中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)基本技術(shù)要求.

1、附件2:中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)基本技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）為規(guī)范已上市中藥注射劑再評(píng)價(jià)工作，指導(dǎo)已上市中藥注射劑的深入研究，提高中藥注射劑的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，根據(jù)沖藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作方案（國(guó)食藥監(jiān)辦 200928號(hào)）和 中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求 ，結(jié)合已上市中 藥注射劑實(shí) 際情況，制定本基本技術(shù)要求。一、藥學(xué)研究（一）原料1. 中藥注射劑的處方組成及用量應(yīng)與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)一致。2. 中藥注射劑處方中的原料應(yīng)為具有法定標(biāo)準(zhǔn)的有效成份、有效部位、提取物、藥材、飲片等。無(wú)法定藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料應(yīng)建立其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并附于制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，僅供制備該制劑用。3. 應(yīng)采取有效措施保證原料質(zhì)量的穩(wěn)定

2、。應(yīng)固定藥材的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工、貯存條件等，建立相對(duì)穩(wěn) 定的藥材基地，并加強(qiáng)藥材生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量控制，盡可能采用規(guī)范化種植（GAP的藥材。藥材標(biāo)準(zhǔn)中包含多種基原的，應(yīng)固定使用其中一種基原的藥材。無(wú)人工栽培藥材的，應(yīng)明確保證野生藥材質(zhì)量穩(wěn)定的措施和方法。如確需固定多個(gè)基原或產(chǎn)地的，應(yīng)提供充分的研究資料，并保證藥材質(zhì)量穩(wěn)定。處方中飲片的生產(chǎn)企業(yè)、炮制方法和條件應(yīng)固定，藥材來(lái)源及飲片質(zhì)量應(yīng)具有可追溯性，藥材的要求同上。4中藥注射劑所用原料應(yīng)根據(jù)質(zhì)量控制的要求，完善其質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn),必要時(shí)增加相關(guān)質(zhì)量控制項(xiàng)目，如指紋圖譜、浸出物檢查 等，以體現(xiàn)原料的特點(diǎn)以及與制劑質(zhì)量控制的相關(guān)性，保

3、證原料的質(zhì)量。5. 處方中含有批準(zhǔn)文號(hào)管理原料的，應(yīng)固定合法來(lái)源，嚴(yán)格進(jìn)行供應(yīng)商審計(jì)，其生產(chǎn)條件應(yīng)符合 GMF要求；應(yīng)提供生產(chǎn) 企業(yè)資質(zhì)證 明文件、原料執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、批準(zhǔn)文號(hào)、檢驗(yàn)報(bào)告、購(gòu)貨 發(fā)票、供貨協(xié)議 等。（二）輔料及包裝材料1 中藥注射劑用輔料的種類(lèi)及用量應(yīng)與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)一致。包裝材料應(yīng)與批準(zhǔn)的一致。2. 注射用輔料、直接接觸藥品的包裝材料應(yīng)固定生產(chǎn)企業(yè)，嚴(yán)格進(jìn)行供應(yīng)商審計(jì)，應(yīng)提供生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)證明文件、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、購(gòu)貨發(fā)票、供貨協(xié)議等，進(jìn)口輔料還應(yīng)提供進(jìn)口注冊(cè)證。3. 注射劑用輔料應(yīng)符合法定藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)（注射用）或注 射用要求。應(yīng)加強(qiáng)輔料的質(zhì)量控制，保證輔料的質(zhì)量穩(wěn)定。必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行精制

4、，并制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)提供詳細(xì)的精制工藝、 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及其依據(jù)4. 注射劑用直接接觸藥品的包裝材料應(yīng)符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相容性研究。（三）生產(chǎn)工藝1 .中藥注射劑的生產(chǎn)工藝不得與法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的【制法】相違背。否則應(yīng)提供相關(guān)的批準(zhǔn)證明文件。2. 中藥注射劑應(yīng)嚴(yán)格按工藝規(guī)程規(guī)定的工藝參數(shù)、工藝細(xì)節(jié)及相關(guān)質(zhì)控要求生產(chǎn)， 并強(qiáng)化物料平衡和偏差管理，保證不同 批次產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。 關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的原理及主要技術(shù)參數(shù)應(yīng)固定。應(yīng)提供實(shí)際現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程、近期連續(xù)5批產(chǎn)品生產(chǎn)記錄及檢驗(yàn)報(bào)告。3. 生產(chǎn)工藝過(guò)程所用溶劑、吸附劑、脫色劑、澄清劑等應(yīng)固定來(lái)源，并符合藥用要求。用于配液的還應(yīng)符合注

