥治療的患者 , 隨時(shí)間的推移和 病 程 的

2、進(jìn) 展 , 常 需 聯(lián) 合 其 他 口 服 降 糖 藥 物 , 如 磺 脲 類 、 格 列 奈類 、 T Z D s 、 -葡萄糖苷酶抑制劑 (A G D I 、 二 肽 基 肽 酶 -4(D P P -4 抑 制 劑 、 胰 升 血 糖 素 樣 肽 -1(G L P -1 受 體激動(dòng)劑或胰島素制劑 來 控 制 血 糖 。 本 文 就 二 甲 雙 胍 與 其 他 降 糖 藥 物 聯(lián) 用 的 臨 床 療 效 研 究 進(jìn) 展 作 一 綜述 ?！?關(guān)鍵詞 】 二甲雙胍 ; 聯(lián)合治療 ; 降糖藥物 ; 療效 d o i :10. 3969/j. i s s n . 1006-6187. 2015. 0

3、2. 019E f f i c a c y o f c o m b i n e d m e t f o r m i n a n d o t h e r h y p o g l y c e m i c d r u g s H O U W o -l i n , L I U F a n g . D e p a r t m e n t o f E n d o c r i n o l o g y a n d M e t a b o l i s m , S h a n g h a i J i a o t o n g U n i v e r s i t y A f f i l i a t e d 6t h

4、P e o p l e s H o s p i t a l , S h a n g h a i C l i n i c a l M e d i c a l C e n t e r o f D i a b e t e s , S h a n g h a i I n s t i t u t e f o r D i a b e t e s , S h a n g h a i K e y L a b o r a t o r y o f D i a b e t e s , S h a n g h a i 200233, C h i n a C o r r e s p o n d a u t h o r

5、:L I U F a n g , E -m a i l :f -l i u s jt u . e d n . c n 【 A b s t r a c t 】 M e t f o r m i n w a s w i d e l y r e c o m m e n d e d a s a f i r s t -l i n e d r u g f o r p a t i e n t s w i t h t y p e 2d i a b e t e s m e l l i t u s (T 2D M . H o w e v e r , s t u d i e s h a v e s h o w n t

6、 h a t p a t i e n t s w h o s t a r t m e t f o r m i n a s m o n o t h e r a p y o f t e n r e q u i r e d a d d i t i o n a l a g e n t s t o m a i n t a i n g l y c a e m i c c o n t r o l w i t h t h e n a t u r a l p r o g r e s s i o n o f T 2D M. A n t i -d i a b e t i c a g e n t s m a y b

7、e u s e d i n c o m b i n a t i o n w i t h m e t f o r m i n , i n c l u d i n g s u l f o n y l u r e a s , g l i n i d e s , t h i a z o l i d i n e d i o n e s (T Z D s , -g l u c o s i d a s e i n h i b i t o r (A G D I , d i p e p t i d y l p e p t i d a s e -4i n h i b i t o r (D P P -4 a n d

8、 g l u c a g o n -l i k e p e p t i d e -1(G L P -1 o r i n s u l i n . T h i s p a p e r m a i n l y r e v i e w s t h e r e c e n t s t u d i e s a b o u t t h e t h e r a p e u t i c e f f e c t o f m e t f o r m i n i n c o m b i n a t i o n w i t h o t h e r a n t i -d i a b e t i c a ge n t s

9、. 【 K e y w o r d s 】 M e t f o r m i n ; C o m b i n a t i o n t h e r a p y ; H y p o g l y c e m i c a g e n t ; E f f i c a c y 目前 ,二甲雙胍被大多數(shù)臨床實(shí)踐指南共識(shí)為 T 2D M 患 者的初始一線治 療 藥 物 ,其 具 有 血 糖 控 制 良 好 、 低 血 糖 發(fā) 生 率低 、 對(duì)心血管事件有益 、 減輕體 重 等 有 利 的 臨 床 治 療 特 性 。 盡管二甲雙胍的上述療效均被證實(shí) , 但 仍 有 大 量 患 者 不 能 通 過單 一 治 療 達(dá)

10、 到 目 標(biāo) 血 糖 。 起 始 采 用 聯(lián) 合 治 療 , 尤 其 對(duì) H b A 1c 處于中 、 高度水平的 T 2D M 患 者 來 說 , 是 一 種 潛 在 的 可行的治療方 案 。 A D A 和 歐 洲 糖 尿 病 研 究 協(xié) 會(huì) (E A S D 推 薦 , H b A 1c >8. 5%的患者應(yīng) 早 期 使 用 降 糖 藥 物 聯(lián) 合 療 法 , 而 美國內(nèi)分泌 醫(yī) 師 協(xié) 會(huì) 1則 推 薦 , H b A 1c 7. 6%9. 0%時(shí) , 即 開始采用聯(lián)合 療 法 。 本 文 主 要 就 近 年 二 甲 雙 胍 與 其 他 降 糖藥物聯(lián)用的療效研究進(jìn)展作一綜述 。一

