合理應用喹諾酮類抗茵藥物治療下呼吸道感染專家共識

1、合理應用喹諾酮類抗茵藥物治療下呼吸道感染專家共識中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展歷程1-5喹諾酮類藥物是一類完全由人工合成的抗菌藥物。從1962年偶然發(fā)現(xiàn)第1個喹諾酮類藥物萘啶酸距今已近50年，隨著新品種的不斷問世，喹諾酮類藥物已經(jīng)成為臨床最為常用的抗感染藥物之一，粗略估計，全球已有超過8億人接受過喹諾酮類藥物的治療。早期合成的喹諾酮類藥物以萘啶酸、吡哌酸為代表，抗菌譜僅限于革蘭陰性腸道桿菌，對銅綠假單胞菌和革蘭陽性球菌無抗菌活性，而且血藥濃度低、組織穿透力差，因此，臨床上僅限于尿路感染和腸道感染的治療。20世紀70年代中期，隨著氟甲喹的問世，人們開始嘗試通過修飾喹諾酮

2、類藥物的基本化學結構來改善這類藥物的抗菌活性，喹諾酮類藥物從此進入了一個新的發(fā)展時期。從20世紀70年代后期到90年代初，諾氟沙星、培氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星及依諾沙星等氟喹諾酮品種相繼問世。與萘啶酸、吡哌酸等早期合成的品種相比，上述藥物對革蘭陰性桿菌的抗藺活性進一步增強，部分品種對銅綠假單胞菌也有較好的抗菌活性，同時，由于血藥濃度的提高和組織穿透力的明顯改善，這些品種的臨床適用范圍也不再局限于尿路感染和腸道感染，也開始廣泛應用于包括呼吸系統(tǒng)感染在內的自身各系統(tǒng)的感染。環(huán)丙沙星的成功合成和上市是這一時期喹諾酮類藥物研發(fā)所獲得的最重要的研究成果，作為第1個可以經(jīng)靜脈滴注全身

3、應用的喹諾酮類藥物和具有最強抗假單胞菌活性的喹諾酮類藥物，環(huán)丙沙星目前在抗感染治療中仍然具有非常重要的應用價值。20世紀90年代后，左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星及吉米沙星等品種相繼投入臨床應用。在體外抗菌活性方面，雖然這些品種對革蘭陰性桿菌的抗菌活性并不優(yōu)于環(huán)丙沙星，但對肺炎鏈球菌、厭氧菌以及肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團菌等非典型致病原的抗菌活性卻顯著增強(左氧氟沙星對厭氧菌的抗菌活性較弱)，能夠比較全面地覆蓋社區(qū)獲得性呼吸道感染的常見致病原；在藥代動力學方面，這些品種在肺組織和呼吸道分泌物中的藥物濃度明顯高于環(huán)丙沙星，而且半衰期更長、口服劑型的生物利用度更高。由于這些新的氟喹諾酮類藥物

4、在抗菌活性和藥代動力學方面能夠較好滿足社區(qū)獲得性下呼吸道感染的治療需要，因此常被統(tǒng)稱為“呼吸喹諾酮類藥物”6-7。近年來，喹諾酮類藥物的研發(fā)進入了一個相對緩慢的時期，但是通過對喹諾酮母核的改變仍然發(fā)現(xiàn)了一些有臨床應用價值的品種。研究結果表明，以加雷沙星為代表的6位去氟喹諾酮類藥物(des-F6-quinolone)以及母核中含有順式氟環(huán)丙胺基團的西他沙星(sitafloxaein)對革蘭陽性球菌的抗菌活性均優(yōu)于既往已經(jīng)上市的氟喹諾酮類藥物，對某些耐其他氟喹諾酮類的臨床菌株也有良好的殺菌作用8,9。重要的喹諾酮類藥物的上市時間見表1。表1 重要的喹諾酮類藥物的上市時間表上市時間品種名稱說明196