5、射用要求，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行精制，并制訂相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。4 .法定標(biāo)準(zhǔn)中明確規(guī)定使用吐溫一80作為增洛劑的，應(yīng)規(guī) 定使用劑量范圍，并進(jìn)行相應(yīng)研究和質(zhì)量控制。5. 生產(chǎn)工藝過(guò)程中應(yīng)對(duì)原輔料、 中間體的熱原（或細(xì)菌內(nèi) 毒素）污染情況進(jìn)行研究，根據(jù)情況設(shè)置監(jiān)控點(diǎn)。應(yīng)明確規(guī)定除熱原（或細(xì)菌內(nèi)毒素）的方法及條件，如活性炭的用量、處理方法、加入時(shí)機(jī)、加熱溫度及時(shí)間等，并考察除熱原效果及對(duì)藥物成分 的影響。應(yīng)提供 相關(guān)研究資料。6. 生產(chǎn)工藝過(guò)程中應(yīng)對(duì)高分子雜質(zhì)進(jìn)行控制。如采用超濾等方法去除注射劑中的高分子雜質(zhì)（包括聚合物等）的，應(yīng)不影響藥品的有效成分。應(yīng)明確相關(guān)方法和條件，如濾器、濾材的技術(shù)參數(shù)（包括濾材的材質(zhì)、孔

6、徑及孔徑分布、流速、壓力等）等說(shuō)明濾膜完整性測(cè)試的方法及儀器，提供超濾前后的對(duì)比研究資料。生產(chǎn)工藝過(guò)程中可在不影響藥品有效成分的前提下，去除無(wú)效的已知毒性成分，并進(jìn)行相應(yīng)研究。7. 注射劑生產(chǎn)的全過(guò)程均應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行 GMF相關(guān)要求，并 采取措施防止細(xì)菌污染，對(duì)原 輔料、中間體的微生物負(fù)荷進(jìn)行有效控制。應(yīng)采用可靠的滅菌方法和條件，保證制劑的無(wú)菌保證水平符合要求（小容量注射劑及粉針 劑的微生物存活概率不得高于10 3；大容量注射劑的微生物存活概率不得高于10 一 6）,并提供 充分的滅菌工藝驗(yàn)證資料。（四）質(zhì)量研究注射劑的質(zhì)量研究是指根據(jù)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性研究的 需要而進(jìn)行的基礎(chǔ)研究。1 .質(zhì)量

7、研究包含文獻(xiàn)研究、化學(xué)成份研究、定性定量分析方法研究、生物學(xué)質(zhì)控方法的研究等。2. 注射劑中所含成份應(yīng)基本清楚。應(yīng)對(duì)注射劑總固體中所含成份進(jìn)行系統(tǒng)的化學(xué)研究。有效成份制成的注射劑，其單一成份的含量應(yīng)不少于90% ,多成份制成的注射劑結(jié)構(gòu)明確成份的 含量因品種而 異，同品種中應(yīng)以質(zhì)量控制水平較好的作為評(píng)價(jià)依據(jù)。3. 應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的安全性、有效性及均一性，進(jìn)行相關(guān)質(zhì)控方法的研究。（五）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)注射劑質(zhì)量控制的需要，結(jié)合質(zhì)量研究情況，建立臺(tái) 理的檢測(cè)項(xiàng)目和檢測(cè)方法，完善和提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。1 .質(zhì)控項(xiàng)目的設(shè)置應(yīng)考慮到注射給藥以及中藥注射劑自身的特點(diǎn)，并能全面地、靈敏地反映藥品質(zhì)量的變化情況。以藥材或

