特殊類型的骨髓增生異常綜合征(一)

1、特殊類型的骨髓增生異常綜合征(一)    近年來發(fā)現(xiàn)有一些特殊類型的骨髓增生異常綜合征(MDS)，不能為FAB標(biāo)準(zhǔn)所包括，現(xiàn)對(duì)其綜述如下。 1早期骨髓增生異常綜合征(Early MDS) Hamblin1認(rèn)為下列情況是尚未到MDS階段或MDS早期：僅一系或兩系出現(xiàn)輕度病態(tài)造血；僅一系血細(xì)胞減少；僅大紅細(xì)胞增多而無貧血。Anttila2等檢測(cè)了15例老年人大紅細(xì)胞性貧血異?？寺〉姆肿踊蚣?xì)胞生物學(xué)參數(shù),發(fā)現(xiàn)降鈣素A基因5區(qū)甲基化、N-ras基因在密碼子12和13處的點(diǎn)突變、體外外周血祖細(xì)胞集落形成異常及骨髓細(xì)胞染色體核型改變，不論是否符合MDS標(biāo)準(zhǔn)組都有上述

2、異常,認(rèn)為不符合MDS標(biāo)準(zhǔn)組的病例，可能是處于干細(xì)胞疾病早期，為早期MDS。對(duì)于尚無明顯病態(tài)造血，不完全符合FAB標(biāo)準(zhǔn)的病例，經(jīng)分子生物學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和免疫學(xué)等可證明異?？寺〈嬖?，有助于診斷早期MDS。 2伴多系病態(tài)造血的難治性血細(xì)胞減少癥(RCMD) RCMD為一組嚴(yán)重的多系血細(xì)胞減少伴多系病態(tài)造血的MDS，無原始細(xì)胞增多，無單核細(xì)胞增多，無Auer小體，與難治性貧血/難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞增多(RA/RAS)以外的MDS標(biāo)準(zhǔn)明顯不符，故多歸為RA/RAS3。但典型RA/RAS的形態(tài)異常和臨床改變主要在紅系(貧血)上，而RCMD除紅系以外，尚有明顯的粒系或(和)巨核系的異常。Rosati

3、等3同期比較了RA/RAS、RCMD和難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB)，發(fā)現(xiàn)5號(hào)(不包括5q)、7號(hào)染色體異常和復(fù)合染色體改變僅見于RCMD和RAEB組。急性髓系白血病(AML)僅見于RAEB組。RCMD組中位生存期與RAEB組相近，而明顯短于RA/RAS組。RCMD可能為另一亞型MDS。RCMD組未發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化，但預(yù)后較RA/RAS組差，與RAEB組相近，說明嚴(yán)重的血細(xì)胞減少和多系病態(tài)造血與原始細(xì)胞增多一樣，均為預(yù)后不良的重要指標(biāo)。界于RA/RAS和RAEB之間的RCMD也許說明MDS發(fā)病早期可能由紅系開始，再進(jìn)一步累及非紅系。 3急性骨髓增生異常伴骨髓纖維化(AMMF) AMMF是一

4、種臨床過程急進(jìn)的MDS伴骨髓纖維化(MF)4。起病年齡多大于50歲，表現(xiàn)急性骨髓衰竭癥狀，無肝脾腫大，全血細(xì)胞減少，可見輕度大小不均、破碎、淚滴狀紅細(xì)胞和有核紅細(xì)胞，偶見原始和幼稚粒細(xì)胞，骨髓三系細(xì)胞增生伴病態(tài)造血。AMMF診斷主要依靠骨髓活檢：骨髓纖維極度增生，有時(shí)呈破壞性，可有局灶性膠原纖維沉積（骨髓硬化癥進(jìn)展的標(biāo)志）或(和)局灶性沿骨小梁排列的成骨細(xì)胞的活性增高；大量的異常巨核細(xì)胞增生；原始細(xì)胞中度增多，但無成片狀或大的簇狀分布，通常在0.100.20之間；殘存粒、紅系成熟過程中的前體細(xì)胞。AMMF臨床經(jīng)過兇險(xiǎn)，死于骨髓衰竭或轉(zhuǎn)化為AML，化療緩解率低，生存期小于1年。有人建議將AMMF

5、列為MDS的一個(gè)亞型，并將以前所稱的急性骨髓硬化癥和惡性骨髓硬化癥包括在內(nèi)4。 4白細(xì)胞異常染色質(zhì)凝集綜合征(SACCL) 白細(xì)胞異常染色質(zhì)凝集(ACCL)可見于MDS、AML、骨髓增殖綜合征(MPS)、反應(yīng)性病態(tài)造血，但MDS中SACCL可達(dá)75%以上。外周血單核細(xì)胞絕對(duì)值1.0×109/L，嗜堿粒細(xì)胞不高，白細(xì)胞堿性磷酸酶(LAP)積分高低不一。特征性改變是成熟粒細(xì)胞核染色質(zhì)呈大的塊狀凝集，以清晰的常染色質(zhì)帶分開，使整個(gè)核染色質(zhì)呈碎塊狀而不見分葉狀核，出現(xiàn)ACCL現(xiàn)象，且ACCL比例可隨病情進(jìn)展及白細(xì)胞增多而增多5,6。骨髓為高增生性，粒系增多，可見三系病態(tài)造血，嗜堿、嗜酸粒細(xì)胞