11、 、 與磺脲類藥物的聯(lián)合治療磺脲類藥物是臨床上 T 2D M 患者常用的口服藥物之一 , 主要通過刺激胰 島 細(xì) 胞 分 泌 胰 島 素 發(fā) 揮 降 糖 作 用 。 第 二代磺脲類藥物的代表藥物為 格 列 本 脲 , 其 作 用 強(qiáng) , 價(jià) 格 低 廉 , 在臨床上應(yīng)用 較 廣 泛 。 與 二 甲 雙 胍 或 格 列 本 脲 單 藥 治 療 相 比 , 格列本脲 與 二 甲 雙 胍 聯(lián) 合 治 療 能 更 顯 著 的 降 低 H b A 1c 和 F P G ,且 胃 腸 道 不 良 反 應(yīng) 的 發(fā) 生 率 低 于 二 甲 雙 胍 單 一 治 療 2, 提示二者聯(lián) 用 療 效 佳 , 且 患

12、者 耐 受 性 良 好 。 格 列 美 脲 作為第三代磺脲 類 藥 物 , 具 有 獨(dú) 特 的 胰 內(nèi) /胰 外 雙 重 藥 理 作用 。 胰內(nèi)作用是刺 激 胰 島 細(xì) 胞 的 胰 島 素 釋 放 而 發(fā) 揮 急 性 降糖作用 , 胰外作 用 則 通 過 促 進(jìn) 肌 肉 對(duì) 葡 萄 糖 的 攝 取 、 利 用等機(jī)制而提高外周 I S 。 G o n z ál e z -Or t i z 等 3通 過 1年 的 試 驗(yàn) 發(fā)現(xiàn) , 聯(lián) 用 格 列 美 脲 和 二 甲 雙 胍 的 患 者 平 均 H b A 1c 下 降 至 (7. 2±1. 0 %, H b A 1c 7%的患

13、者占總?cè)藬?shù) 的 44. 6%, 低 血 糖發(fā)生率為 17. 1%,在格列本脲和二甲雙胍聯(lián)用組上述指標(biāo) 則分別為 (7. 6±1. 2 %、 26. 8%和 28. 9%。 以上試驗(yàn)數(shù) 據(jù) 說明 , 格列美脲聯(lián)合二甲雙胍控制血糖 水 平 的 能 力 優(yōu) 于 格 列 本 ·871·中國糖尿病雜志 2015年 2月第 23卷第 2期 C h i n J D i a b e t e s , F e b r u a r 2015, V o l . 23, N o . 2脲聯(lián)合二甲雙胍 , 且低血糖發(fā)生率低 。二 、 與格列奈類藥物的聯(lián)合治療格列奈類藥物作用在胰島 細(xì)胞膜上的

14、 K A T P , 但結(jié)合位 點(diǎn)與磺脲類藥物 不 同 , 是 一 類 快 速 作 用 的 胰 島 素 促 泌 劑 , 降 糖作用短而快 , 較適合于 T 2D M 早期餐后高血糖階段或以餐 后高血糖為主的老年患者 。 一 項(xiàng) 平 行 對(duì) 照 試 驗(yàn) 4發(fā) 現(xiàn) , 患 者 經(jīng)瑞格列奈二甲雙胍合劑治療后 , H b A 1c 下降速度較羅格列 酮二甲雙胍合劑組快 , 但 兩 組 H b A 1c 的 下 降 幅 度 , 差 異 無 統(tǒng) 計(jì)學(xué)意義 , 羅格列酮二甲雙胍合 劑 組 低 血 糖 發(fā) 生 率 較 低 。 以 上試驗(yàn)結(jié)果提示 , 瑞格列奈二甲雙胍合 劑 的 療 效 不 亞 于 羅 格 列酮