8、飲片投料的，為保證質(zhì)量穩(wěn)定，應(yīng)制訂中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)控項(xiàng)目至少應(yīng)包括性狀、浸出物或總固體、專(zhuān)屬性鑒別和含量測(cè)定、指紋圖譜、微生物等指標(biāo)。2. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所用方法應(yīng)具有充分的科學(xué)性和可行性，并經(jīng)過(guò)方法學(xué)的驗(yàn)證，符合相應(yīng)的要求。3. 制法項(xiàng)應(yīng)明確各工藝步驟及技術(shù)參數(shù)，明確所用輔料的 種類(lèi)、規(guī)格及用量等。4. 檢查項(xiàng)除應(yīng)符合中國(guó)藥典一部附錄制劑通則“注射劑” 項(xiàng)下要求外，還應(yīng)符合“中藥注射劑安全性檢查指導(dǎo)原則”所規(guī)定的項(xiàng)目，此外，有效成份注射劑應(yīng)對(duì)主成份以外的其他成份的種類(lèi)及含量進(jìn)行必要的限量檢查。對(duì)于具體品種的工藝條件下可能存在、而質(zhì)量研究中未檢出 的大類(lèi)成份，應(yīng)建立排除性檢查方法。揮發(fā)性成份制成

9、的制劑，應(yīng)采用揮發(fā)性成份總量替代總固體檢查。必要時(shí)，應(yīng)建立高分子量物質(zhì)檢查項(xiàng)。5. 原料（藥材、飲片、提取物、有效部位等）、中間體、制劑均應(yīng)分另U研究建立指紋圖譜。還應(yīng)進(jìn)行原料、中間體、制劑指 紋 圖譜的相關(guān)性研究。指紋圖譜的研究應(yīng)全面反映注射劑所含成份的信息。注射劑中含有的大類(lèi)成分，一般都應(yīng)在指紋圖譜中得 到體現(xiàn)，必要時(shí)應(yīng)建立多張指紋圖譜，以適應(yīng)檢測(cè)不同大類(lèi)成分的需要。經(jīng)質(zhì)量研究明確結(jié)構(gòu)的成份，應(yīng)當(dāng)在指紋圖譜中得到體 現(xiàn)，一般不低于已明確成份的90%,對(duì)于不能體現(xiàn)的成份應(yīng)有充分合理的理由。指紋圖譜的評(píng)價(jià)可采用相對(duì)峰面積、相對(duì)保留時(shí)間、非共有峰面積或者相似度等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。同時(shí)，也可根據(jù)產(chǎn)品特

10、點(diǎn)增加特征峰比例等指標(biāo)及指紋特征描述，并規(guī)定非共有峰數(shù)及相對(duì)峰面積。指紋圖譜的評(píng)價(jià)還可選用對(duì)照提取物對(duì)照 的方法。6. 有效成份制成的注射劑，主藥成份含量應(yīng)不少于 90%多成份制成的注射劑結(jié)構(gòu)明確成份的含量因品種而異，同品種中 應(yīng)以質(zhì)量控制水平較好的作為評(píng)價(jià)依據(jù)。多成份制成的注射劑應(yīng)分別采用專(zhuān)屬性的方法（如HPLC和/或GC等定量方法）測(cè)定各主要結(jié)構(gòu)類(lèi)型成份中至少一種代表性成份的含量，還應(yīng)建立與安全性相關(guān)成份的含量測(cè)定或限量檢查方法，如毒性成份、致敏性成份等。處方藥味中含有單一已上市注射劑成份的，應(yīng)建立其含量測(cè)定方法。含量測(cè)定項(xiàng)應(yīng)確定臺(tái) 理的含量限度范圍（上下 限）（六）穩(wěn)定性研究1. 注射劑

11、的穩(wěn)定性研究應(yīng)根據(jù)處方、工藝及其所含成份的理化性質(zhì)、藥品的特點(diǎn)和質(zhì)量控制的要求等選擇能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標(biāo)進(jìn)行研究。2. 應(yīng)對(duì)中藥注射劑生產(chǎn)涉及的藥材、提取物、中間體等進(jìn)行穩(wěn)定性考察，規(guī)定貯存條件及貯藏時(shí)間。應(yīng)提供上市后產(chǎn)品留樣穩(wěn) 定性考察及回顧性分析研究資料。3. 給藥時(shí)需使用附帶專(zhuān)用溶劑的，或使用前需要用其他落劑稀釋、配液的，應(yīng)對(duì)稀釋液種類(lèi)、濃度及與臨床常用藥品的配伍穩(wěn)定性進(jìn)行研究。二、非臨床安全性研究1. 對(duì)于在臨床使用中已發(fā)現(xiàn)安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的，須有針 對(duì)性 的進(jìn)行非臨床安全性研究，并注意研究方法的設(shè)計(jì)。2. 中藥注射劑如果沒(méi)有充分、規(guī)范的臨床安全性數(shù)據(jù)支持，應(yīng)進(jìn)行一般藥理學(xué)試驗(yàn)、急

