貼劑組分及月桂氮酮對(duì)吲哚美辛貼劑特性的影響

1、    貼劑組分及月桂氮酮對(duì)吲哚美辛貼劑特性的影響        摘要目的:觀察聚異丁烯、液體石蠟、增粘劑和月桂氮酮同時(shí)作為壓敏膠和藥庫(kù)層時(shí)，其組成對(duì)吲哚美辛貼劑特性的 影響。方法:運(yùn)用正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)研究處方基質(zhì)組成對(duì)藥物透皮釋放和膠層物 理參數(shù)的影響，用改進(jìn)的Franz體外釋藥裝置研究離體鼠皮的透皮規(guī)律，建立高效液相色譜 法測(cè)定了藥物的透皮累積釋放量和制劑含量。結(jié)果:實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)基質(zhì)組成中增 粘劑和液體石蠟是決定藥物滲透系數(shù)和剝離強(qiáng)度的主要因素，低相對(duì)分子質(zhì)量聚異丁烯和增 粘劑對(duì)

2、初粘力影響最大，增粘劑對(duì)拉力強(qiáng)度有顯著作用；在優(yōu)選的處方基礎(chǔ)上，找到月桂氮酮的理想濃度約為5%；各項(xiàng) 指標(biāo)均符合橡皮膠的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)；測(cè)定方法可靠。結(jié)論:組分中增粘劑對(duì)貼劑粘附性的影響最大，5%月桂氮酮對(duì)藥物滲透系數(shù)的作用顯著。關(guān)鍵詞吲哚美辛，透皮給藥系統(tǒng)，聚異丁烯，月桂氮酮 Study on formulation designing of transdermal delivery system of indomethacinChen Yan,Wang Ping,Wang Xiangfa,et al(School of Phar macy,Second Military Medical Univ

3、ersity,Shanghai 200433)ABSTRACTOBJECTIVE:To investigate the preparation of transde rmal delivery system of indomethacin(IMC-TDS) using high and low molecule polyi sobutylenes、liquid wax、adhesion enhancer and azone as the drug reservoir and a dhesive layer of IMC-TDS.METHODS:Orthogonal experiment was

4、 perf ormed to investigate the influence of the components of the preparation on perme ability and physical quality of IMC-TDS.The drug permeation behavior through ex cised mouse skin was studied with improved Franz in vitro releasing device.The c umulative permeation amount of IMC of IMC-TDS in vit

5、ro tests and drug concentra tion was determined by HPLC.RESULTS:The adhesion enhancer and li quid wax used in the preparation were major factors affecting the permeability a nd stripping power,and low molecule polyisobutylene and adhesion enhancer were d eterminative elements on the tacking power,an

6、d adhesion enhancer also did great actor on tensile strength.It was shown that about 5% of azone in IMC-TDS affect ed the permeability in vitro significantly.Various physical indexes of IMC-TDS coincided with the requirements.The method of determination was reliable.CONCLUSIONS:The adhesion enhancer

7、 in IMC-TDS is major factor affectin g physicial quality and about 5% of azone do great actor on permeability.KEY WORDSindomethacin,transdermal delivery system,polyisobutylene,azone吲哚美辛(indomethacin,IMC)為一非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，該藥通過(guò)抑制體內(nèi)前列腺素的合成而 產(chǎn)生解熱、鎮(zhèn)痛及消炎作用。但該藥對(duì)胃腸道刺激和中樞系統(tǒng)的毒副反應(yīng)率高達(dá)(3050)% ，而使(1020)%的病人不能耐受。透皮給藥系統(tǒng)可避

8、免首過(guò)效應(yīng)，降低全身血藥濃度而提 高局部組織藥物濃度，減少毒副作用，有利于定位治療，還具有長(zhǎng)效、緩釋等優(yōu)點(diǎn)。我們利 用聚異丁烯的粘附性和貯庫(kù)性制備吲哚美辛透皮給藥貼劑(IMC-TDS)，考察了貼劑組分及月 桂氮艸卓酮對(duì)透皮累積釋藥量、滲透 系數(shù)和膠層物理性質(zhì)的影響。1儀器與材料橡皮膠涂布機(jī)(杭州藍(lán)天涂布設(shè)備廠)；測(cè)厚儀(上海標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量管理所實(shí)驗(yàn)工廠)；改進(jìn)Franz 擴(kuò)散池(自制)；CS501型超級(jí)恒溫水浴(南通科學(xué)儀器廠)；高效液相色譜儀(美國(guó)Waters公司 )；吲哚美辛(上海第十七制藥廠，批號(hào)890902)；炔諾酮(中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)05 3-9303)；高、低相對(duì)分子質(zhì)量聚異丁