15、二甲雙胍合劑 , 能 更 迅 速 地 降 低 H b A 1c , 以 早 期 達(dá) 到 理 想的血糖控制目標(biāo) , 且兩種藥物 總 體 不 良 事 件 概 況 相 似 。 因 此 , 臨床上瑞格列奈二甲雙胍合劑可替 代 羅 格 列 酮 二 甲 雙 胍 合劑用于治療 。那格列奈與磺脲 類 藥 物 和 瑞 格 列 奈 不 同 的 是 其 吸 收 更 快 、 與受體結(jié)合和解離也更快 , 作 用 時(shí) 間 短 , 能 避 免 餐 后 延 遲 的高胰島素血 癥 和 低 血 糖 的 發(fā) 生 。 對(duì) 分 別 采 用 格 列 本 脲 聯(lián) 合二甲雙胍和那 格 列 奈 聯(lián) 合 二 甲 雙 胍 治 療 6個(gè) 月 的 兩

16、 組 患 者進(jìn)行為期一年的后續(xù)隨訪 5發(fā)現(xiàn) , 那 格 列 奈 聯(lián) 用 二 甲 雙 胍 組 9個(gè)月后 H b A 1c 和餐后血糖 (P P G 均降低 , 而格列本脲聯(lián) 用二甲雙胍組則 在 12個(gè) 月 后 才 開 始 降 低 。 與 后 者 相 比 , 那 格 列 奈 聯(lián) 用 二 甲 雙 胍 組 H b A 1c 和 P P G 下 降 幅 度 較 大 (21. 0%v s 11. 0%、 21. 5%v s 11. 2% , 提示那格列奈聯(lián)用二 甲雙胍降糖更迅速 , 且降糖效果 更 強(qiáng) , 低 血 糖 發(fā) 生 率 低 , 其 總 體療效優(yōu)于格列本脲聯(lián)合二甲雙胍 。三 、 與 T Z D s

17、 的聯(lián)合治療T Z D s 主要通 過 激 活 P P A R 刺 激 外 周 組 織 的 葡 萄 糖 代 謝 , 促進(jìn)脂肪細(xì)胞 、 骨骼肌細(xì)胞對(duì) 葡 萄 糖 的 攝 取 , 抑 制 肝 糖 原 輸出 , 增加 I S , 可單獨(dú)或聯(lián)合其他降糖藥物治療 T 2D M 患者 , 尤其是肥胖 、 I R 明顯 者 。 糖 尿 病 患 者 的 高 血 糖 狀 態(tài) 和 I R 易 導(dǎo)致血小板高反應(yīng)性 , 血小板功 能 出 現(xiàn) 障 礙 , 血 栓 形 成 增 加 , 甚至引發(fā)急性心血管 事 件 。 故 T 2D M 的 合 理 治 療 不 僅 包 括 控制血糖 , 也需要改善血小 板 功 能 和 慢 性

18、 炎 癥 環(huán) 境 6。 在 一 項(xiàng)多中心雙盲對(duì) 照 試 驗(yàn) 6中 , 患 者 被 隨 機(jī) 分 為 兩 組 , 分 別 接 受 24周的吡 格 列 酮 聯(lián) 合 二 甲 雙 胍 和 格 列 美 脲 聯(lián) 合 二 甲 雙 胍 , 試驗(yàn)結(jié)束時(shí)吡 格 列 酮 組 平 均 H b A 1c 、 內(nèi) 皮 細(xì) 胞 選 擇 素 水 平 、 高敏 C 反應(yīng)蛋白水平 、 血管性血友病因子水平均下降 , 下 降幅度 分 別 為 (16. 6±2. 9 %、 (3. 7±4. 8 n g /m l 、 (1. 08±0. 91 m g /L 和 (19. 5±32. 0 %, 其他

19、反映血小板功能和炎癥 水平的標(biāo)記分子也出現(xiàn)輕度的改善 , 而 格 列 美 脲 組 反 映 血 小 板功能和炎癥的指標(biāo)無明顯變化 , 提示 吡 格 列 酮 具 有 獨(dú) 特 的 改善血小板功能及血管炎癥的作用 , 對(duì) 伴 有 上 述 心 血 管 危 險(xiǎn) 因素的 T 2D M 患 者 進(jìn) 行 個(gè) 體 化 治 療 時(shí) , 在 無 禁 忌 證 的 情 況 下 , 可考慮聯(lián)用吡格列酮 。四 、 與 -葡萄糖苷酶抑制劑的聯(lián)合治療A G D I 作為 T 2D M 治療的一 類 常 用 口 服 降 糖 藥 物 , 主 要 通過抑制小腸絨毛上的 -葡萄糖苷酶 , 從而延遲 碳 水 化 合 物 吸收 , 降低 餐