12、性毒性試驗(yàn)、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)、制劑安全性試驗(yàn)、 遺傳毒性試驗(yàn)。根據(jù)遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果考慮是否進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)、致癌試驗(yàn)。3. 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)應(yīng)米用嚙齒類(lèi)和非嚙類(lèi)兩種動(dòng)物。2005年7月1日以后進(jìn)行的急性毒性試驗(yàn)應(yīng)采用嚙齒類(lèi)和非嚙類(lèi)兩種動(dòng)物。4. 制劑安全性試驗(yàn)主要包括刺激性、過(guò)敏性、浴血性試驗(yàn)。 過(guò)敏性試驗(yàn)至少應(yīng)進(jìn)行全身主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)和被動(dòng)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)。刺激性試驗(yàn)、浴血性試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)臨床使用的需要，對(duì)稀釋溶液的種類(lèi)、給藥濃度、給藥速度進(jìn)行考察，并提供三批樣品相關(guān)研究資料。5. 如注射劑所用輔料用量超過(guò)常規(guī)用量，應(yīng)提供非臨床安全性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。如使用了未經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口

13、的輔料，應(yīng)提供可用于注射給藥途徑的依據(jù)，必要時(shí)提供相關(guān)的非臨床安全性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。三、臨床研究對(duì)中藥注射劑臨床安全性、 有效性的研究和評(píng)價(jià)應(yīng)基于藥品 說(shuō) 明書(shū)功能主治范圍。說(shuō)明書(shū)中的功能主治、給藥途徑和用法用量等都 應(yīng)有充分的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。中藥注射劑在上市前應(yīng)完成I期、II期、m期臨床試驗(yàn)，對(duì)已經(jīng) 完成上述研究的應(yīng)按 中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求提供相應(yīng)的臨床研究總結(jié)資料。上市后已按法規(guī)要求正在進(jìn)行或已經(jīng)完成w期臨床試驗(yàn)的， 應(yīng)提供相應(yīng)的臨床研究總結(jié)資料。未進(jìn)行I期、H期、m期、iv期臨床試驗(yàn)的，應(yīng)進(jìn)行上市后臨床研究。（一）以安全性評(píng)價(jià)為主要目的的臨床研究主要考察廣泛使用條件下藥

14、品的安全性， 主要研究不良反應(yīng)情況（包括不良反應(yīng) 類(lèi)型、不良反應(yīng)發(fā)生率、不良反應(yīng)影響因素等）及對(duì)特殊人群的影響。不良反應(yīng)影響因素主要研究稀釋溶液的種類(lèi)、藥液配制后的存放時(shí)間、給藥濃度、給藥速度、與臨床常用藥品的配伍禁忌。以安全性評(píng)價(jià)為目的的臨床研究可采用觀察性或?qū)嶒?yàn)性多種藥物流行病學(xué)設(shè)計(jì)方法?？刹捎弥鲃?dòng)監(jiān)測(cè)研究方法，并結(jié)合自 發(fā)報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行研究。主動(dòng)監(jiān)測(cè)為非干預(yù)性、觀察性研究，對(duì)一定時(shí)間、一定范圍內(nèi)收集的病例進(jìn)行回顧性研究，或根據(jù)需要進(jìn)行前瞻性監(jiān)測(cè)研究，獲取與安全性相關(guān)的監(jiān)測(cè)信息。為達(dá)到研究 目的，主動(dòng)監(jiān)測(cè)應(yīng)遵循藥物流行病學(xué)的研究方法，并且需要足夠的樣本量。對(duì)于每個(gè)特定目的，