5、0-1970年萘啶酸第1個喹諾酮類藥物于1962年發(fā)現(xiàn)，1964年首先在美國上市，1967年開始臨床應用1970-1980年吡哌酸1974年發(fā)現(xiàn)，1975年上市氟甲喹第1個單氟喹諾酮類藥物，于1976年發(fā)現(xiàn)，目前僅限用于畜牧養(yǎng)殖業(yè)希諾沙星1980年首先在美國上市1980-1990年諾氟沙星第1個可供臨床使用的氟喹諾酮類藥物，于1978年發(fā)現(xiàn)，1984年首先在日本上市氧氟沙星1985年首先在日本上市環(huán)丙沙星第1個可靜脈給藥的氟喹諾酮類藥物，于1983年發(fā)現(xiàn)，1986年首先在菲律賓上市依諾沙星1986年首先在日本上市1990-2000年替馬沙星1992年在英國和美國上市，同年因溶血性貧血、肝腎損害

6、、低血糖退市12-13司帕沙星1993年首先在日本上市，1995年因嚴重光毒性在法國被嚴格限制適應證13左氧氟沙星1994首先在日本上市格帕沙星1997年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準在美國上市，1999年因心臟不良事件在美國退市10曲伐沙星1997年首先在美國上市，1999年因嚴重肝毒性被美國FDA嚴格限制使用，同年歐州藥品局建議終止其上市授權12-13克林沙星1999年因嚴重光毒性和低血糖撤回上市申請14-15加替沙星1999年首先在美國上市，2006年因血糖代謝紊亂和心臟不良事件，百時美施貴寶公司主動終止相關市場活動，同時美國FDA宣布不再接受口服或注射用加替沙星的其他上市申請16

7、莫西沙星1999年首先在德國和美國上市2000年至今帕珠沙星2002年首先在日本上市吉米沙星2002年首先在韓國和新西蘭上市加雷沙星2007年日本上市西他沙星2008年日本上市二、喹諾酮類藥物的臨床應用現(xiàn)狀及存在的問題(一)喹諾酮類藥物的臨床應用現(xiàn)狀早期研發(fā)的喹諾酮類藥物因受抗菌譜、藥代動力學及安全性方面的限制，臨床應用范圍非常局限，在抗感染藥物中所占比例很小。隨著環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等氟喹諾酮類藥物的上市，其抗菌譜廣、組織穿透性強、給藥方便、過敏反應少(用藥不需要皮試)等優(yōu)勢逐漸顯現(xiàn)出來，在臨床上被廣泛用于治療成人呼吸道感染、皮膚軟組織感染、骨關節(jié)感染、腹腔感染、鼻竇炎、泌尿生殖系感染及腸道

8、感染等各系統(tǒng)感染性疾病，成為抗感染藥物中增長最快的一類藥物。目前。喹諾酮類藥物已經(jīng)成為全球銷量僅次于B-內酰胺類抗生素的第2大類抗感染藥物。在我國，喹諾酮類藥物的銷售額已經(jīng)多年穩(wěn)居抗感染藥物的第2位10，且一直以年平均超過10的速率快速增長。環(huán)丙沙星曾經(jīng)多年高居國內喹諾酮類藥物用量的首位，但隨著“呼吸喹諾酮類藥物”的相繼上市，其所占比例近年來呈逐漸下降趨勢。與此相反，“呼吸喹諾酮類藥物”的用量卻快速上升，全國690家醫(yī)院2006年第2季度的用藥分析報告顯示，有兩種喹諾酮類藥物進入了藥品銷售額的前20位，其中左氧氟沙星的銷售額居所有藥品的第6位和抗感染藥品的第3位，加替沙星的銷售額居所有藥品的第

9、10位和抗感染藥品的第4位，而環(huán)丙沙星已經(jīng)退出藥品銷量的前20位11。(二)喹諾酮類藥物臨床應用中存在的問題1.由于毒性及不良反應和藥物相互作用造成的藥物安全性問題：喹諾酮母核的結構簡單，比較容易通過改變其分子結構來獲得新的品種，所以喹諾酮類藥物一直是近年來發(fā)展最快的抗感染藥物。粗略統(tǒng)計，自萘啶酸發(fā)現(xiàn)以來，正式注冊的喹諾酮類化合物超過了1萬種，但真正進入臨床的品種卻屈指可數(shù)，造成這種高淘汰率的一個重要原因就是毒性及不良反應。事實上，即使在進入臨床研究階段或已經(jīng)上市的喹諾酮類藥物中，也一直不斷有因毒性及不良反應而終止臨床研究或退出市場的品種(表1)。目前仍在臨床應用的品種中，嚴重的毒性及不良反應