20、 后 高 血 糖 , 尤 其 適 用 于 F P G 正 常 或 不 太 高 而 P P G 明顯升高的患者 。 與二甲雙胍單一治療相比 , 二甲雙胍 與阿卡波糖聯(lián)合治療能 更 好 的 降 低 H b A 1c 、 F P G 和 P P G , 并 且患者對(duì)其有 良 好 的 耐 受 性 7。 二 甲 雙 胍 與 阿 卡 波 糖 不 同 而又互補(bǔ)的作用 機(jī) 制 使 得 其 能 有 效 治 療 對(duì) 單 藥 療 法 效 果 不 佳的糖尿病患 者 。 阿 卡 波 糖 降 低 餐 后 高 血 糖 的 特 性 可 能 對(duì) 降低心血管事件的發(fā)生率和死亡 率 起 到 積 極 的 作 用 。 U K P -

21、D S 7顯示 , 平均 H b A 1c 每下 降 1%, 微 血 管 并 發(fā) 癥 的 發(fā) 生 率 下降 37%, 與糖尿病相關(guān)的死亡率下降 21%。 現(xiàn)已證實(shí) 7提 高血糖控制水平 在 延 緩 糖 尿 病 微 血 管 并 發(fā) 癥 , 如 神 經(jīng) 病 變 、 視網(wǎng)膜病變 、 腎病 中 起 到 重 要 的 作 用 , 而 二 甲 雙 胍 與 阿 卡 波 糖聯(lián)合治療能夠提高血糖控制水平 , 從 而 延 緩 糖 尿 病 并 發(fā) 癥 的發(fā)生發(fā)展 。五 、 與胰島素的聯(lián)合治療胰島素原水平能反映胰 島 細(xì) 胞 功 能 與 疾 病 嚴(yán) 重 程 度 。 胰島素原水平升高不僅是胰 島 細(xì) 胞 損 害 的 標(biāo)

22、志 , 也 刺 激 了 脂肪細(xì)胞 , 降低循環(huán) A P N 水平 , 導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬 化 和 心 血管事件的發(fā)生 8。 早期采用 胰 島 素 治 療 , 即 使 治 療 劑 量 不 足以控制血糖 , 仍 能 減 輕 胰 島 細(xì) 胞 負(fù) 荷 , 也 可 能 通 過 減 少 循環(huán)胰島素原 水 平 來 降 低 心 血 管 事 件 發(fā) 生 率 。 雖 然 二 甲 雙 胍聯(lián)合長效胰島素類似物甘 精 胰 島 素 (G l a 與 二 甲 雙 胍 聯(lián) 合 中效胰島素低精蛋白 胰 島 素 (N P H 在 早 餐 后 的 治 療 效 果 類 似 , 但午餐和晚餐后 G l a 能更有效的減輕胰島 細(xì)胞負(fù)荷

23、 , 這 可能是因?yàn)?G l a 有更持久的藥效特性且無明顯作用高峰 8。 六 、 與二肽基肽酶 -4(D P P -4 抑制劑的聯(lián)合治療D P P -4是一種通過斷 裂 二 肽 N -端 氨 基 酸 使 腸 道 分 泌 的 胰升血糖素 樣 肽 -1(G L P -1 、 葡 萄 糖 依 賴 型 促 胰 島 素 多 肽 (G I P 失活的 絲 氨 酸 氨 基 肽 酶 。 因 此 , D P P -4抑 制 劑 能 延 長 G L P -1、 G I P 的半衰 期 和 增 強(qiáng) 其 生 物 活 性 。 D P P -4抑 制 劑 降 糖和減輕體重的效果不如 G L P -1受體激動(dòng)劑顯著 ,

24、但其胃腸 道不 良 反 應(yīng) 輕 , 患 者 耐 受 性 更 好 9。 臨 床 上 首 先 使 用 的 D P P -4抑 制 劑 為 西 格 列 汀 , 其 后 依 次 為 維 格 列 汀 、 沙 格 列 汀 和利拉利汀 。1. 與西格列汀的聯(lián)合治療 :二甲雙胍減輕 I R 、 抑 制 肝 葡 萄糖輸出 , 而西格列汀延緩 G L P -1與 G I P 的失活 , 從而 增 加 胰島素釋放和抑制胰升血糖素分泌 , 二 甲 雙 胍 與 西 格 列 汀 聯(lián) 用的效果可能是由二 甲 雙 胍 引 起 總 的 G L P -1量 進(jìn) 一 步 增 加 而導(dǎo)致的 , 潛在的加強(qiáng)了西格 列 汀 的 作 用