15、其樣本量也應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。對(duì)于在非臨床安全性研究中和臨床使用或監(jiān)測(cè)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的，應(yīng)結(jié)合研究目的有針對(duì)性的開(kāi)展干預(yù)性的臨床試驗(yàn)。對(duì)上市后藥品臨床研究要充分考慮研究的目的、設(shè)計(jì)、實(shí)施、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計(jì)分析、結(jié)果報(bào)告、質(zhì)量控制等方面因素，以便判定證據(jù)是否充分、證據(jù)是否支持研究結(jié)論。（二）以有效性為主要目的的臨床研究應(yīng)結(jié)合臨床研究的目的進(jìn)行設(shè)計(jì)和研究。臨床有效性研究一般應(yīng)為隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)，臨床研究需符合藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范。1. 單純證明已上市中藥注射劑的有效性為目的的臨床研究，在符合倫理學(xué)的前提下，應(yīng)盡量采用注射給藥途徑的安慰劑作為對(duì)照研究。根據(jù)已上市品種適應(yīng)癥的情況， 合理選擇

16、驗(yàn)證的適應(yīng) 癥，每個(gè) 適應(yīng)癥單獨(dú)進(jìn)行臨床研究，病例數(shù)需符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。臨床研究結(jié)果主要療效指標(biāo)需優(yōu)于安慰劑，且具有臨床價(jià)值。2. 對(duì)已上市同類(lèi)注射劑進(jìn)行比較的臨床研究：相同給藥途徑、相同適應(yīng)癥的已上市注射劑，相互對(duì)照，臨床試驗(yàn)?zāi)康氖亲C明該注射劑與同類(lèi)注射劑比較在有效性或安全性方面的優(yōu)勢(shì)與特色，病例數(shù)需符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，主要療效指標(biāo)需優(yōu)于對(duì)照藥。（二）臨床研究與藥品說(shuō)明書(shū)藥品說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容應(yīng)符合 藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定（局 令第24號(hào)）的要求，并應(yīng)有研究數(shù)據(jù)的支持，特另 U是臨床研究 數(shù)據(jù)，藥 品說(shuō)明書(shū)中功能主治、用法用量等項(xiàng)內(nèi)容應(yīng)與國(guó)家批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)一致。除增加安全性信息外，變更功能主治、用法

17、 用量等項(xiàng)內(nèi)容應(yīng)提 供批準(zhǔn)證明文件。1. 功能主治：應(yīng)有充分的數(shù)據(jù)支持。2. 用法用量：應(yīng)詳細(xì)描述臨床應(yīng)用前藥物的配制、稀釋的方法、稀釋的溶液、稀釋的濃度，藥液配制后的存放時(shí)間、使用前需要對(duì)藥物性狀的觀察，滴注的速度、每次用藥的間隔時(shí)間，必要時(shí)應(yīng)提供研究和文獻(xiàn)資料。3. 不良反應(yīng)：應(yīng)說(shuō)明產(chǎn)品上市后安全性研究中涉及關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能”、“很可能”、“肯定”的全部不良反應(yīng)，并注明十分常見(jiàn)、常見(jiàn)、偶見(jiàn)、罕見(jiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)類(lèi)型，不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸。應(yīng)特別注重對(duì)過(guò)敏反應(yīng)以及臟器損害情況的研究。4. 禁忌：應(yīng)說(shuō)明由于安全性原因不能使用的人群，配伍禁忌。5. 注意事項(xiàng)：應(yīng)說(shuō)明給藥方式、合并

18、用藥對(duì)過(guò)敏反應(yīng)的影響、不適宜人群、救治方法等。6. 藥物相互作用：應(yīng)說(shuō)明可影響中藥注射劑安全性和有效性的藥物或食物配伍信息。重點(diǎn)觀察與臨床常用藥品配伍禁忌。7. 兒童用藥：應(yīng)說(shuō)明兒童用藥的安全性信息及注意事項(xiàng)， 并 提供 相應(yīng)的研究資料或文獻(xiàn)資料。如果不能提供此方面的資料，說(shuō)明書(shū)應(yīng) 闡明尚未有兒童使用的臨床研究資料。8. 孕婦及哺乳期婦女用藥：應(yīng)說(shuō)明孕婦及哺乳期婦女用藥的安全性信息及注意事項(xiàng)，并提供相應(yīng)的研究資料或文獻(xiàn)資料。 如果不能提 供此方面的資料，說(shuō)明書(shū)應(yīng)闡明尚未有孕婦及哺乳期婦 女使用的臨床 研究資料。9. 老年患者用藥：應(yīng)說(shuō)明老年患者用藥的安全性信息及注意事項(xiàng)，并提供相應(yīng)的研究資料或文獻(xiàn)資料。如果不能提供此方面的資料，說(shuō)