10、和藥物相互作用也屢有報道。2.致病菌耐藥性的快速發(fā)展問題：20世紀90年代初，環(huán)丙沙星剛剛在國內上市時，我國大腸埃希菌對環(huán)丙沙星的耐藥率只有3左右，到2l世紀初，我圍大腸埃希菌對環(huán)丙沙星的耐藥率已高達50，個別地區(qū)甚至超過了7017-19。近年來，世界其他地區(qū)大腸埃希菌對喹諾酮類藥物的敏感度也呈下降趨勢，根據(jù)TEST監(jiān)測2004-2006年的調查結果，亞太和拉美地區(qū)大腸埃希菌對左氧氟沙星的敏感度已降至70以下，北美和歐洲地區(qū)大腸埃希菌對左氧氟沙星的敏感度也不到8020。大腸埃希菌等細菌對喹諾酮類藥物存在顯著的交叉耐藥是此類藥物的缺陷之一。2000-2001年的全國性革蘭陰性桿菌耐藥性監(jiān)測結果顯

11、示，盡管當時司帕沙星、加替沙星、莫西沙星等藥物尚未在國內投入臨床應用，但大腸埃希菌對這些藥物的敏感度均不到50，與已經(jīng)在我國臨床應用多年的環(huán)丙沙星相當18。3.臨床工作中的不合理使用問題：已上市的喹諾酮類藥物普遍具有過敏反應少、給藥方法簡便等特點，因此許多品種臨床應用十分普遍，但不合理用藥現(xiàn)象也比較突出：用藥指征掌握不夠嚴格，如外科手術中的預防性應用和急性上呼吸道感染治療中的不當使用；忽視或不熟悉喹諾酮類藥物品種間的差別，對品種的選擇比較隨意；療程和用藥劑量不當，不合理的長療程用藥現(xiàn)象比較普遍；對喹諾酮類藥物的毒性及不良反應和藥物相互作用缺乏警惕性，導致用藥風險增加。4.非醫(yī)療性濫用問題：我國

12、畜牧業(yè)和水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中喹諾酮類藥物的濫用情況比較嚴重，突出地表現(xiàn)為用量大、品種多、使用范圍廣，町能是導致我國細菌耐藥性快速發(fā)展的主要原因之一。5.臨床應用研究薄弱：我國喹諾酮類藥物的臨床應用研究水平與歐美發(fā)達閏家相比還有較大差距。以環(huán)丙沙星和左氧氟沙星為例，歐美多數(shù)國家近年來已經(jīng)根據(jù)藥代動力學/藥效動力學(PK/PD)理論和相關的循證醫(yī)學研究成果對其用藥劑量和給藥方案進行了修正(環(huán)丙沙星400mg，1次/8h，左氧氟沙星750mg，1次/d)21。因為對于新的用藥劑量和給藥方案的有效性和安全性缺乏基于我國人群的循證醫(yī)學研究證據(jù)，我國目前仍在沿用傳統(tǒng)的用藥劑量和給藥方案。此外，某些因嚴重毒性及不良

13、反應在國外已經(jīng)被嚴格限制適應證或退出市場的品種，因多種原因目前仍然在我國廣泛使用。三、喹諾酮類藥物的抗菌機制和耐藥機制22-26喹諾酮類藥物通過與細菌的DNA解旋酶和拓撲異構酶結合，干擾細菌細胞的DNA復制而呈現(xiàn)殺菌作用。一般而言，在革蘭陰性桿菌中，喹諾酮類藥物作用的首要靶位是DNA解旋酶；而在革蘭陽性球菌中，作用的首要靶位則是拓撲異構酶。但在新開發(fā)的喹諾酮類品種中也有一些例外，如司帕沙星和那地沙星在革蘭陽性球菌中對DNA解旋酶的親和力明顯強于拓撲異構酶，而莫西沙星和克林沙星在革蘭陽性球菌中對DNA解旋酶和拓撲異構酶均具有相似的親和力。迄今為止，由染色體突變所導致的作用靶位變異和藥物攝入減少(