25、。 在 西 格 列 汀 聯(lián) 合 二甲雙胍組和二甲雙胍單獨(dú)治療組的隨機(jī)對(duì)照研究 10中 , 聯(lián) 合組 H b A 1c 平均下降 2. 4%, F P G 平均下降 3. 8m m o l /L , 胰島 細(xì)胞功能指數(shù) (H O M A - 平 均 提 高 54. 6, 胰 島 素 原 /胰 島 素 比率平均 下 降 0. 238, 在 單 一 治 療 組 上 述 4項(xiàng) 指 標(biāo) 分 別 為 1. 8%、 3. 0m m o l /L 、 31. 8、 0. 186。 提示二者聯(lián)用能更 顯 著 的 降低 H b A 1c , 更明顯 的 改 善 胰 島 細(xì) 胞 功 能 , 使 更 多 的 患 者

26、達(dá)到目標(biāo)血糖 。 聯(lián) 合 治 療 組 腹 痛 與 腹 瀉 的 發(fā) 生 率 也 低 于 單 一治療組 , 其機(jī)制尚不明了 。2. 與維格列汀的聯(lián)合治療 :采用二甲雙胍與維格列汀聯(lián) 合治療的患者 , 治療結(jié)束時(shí)其 H b A 1c 、 P P G 和 F P G 的下降幅 度與格列美脲合用組比較 , 差 異 無 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義 , 且 不 良 事 件 , 如低血糖與體重 增 加 的 發(fā) 生 率 降 低 , 但 胃 腸 道 反 應(yīng) 較 常 見 。 考慮到潛在的心血管危險(xiǎn)因素與嚴(yán) 重 的 低 血 糖 有 關(guān) , 因 此 采 用低血糖發(fā)生率偏 低 的 治 療 方 案 不 失 為 謹(jǐn) 慎 的 選 擇

27、11。 如 果長效胰島素或 一 天 兩 次 注 射 量 的 中 效 胰 島 素 難 以 控 制 血 糖 , 而增加胰島素用量會(huì)增加 低 血 糖 、 心 率 加 快 、 體 重 增 加 的 風(fēng)險(xiǎn) , 對(duì)這類單用 胰 島 素 血 糖 控 制 不 佳 的 患 者 , 采 用 二 甲 雙 胍與維格列汀聯(lián)合治療能有效改善 血 糖 水 平 、 降 低 胰 島 素 用 量和減輕體重 12。3. 與沙 格 列 汀 的 聯(lián) 合 治 療 :沙 格 列 汀 是 一 種 強(qiáng) 效 的 D P P -4抑 制 劑 , 具 有 緩 慢 結(jié) 合 與 解 離 的 特 性 , 導(dǎo) 致 酶 在 激 活 相與失活相間 緩 慢 達(dá) 到

28、 平 衡 。 二 甲 雙 胍 與 沙 格 列 汀 聯(lián) 合 用 藥能夠長期 持 續(xù) 控 制 血 糖 , 并 且 患 者 耐 受 性 良 好 。 臨 床 研 ·9 7 1·中國糖尿病雜志 2015年 2月第 23卷第 2期 C h i n J D i a b e t e s , F e b r u a r 2015, V o l . 23, N o . 2究 13表明 ,二甲雙胍與沙 格 列 汀 聯(lián) 用 后 , 胰 島 細(xì) 胞 功 能 改 善程度 , H b A 1c 、 F I n s 、 胰島素原及 C -P 的變化幅度 , 與西格列 汀聯(lián)用組類 似 , 不 良 事 件 ,

29、 如 低 血 糖 發(fā) 生 率 也 無 明 顯 差 異 。在減輕體重方面 , 沙格列汀聯(lián)合治療也可起到積極作用 。 4. 與利拉利汀的聯(lián)合 治 療 :利 拉 利 汀 是 2011年 經(jīng) 美 國 食品藥物管理局 (F D A 批準(zhǔn)用于 T 2D M 治療的新藥 , 區(qū)別于 其他 D P P -4抑制劑的特 質(zhì) 是 其 主 要 通 過 膽 道 系 統(tǒng) 而 非 腎 臟 排泄 , 因此伴有腎功能損害的患者中不需要調(diào)整劑量 14。 患 者不 能 達(dá) 到 理 想 H b A 1c 時(shí) , 下 一 步 治 療 措 施 是 加 用 磺 脲 類 藥物 , 而 G a l l w i t z 等 15在 為 期 兩