6、比例不高。Ph染色體陰性，DNA分析未發(fā)現(xiàn)超倍體克隆，ACCL的出現(xiàn)可能與異染色質(zhì)、常染色質(zhì)比例改變有關(guān)6。SACCL臨床感染出血重，轉(zhuǎn)白率低，生存期短，形態(tài)學(xué)有特征性改變，提示其可能為一獨(dú)立的MDS亞型，但有人認(rèn)為其僅為MDS病態(tài)造血的一種表現(xiàn)。 5伴病態(tài)造血的慢性中性粒細(xì)胞白血病(CNL-D) CNL-D除CNL改變之外，外周血和骨髓均有以粒系為主，伴紅系或(和)巨核系的病態(tài)造血。LAP積分不一，Ph染色體陰性，對(duì)治療反應(yīng)差，部分病例轉(zhuǎn)化為AML-M1型。因而認(rèn)為其可能是一種少見的與慢性粒-單核細(xì)胞 白血病(CMML)類似的MDS亞型7。 對(duì)于兼有MDS和MPS特點(diǎn)的病例，爭(zhēng)論較多。FAB

7、協(xié)作組提出CML、CMML、不典型CML(aCML)可通過形態(tài)學(xué)區(qū)分，三者存在部分重疊8。但隨后的研究發(fā)現(xiàn),雖然aCML預(yù)后差，但形態(tài)學(xué)表現(xiàn)不均一，亦無一致性染色體異常9?？紤]aCML為一種獨(dú)立性疾病尚早，aCML可能是代表MDS的一個(gè)轉(zhuǎn)化階段。與研究MDS和MPS間區(qū)別的方向相反，Neuwirtova等10提出了一個(gè)廣義的混合性骨髓增生異常綜合征和骨髓增殖綜合征（mixed mDS-MPS）概念，包括了所有外周血有白細(xì)胞或(和)血小板增多的MDS。作者認(rèn)為可能在細(xì)胞分化程序紊亂的同時(shí)，細(xì)胞增殖程序也有上調(diào)性改變，所以出現(xiàn)了MDS-MPS。雖然MDS-MPS可將SACCL、CNL-D、aCML

8、、CMML包括在內(nèi)，但其臨床表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)特征、染色體異常、祖細(xì)胞培養(yǎng)、生存期與其他的MDS無顯著差異，不具有獨(dú)立預(yù)后意義。故MDS-MPS作為獨(dú)立亞型提出尚值得商榷。 6低增生型MDS( Hpo-MDS) 3069歲與70歲以上MDS患者組中位骨髓細(xì)胞容積分別為50%和35%，經(jīng)年齡校正后，二組分別有20和9的病例骨髓細(xì)胞容積低于正常平均值11，說明MDS骨髓低增生是一個(gè)較普遍的表現(xiàn)。其中RA最多，RAEB次之，而RAS、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)化型(RAEB-t）、CMML較少12,13。診斷主要依靠骨髓活檢,骨髓細(xì)胞容積30或60歲以上者20即可診斷。鑒于骨髓增生度隨年齡增高呈下降趨勢(shì)，

9、且MDS中老年患者多，Tuzuner等12建議用年齡校正后的骨髓細(xì)胞容積為標(biāo)準(zhǔn)。Fohlmeister等14報(bào)告Hpo-MDS病理特點(diǎn)為骨髓結(jié)構(gòu)紊亂，病態(tài)巨核細(xì)胞增生明顯，常伴有輕度骨髓纖維化。最近，Maschek等13提出，與正?；蚋咴錾蚆DS相比，Hpo-MDS間質(zhì)反應(yīng)明顯，乳突狀細(xì)胞增多，局灶性或(和)間質(zhì)性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)顯著，而網(wǎng)硬蛋白增加不明顯。Hpo-MDS的外周血和骨髓其余各項(xiàng)參數(shù)、FAB分型、核型、AML轉(zhuǎn)化率和生存期與正常或高增生型MDS之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異12,13。骨髓的低增生性無預(yù)后價(jià)值。 7兒童MDS 兒童MDS年發(fā)病率約4.0/10萬，占同期兒童血液腫瘤的9，與兒童AM