9、烯(L-100、L-140，西德Basf公司)；azone(福建壽 寧美菲恩生物化學(xué)品廠，批號(hào)950705)；乙腈、甲醇為光譜純，其它試劑均為分析純。pH 5.0檸檬酸緩沖液配制：稱取檸檬酸8.61 g及檸檬酸鈉17.35 g，加三蒸水 稀釋至200 ml。pH 7.2磷酸緩沖液依中國(guó)藥典(1995年版)配制。2方法接受液樣品處理方法精取樣品溶液1 ml置于10 ml具塞試管中 ，再加入pH 5.0檸檬酸緩沖液1 ml，40 g·ml-1的內(nèi)標(biāo)液0.1 ml，乙醚5 ml，旋渦振蕩混合1.5 min，靜置30 min。分出乙醚層，再加2 ml乙醚，輕微振蕩后分 出乙醚。合并乙醚溶液置

10、于45 水浴中，揮發(fā)至干。殘留物用500 l流動(dòng)相溶解，旋渦振 蕩混勻1 min，取10 l進(jìn)樣。HPLC測(cè)定條件色譜柱：4.6 mm×250 mm Lichrosorb RP-18 5 m；流動(dòng)相：甲醇-水-乙腈-冰醋酸(6322150.12)；內(nèi)標(biāo)：炔諾酮；檢測(cè) 波長(zhǎng)：254 nm；流速：0.8 ml·min-1；分析柱溫：室溫。在該色譜條件下吲哚 美辛和內(nèi)標(biāo)的分離時(shí)間分別為7.5 min和9.2 min。標(biāo)準(zhǔn)曲線1以吲哚美辛的濃度為橫坐標(biāo)，吲哚美辛與內(nèi) 標(biāo)的峰面積 比為縱坐標(biāo)，Y=0.100 0+0.337 8 X，r=0.999 8，線性范圍為0.82 0 g

11、83;ml-1?；厥章蕿?9.96%，RSD為0.10%。體外透皮釋藥實(shí)驗(yàn)方法2.4.1制備離體皮膚取雄性昆明種小白鼠(體重2530 g)，用脫 毛霜除去腹部毛，用溫水洗凈皮膚，自然飼養(yǎng)一天。于次日實(shí)驗(yàn)前斷頸處死，立即剝離腹部 皮膚，去凈皮下脂肪，用生理鹽水洗凈備用。2.4.2釋藥實(shí)驗(yàn)取1.5 cm×1.5 cm貼片貼于皮膚上，再固定 在改進(jìn)的Franz擴(kuò)散池上(1)，接受液為pH 7.2磷酸緩沖液，恒溫37 ，每隔2 h取樣 一次，至10 h，及時(shí)補(bǔ)充接受液。1改進(jìn)的Franz擴(kuò)散池示意吲哚美辛貼劑2組分對(duì)其特性的影響2.5.1貼劑制備方法藥庫(kù)層(drug reservoir)以聚

12、異丁烯、液體石蠟 、增粘劑作為基質(zhì)，選厚約50 m的鋁塑膜作為背襯層(backing)，防粘紙為保護(hù)層(protec tive layer)。將高、低相對(duì)分子質(zhì)量聚異丁烯、增粘劑按處方量用50 ml醫(yī)用汽油完全溶脹后，再加入液體石蠟混勻，涂布前加入25 mg·ml-1吲哚美辛的乙酸乙酯溶液10 ml， 充分?jǐn)噭蚝笤谙鹌つz涂布機(jī)上均勻涂布，50 烘干，膠厚約70 m。2.5.2藥庫(kù)設(shè)計(jì)采用四因素三水平正交表L9(34)考察 聚異丁烯、液體石蠟、增粘劑對(duì)透皮釋藥和膠層物理性質(zhì)的影響。按國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)35 測(cè)定剝離強(qiáng)度、初粘力、持粘力、抗剪強(qiáng)度(拉力強(qiáng)度)。并做體外透皮釋藥試驗(yàn)，每個(gè)處 方的貼劑