30、 年 的 隨 機(jī) 對(duì) 照 研 究 中 發(fā) 現(xiàn) , 利拉利汀聯(lián)合二 甲 雙 胍 治 療 降 糖 效 果 不 亞 于 二 甲 雙 胍 聯(lián) 合 磺脲類藥物 , 并且低血糖和心血 管 事 件 發(fā) 生 率 降 低 。 但 由 于 兩年的試驗(yàn)時(shí)間較短 , 不足以充分評(píng)估 利 拉 利 汀 的 心 血 管 安 全性 , 因此該試驗(yàn)只能提示利拉利汀不 會(huì) 引 起 心 血 管 危 險(xiǎn) 因 素增加 。七 、 與 G L P -1受體激動(dòng)劑的聯(lián)合治療 G L P -1是一種餐后降低血糖的 腸 促 胰 島 素 , 能 夠 促 進(jìn) 胰 島素分泌 , 改善外 周 組 織 對(duì) 胰 島 素 的 敏 感 性 , 降 低 胰 升

31、血 糖 素濃度 , 延遲胃排空 , 抑制食欲 , 且 其 作 用 機(jī) 制 依 賴 于 血 糖 濃 度 , 低血糖的發(fā) 生 率 較 低 。 但 由 于 D P P -4能 使 其 快 速 失 活 , 天然 G L P -1治療效果受到 影 響 。 二 甲 雙 胍 能 抑 制 D P P -4活 性 , 從而升高活性 G L P -1濃度 。 G L P -1受體激動(dòng)劑包括利拉 魯肽和艾塞那肽 。 利拉魯肽是一種人 G L P -1激動(dòng)劑 , 注射量 為 1次 /d , 且不受用餐 時(shí) 間 的 限 制 , 艾 塞 那 肽 需 要 2次 /d 皮下注射 , 能夠有效控制血糖和減輕體重 16。 利拉魯

32、肽聯(lián)合治 療與西格列汀聯(lián)合治療相比 , 更能降低 F P G 和 H b A 1c , 更 持 久的控制血糖 , 并且更顯著的減輕體重 。 但在治療起始時(shí) , 利 拉魯肽較易引起 惡 心 癥 狀 , 一 般 幾 周 后 癥 狀 便 會(huì) 緩 解 。 利 拉 魯 肽 對(duì) 血 糖 的 顯 著 改 善 可 能 主 要 源 于 G L P -1受 體 激 動(dòng) 劑 和 D P P -4抑制劑 的 不 同 作 用 機(jī) 制 。 G L P -1受 體 激 動(dòng) 劑 能 提 高 G L P -1活性水平 , 且有較 長 的 半 衰 期 。 D P P -4抑 制 劑 間 接 地 升高 G L P -1和 G I

33、P 濃 度 , 但 T 2D M 患 者 對(duì) G I P 產(chǎn) 生 抵 抗 , G L P -1量 可 能 不 足 以 有 效 控 制 血 糖 。 A D A 和 E A S D 9一 致 認(rèn)為 , 在二甲雙胍治療后采用二聯(lián)或三聯(lián)療法時(shí) , 選擇 G L P -1受體激動(dòng)劑優(yōu)于 D P P -4抑制劑 。 八 、 小結(jié)二甲雙胍無論是作為治療 T 2D M 的一線單獨(dú)用藥 , 還是 聯(lián)合其他降糖藥 , 對(duì) F P G 、 P P G 和 H b A 1c 等血糖指標(biāo)均有良 好控制作用 。 但聯(lián)合用藥產(chǎn)生協(xié) 同 降 糖 作 用 , 能 更 好 地 調(diào) 節(jié) 血糖總體水平 , 可作 為 T 2D M 患

34、 者 后 續(xù) 治 療 的 重 要 方 案 (表 1。 不論是常用 的 降 糖 藥 物 (如 磺 脲 類 還 是 新 型 的 降 糖 藥 物 (如 D P P -4抑制劑 , 與 二 甲 雙 胍 聯(lián) 合 應(yīng) 用 時(shí) , 不 僅 能 有 效 控制血糖水平 , 還能給機(jī)體帶來 其 他 方 面 的 益 處 。 但 臨 床 上 對(duì)聯(lián)合用藥的藥 物 選 擇 應(yīng) 綜 合 考 慮 患 者 的 個(gè) 體 差 異 和 治 療 需要等各方面因 素 , 尤 其 應(yīng) 注 意 藥 物 帶 來 的 不 良 反 應(yīng) , 以 達(dá) 到最佳療效 。表 1 二甲雙胍聯(lián)合用藥的效應(yīng)及安全性參數(shù)T a b 1 E f f i c a c

35、y a n d a d v e r s e e v e n t p a r a m e t e r s o f c o m b i n a t i o n t h e r a p y b e t w e e n m e t f o r m i n a n d o t h e r h y p o g l y c e m i c d r u g s 聯(lián)用藥物C o m b i n e d M e d i c i n e H b A 1c 下降 (% H b A 1c r e d u c t i o n (%低血糖H yp o g l y c e m i a 體重增加W e i g h t g a