10、L發(fā)病率相近15。基本可依FAB標(biāo)準(zhǔn)分型，但RAEB，RAEB-t，CMML所占比例高于成人MDS，RAS很少。約1/3兒童MDS繼發(fā)于有發(fā)生MDS/AML傾向的基因異常性疾病，此類兒童MDS發(fā)病早，多小于2歲，但異?？寺?biāo)志檢測(cè)陽性率、AML轉(zhuǎn)化率低于原發(fā)性兒童MDS15,16。但某些疾病如細(xì)胞線粒體病，血液系統(tǒng)病態(tài)造血可能是其多系統(tǒng)累及表現(xiàn)之一，而并不存在惡性的MDS克隆16。 幼年型粒-單核細(xì)胞白血病(JMML)是一種特殊類型的MDS，主要發(fā)生在小于5歲的男孩，有肝、脾腫大，皮膚浸潤(rùn)，外周血白細(xì)胞、單核細(xì)胞增多，骨髓原始細(xì)胞增多，染色體改變以單體7多見，體外培養(yǎng)髓系集落形成細(xì)胞可特發(fā)性生

11、長(zhǎng)，髓系前體細(xì)胞對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)刺激因子，尤其是GM-CSF敏感性增高17。1994年國(guó)際粒-單核細(xì)胞白血病工作組提出了JMML這一名稱，診斷標(biāo)準(zhǔn)15如下：白細(xì)胞計(jì)數(shù)13×109/L；單核細(xì)胞絕對(duì)值1.0×109/L；外周血存在幼稚粒細(xì)胞(中幼、早幼、原始粒細(xì)胞)；骨髓穿刺原始細(xì)胞0.30；除外t(9;22)(q34;q21)或bcr/abl重排。 兒童MDS與成人MDS相比，臨床表現(xiàn)區(qū)別不大，但染色體改變主要為單體7，其次為占有較小比例的三體8和3號(hào)染色體的改變15,16。 8治療相關(guān)性MDS(t-MDS) t-MDS 和治療相關(guān)性AML(t-AML)是抗腫瘤治療遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一

12、。70 t-AML由t-MDS進(jìn)展而來，約占AML的102018,19。一般t-MDS/t-AML中位潛伏期45年18。 t-MDS的發(fā)生和個(gè)體敏感性，烷化劑、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶(Topo)抑制劑使用，化療強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間有關(guān)；與放療和原發(fā)病的相關(guān)性較小。烷化劑中苯丁酸 氮芥、馬法蘭致白血病作用最強(qiáng)，噻替哌次之，環(huán)磷酰胺和treosulfan最弱。放療的致白血病作用較化療弱。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察表明，大劑量放療組的t-MDS/t-AML發(fā)病率低于小劑量放療組，可能大劑量放療對(duì)骨髓細(xì)胞致死的同時(shí)也殺死了可能有惡變的細(xì)胞，而小劑量放療卻可能產(chǎn)生更多的帶有損傷和突變的細(xì)胞20。自體骨髓移植(ABMT)的t

13、-MDS/t-AML發(fā)病率為918，異基因骨髓移植則很少有t-MDS/t-AML發(fā)生，可能是ABMT宿主細(xì)胞在移植前放/化療中有累積性損傷21。 因骨髓病態(tài)造血不顯著和低增生伴纖維化，僅1/51/2的t-MDS可依FAB標(biāo)準(zhǔn)分型22。t-MDS的骨髓衰竭癥狀明顯。骨髓以三系病態(tài)造血為特征，早期主要為紅系異常，可見紅系高增生、巨幼樣變和環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞，粒、巨二系形態(tài)異常較輕微。骨髓纖維化易見。t-MDS中進(jìn)展的FAB亞型，復(fù)合染色體改變多，轉(zhuǎn)白率高于原發(fā)性MDS，生存期短。t-MDS有三個(gè)連續(xù)發(fā)展的時(shí)期：全血細(xì)胞減少伴病態(tài)造血；癥狀明顯的MDS(RAEB或RAEB-t)；AML。但Topo抑制劑

14、所致者可直接進(jìn)入AML期，與其它DNA損傷劑所致的AML不同，見附表18,19。Topo抑制劑所致t-AML染色體易位多累及11q23或21q22。 附表不同原因所致t-AML的臨床特點(diǎn) 潛伏期 表現(xiàn) 病態(tài)造血 染色體異常 表型 Topo抑制劑 13年 突然，無先兆 無 易位性多見 M4，M5，ALL 其它DNA損傷劑 46年 有先驅(qū)MDS期 有 缺失性(5，7號(hào))多見 M6，M7 t-MDS/t-AML應(yīng)早期預(yù)防和發(fā)現(xiàn)。治療前檢查是否為化、放療高敏性個(gè)體，治療中檢查是否有染色體改變和癌基因激活，檢查有陽性發(fā)現(xiàn)者，應(yīng)盡量選擇非高危方案，并嚴(yán)密隨訪。 參 考 文 獻(xiàn) 1Hamblin t.Min

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