13、分別用3張離體鼠皮測(cè)定、求均值，結(jié)果見(jiàn)表1。表 1藥庫(kù)和壓敏膠合并層的正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果編號(hào)LHWA滲 透系 數(shù)×10-5cm·h-1剝 離強(qiáng) 度N初粘力×10-3N拉力強(qiáng)度N持粘力mmOK11111<221222<231333<242123<252231<262312<273132<283213<293321<2注:L：聚異丁烯L-100；H：聚異丁烯L-140；W：液體石蠟；A：增粘劑 對(duì)正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)：滲透系數(shù)一項(xiàng)中A和W的極差最大，是主因素；剝離強(qiáng)度的 主因素是A和W；初粘力的主因素是L和A；

14、拉力強(qiáng)度的主因素是A。2.5.3azone對(duì)吲哚美辛貼劑體外釋藥的影響azone是非離子表面活性 劑，一般認(rèn)為它的最佳使用濃度為(210)%3，我們用由正交實(shí)驗(yàn)選出的3號(hào)處方 作為基質(zhì)，分別加入(010)%的azone，制成貼劑。測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表23。表 2含不同濃度Azone的IMC-TDS體外透皮實(shí)驗(yàn)結(jié)果(n=3, ±s)azone%透 皮累積釋藥百分率/%滲透系數(shù)cm·h-12 h4 h6 h8 h10 h05. 10×10-518.19×10-5340.5±2. 31.63×10-4564.3±2 .02.60×

15、;10-4768.7±1 .52.84×10-4102.93×10-4表 3含不同濃度azone的IMC-TDS的膠層物理性質(zhì) Azone%剝離強(qiáng)度N拉 力強(qiáng)度N初粘力×10-3N持粘力mmOK0<21<23<25<27<210<2吲哚美辛貼劑的含量測(cè)定貼劑中部分基質(zhì)成分在200500 nm的全波長(zhǎng)掃描中發(fā)現(xiàn)有強(qiáng)紫外吸收，不能直接用紫外分光光度法測(cè)定，故先將制劑中所含 藥物提取，再用HPLC法測(cè)定含量。每個(gè)樣品測(cè)定3次，平均含量為19.87 mg·cm-3 ，RSD為1.80%。方法平均回收率為91.7%，R

16、SD為0.7%。 3討論滲透系數(shù)由表1的統(tǒng)計(jì)分析認(rèn)為：對(duì)滲透系數(shù)影響最大是增粘劑 ，其次是液體石蠟，它們作為增粘劑和軟化劑在增加基質(zhì)粘度的同時(shí)，隨著用量增加藥物擴(kuò) 散系數(shù)減小，從而影響滲透系數(shù)。增粘劑對(duì)壓敏膠粘附性有重要貢獻(xiàn)。其中，增粘劑和液體 石蠟是決定剝離強(qiáng)度的主要因素；低相對(duì)質(zhì)量分子聚異丁烯和增粘劑對(duì)初粘力影響最大；而 對(duì)于拉力強(qiáng)度，增粘劑則發(fā)揮了顯著作用(P0.05)。藥物貯庫(kù)聚異丁烯是線性高分子聚合物，可作為有控釋作用的藥物 貯庫(kù)，其分子量、卷曲程度、關(guān)聯(lián)度和附加劑決定其作為壓敏膠的粘性。參照滲透系數(shù)和橡 皮膠國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)選出3號(hào)實(shí)驗(yàn)處方，其滲透系數(shù)和初粘力較大，剝離強(qiáng)度、拉力強(qiáng)度和持 粘力符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。透皮促進(jìn)劑濃度azone主要改變細(xì)胞間脂質(zhì)雙分子層致密性、增加脂 質(zhì)流動(dòng)性，增大了角質(zhì)層的通透性；同時(shí)可增加藥物在基質(zhì)中的溶解性。從表2中發(fā)現(xiàn)隨著a zone濃度增大，滲透系數(shù)和累積釋藥量均增大，5% azone促進(jìn)透皮吸收作用突出，滲透系數(shù) 提高了4.1倍