36、i n 其他優(yōu)點(diǎn)O t h e r a d v a n t a ge s 磺脲類 S u l f o n y l u r e a s 2. 10±1. 60常見C o m m o n 不顯著 N o t s i g n i f i c a n t 胃 腸 道 不 良 反 應(yīng) 低 于 二 甲 雙 胍 單 一 用 藥 T h e a d v e r s e e f f e c t i s s l i g h t e r t h a n m e t f o r m i n m o n o t h e r a p y G l i n i d e 1. 70±0. 70常見 C o

37、m m o n 不顯著 N o t s i g n i f i c a n t 降糖迅速且降糖效果強(qiáng) T h e h y p o g l y c e m i c e f f e c t i s r a p i d a n d p o t e n t T Z D s 0. 80±0. 85少見 R a r e 不顯著 N o t s i g n i f i c a n t 改善血小板功能及 炎 癥 環(huán) 境 I t i m p r o v e s t h e f u n c t i o n o f pl a t e l e t a n d i n f l a m m a t i o n

38、-葡萄糖苷酶抑制劑 G l y c o s i d a s e -I 1. 76±1. 11少見 R a r e 不顯著 N o t s i g n i f i c a n t 降低心血管事件的發(fā)生率和死亡率 I t d e c r e a s e s t h e i n c i -d e n c e a n d m o r t a l i t y o f c a r d i o v a s c u l a r e v e n t I n s u l i n 0. 30±0. 55常見 C o m m o n不顯著 N o t s i gn i f i c a n t 減輕

39、胰島 細(xì)胞負(fù)荷 , 減少循環(huán)胰島素原水平 I t r e d u c e s t h e l o a d o f ce l l s a n d t h e l e v e l o f p r o i n s u l i n D P P -4抑制劑 i n h i b i t o r 西格列汀 S i t a g l i p t i n 2. 40少見R a r e 體重減輕L o s e w e i g h t 腹 痛 與 腹 瀉 的 發(fā) 生 率 低 L o w i n c i d e n c e o f b e l l ya c h e a n d d i a r r h o e a 維格列

40、汀 V i l d a g l i p t i n -0. 94±1. 15少見 R a r e 體重減輕 L o s e w e i g h t 胃腸 道 反 應(yīng) 較 常 見 T h e g a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t r e a c t i o n i s c o m m o n 沙格列汀 S a x a g l i p t i n 0. 52少見 R a r e 體重減輕 L o s e w e i g h t 長期持續(xù)控制血糖 L o n g t e r m c o n t r o l o f b l o o d g l u

41、 c o s e 利拉利汀 L i n a g l i p t i n 1. 70少見 R a r e不顯著 N o t s i gn i f i c a n t 主要通過膽道排泄 E x c r e t i o n m a i n l y t h r o u g h b i l i a r y t r a c t G L P -1受體激動(dòng)劑 a g o n i s t 利拉魯肽 L i r a gl u t i d e 1. 51少見R a r e 體重減輕L o s e w e i g h t 血糖 下 降 較 艾 塞 那 肽 顯 著 , 易 引 起 惡 心 癥 狀 T h e h y p

42、o -g l y c e m i c e f f e c t i s m o r e po t e n t t h a n e x e n i t i d e , b u t i t c a n c a u s e n a u s e a 艾塞那肽 E x e n i t i d e -0. 80±0. 10少見 Ra r e 體重減輕 L o s e w e i gh t 較利拉魯肽低血糖發(fā)生率高 T h e i n c i d e n c e o f h y p o g l y c e -m i a i s h i g h e r t h a n l i r a gl u t i

43、 d e ·081·中國糖尿病雜志 2015年 2月第 23卷第 2期 C h i n J D i a b e t e s , F e b r u a r 2015, V o l . 23, N o . 2參 考 文 獻(xiàn)1 D e r o s a G , M a f f i o l i P . P a t i e n t c o n s i d e r a t i o n s a n d c l i n i c a l u t i l i t y o f a f i x e d d o s e c o m b i n a t i o n o f s a x a g l i

44、p t i n /m e t f o r m i n i n t h e t r e a t m e n t o f t y p e 2d i a b e t e s .D i a b e t e s M e t a b S y n d r O b e s , 2011, 4:263-271.2 C h i e n HH , C h a n g C T , C h u N F , e t a l . E f f e c t o f g l y b u r i d e -m e t -f o r m i n c o m b i n a t i o n t a b l e t i n p a t

45、i e n t s w i t h t y p e 2d i a b e t e s . J C h i n M e d A s s o c , 2007, 70:473-480.3 G o n z ál e z -O r t i z M , G u e r r e r o -R o m e r o J F , V i o l a n t e -O r t i z R , e t a l . E f f i -c a c y o f g l i m e p i r i d e /m e t f o r m i n c o m b i n a t i o n v e r s u s g

46、 l i b e n c l a m i d e / m e t f o r m i n i n p a t i e n t s w i t h u n c o n t r o l l e d t y p e 2d i a b e t e s m e l l i -t u s . J D i a b e t e s C o m p l i c a t i o n s , 2009, 23:376-379.4 R a s k i n P , L e w i n A , R e i n h a r d t R , e t a l . T w i c e -d a i l y d o s i n g

47、 o f a r e p a g l i n i d e /m e t f o r m i n f i x e d -d o s e c o m b i n a t i o n t a b l e t p r o v i d e s g l y c a e m i c c o n t r o l c o m p a r a b l e t o r o s i g l i t a z o n e /m e t f o r m i n t a b -l e t . D i a b e t e s O b e s M e t a b , 2009, 11:865-873.5 D e r o s a

48、G , D ' A n g e l o A , F o g a r i E , e t a l . N a t e g l i n i d e a n d g l i b -e n c l a m i d e m e t a b o l i c e f f e c t s i n n a ív e t y p e 2d i a b e t i c p a t i e n t s t r e a t e d w i t h m e t f o r m i n . J C l i n P h a r m T h e r , 2009, 34:13-23. 6 S c h n d

49、o r f T , M u s h o l t P B , H o h b e r g C , e t a l . T h e f i x e d c o m b i -n a t i o n o f p i o g l i t a z o n e a n d m e t f o r m i n i m p r o v e s b i o m a r k e r s o f p l a t e l e t f u n c t i o n a n d c h r o n i c i n f l a m m a t i o n i n t y p e 2d i a b e t e s p a -t

50、 i e n t s :r e s u l t s f r o m t h e p i o f i x s t u d y . J D i a b e t e s S c i T e c h n o l , 2011, 5:426-432.7 J a y a r a m S , H a r i h a r a n R S , M a d h a v a n R , e t a l . A p r o s p e c t i v e , p a r a l l e l g r o u p , o p e n -l a b e l e d , c o m p a r a t i v e , m u

51、 l t i -c e n t r i c , a c t i v e c o n t r o l l e d s t u d y t o e v a l u a t e t h e s a f e t y , t o l e r a b i l i t y a n d b e n e f i t s o f f i x e d d o s e c o m b i n a t i o n o f a c a r b o s e a n d m e t f o r m i n v e r s u s m e t f o r m i n a l o n e i n t y p e 2d i a b

52、 e t e s . J A s s o c P h y s i c i a n s I n d i a , 2010, 58:679-682.8 F o r s t T , L a r b i g M , H o h b e r g C , e t a l . A d d i n g i n s u l i n g l a r g i n e v s . N P H i n s u l i n t o m e t f o r m i n r e s u l t s i n a m o r e e f f i c i e n t p o s t -p r a n d i a l b e t a

53、 -c e l l p r o t e c t i o n i n i n d i v i d u a l s w i t h t y p e 2d i a b e t e s . D i a b e t e s O b e s M e t a b , 2010, 12:437-441. 9 P r a t l e y R , N a u c k M , B a i l e y T , e t a l . O n e y e a r o f l i r a g l u t i d e t r e a t m e n t o f f e r s s u s t a i n e d a n d m

54、 o r e e f f e c t i v e g l y c a e m i c c o n t r o l a n d w e i g h t r e d u c t i o n c o m p a r e d w i t h s i t a g l i p t i n , b o t h i n c o m b i -n a t i o n w i t h m e t f o r m i n , i n p a t i e n t s w i t h t y p e 2d i a b e t e s :a r a n -d o m i s e d , p a r a l l e l -

55、g r o u p , o p e n -l a b e l t r i a l . I n t J C l i n P r a c t , 2011, 65:397-407.10R e a s n e r C , O l a n s k y L , S e c k T L , e t a l . T h e e f f e c t o f i n i t i a l t h e r -a p y w i t h t h e f i x e d -d o s e c o m b i n a t i o n o f s i t a g l i p t i n a n d m e t f o r m -i n c o m p a r e d w i t h m e t f o r m i n m o n o t h e r a p y i n p a t i e n t s w i t h t y p e 2d i a b e t e s m e l l i t u s . D i a b e t e s O b e s M e t a b , 2011, 13:644-652. 11J e o n H J , O h T K. C o m p a r i s o n o f v i l d a g l i p t i n -m e t f o r m i n