14、細菌外膜通透性降低或藥物主動外排增加)仍然是喹諾酮類藥物耐藥的主要原因。在臨床分離到的喹諾酮類耐藥菌株中，作用靶位變異和藥物主動往往同時存在。事實上，在缺乏主動外排系統(tǒng)的大腸埃希菌中，單純的作用靶位變異很少導致喹諾酮類藥物MIC值的明顯增加。近年來，質粒介導的喹諾酮類藥物耐藥開始在臨床分離菌株中出現(xiàn)，使喹諾酮類藥物的耐藥形勢變得更加嚴峻。盡管這種質粒介導的耐藥機制單獨存在時只會導致細菌對喹諾酮類藥物產(chǎn)生低水平耐藥，但當細菌同時存在作用靶位變異、外膜通透性下降或主動外排增加等其他喹諾酮類藥物耐藥機制時，這種質粒介導的耐藥機制可進一步增強細菌對喹諾酮類藥物的耐藥水平。四、喹諾酮類藥物的藥理學特點(

15、一)喹諾酮類藥物對呼吸道常見致病原的體外抗菌活性1革蘭陰性桿菌4-7,17-19,27-28：喹諾酮類藥物對流感嗜血桿菌普遍具有較好的抗菌活性，臨床中對喹諾酮類藥物耐藥的流感嗜血桿菌目前還非常少見。對腸桿菌科細菌而言，氟喹諾酮類藥物的抗菌活性明顯優(yōu)于早期上市的非氟喹諾酮類藥物，如萘啶酸等品種，但氟喹諾酮類藥物的各品種之間對腸桿菌科細菌的抗菌活性并無實質性差異，新上市的左氧氟沙星、加替沙星及莫西沙星對腸桿菌科細菌的體外抗菌活性并不優(yōu)于早期開發(fā)的諾氟沙星和環(huán)丙沙星。大腸埃希菌對喹諾酮類藥物的高耐藥率是我國特有的現(xiàn)象。從20世紀90年代初至90年代末，在不到l0年的時間里，我國大腸埃希菌對環(huán)丙沙星的

16、耐藥率從3左右升高到了50以上，個別地區(qū)甚至超過70，而且各種喹諾酮類藥物(包括新一代氟喹諾酮類藥物)之間的交叉耐藥現(xiàn)象十分嚴重。在臨床常用的喹諾酮類藥物中，環(huán)丙沙星和左氧氟沙星對銅綠假單胞菌的抗菌活性最強，所以也被稱為“抗假單胞菌喹諾酮”21。近年來新研發(fā)的氟喹諾酮類藥物如加替沙星、吉米沙星、加雷沙星和莫西沙星等對銅綠假單胞菌感染均無臨床應用價值。2革蘭陽性球菌4-7,17-19,27：萘啶酸、希諾沙星等早期研發(fā)的非氟喹諾酮類藥物對革蘭陽性球菌沒有抗菌活性。氟喹諾酮類藥物對肺炎鏈球菌、A族鏈球菌及甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MRSA)等革蘭陽性球菌均有一定的抗菌活性。相比較而言，在目前臨床

17、常用的氟喹諾酮類藥物中，對肺炎鏈球菌的體外抗菌活性由強到弱依次為吉米沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星。3厭氧菌4,27-30：早期研發(fā)的萘啶酸等各種非氟喹諾酮類藥物無抗厭氧菌活性。諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星和左氧氟沙星對厭氧菌的抗菌活性較弱，后期研發(fā)的曲伐沙星、莫西沙星、加替沙星、克林沙星、加雷沙星及西他沙星等氟喹諾酮類藥物均有很強的廣譜抗厭氧菌活性，其中以克林沙星和西他沙星的抗厭氧菌活性最強。但在這嶼氟喹諾酮類藥物中，只有曲伐沙星和莫西沙星(僅限于復雜腹腔感染)曾經(jīng)獲得過美國FDA的批準可用于厭氧菌感染的治療。4非典型致病原4-7，27：20世紀90年代以后上市的喹諾酮類藥物

18、，如司帕沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星、曲伐沙星、加雷沙星以及西他沙星等普遍對嗜肺軍團菌、肺炎支原體和肺炎衣原體等非典瓔致病原具有很好的抗菌活性。在早期上市的氟喹諾酮類藥物中，環(huán)丙沙星和氧氟沙星對非典型致病原也有較好的抗菌活性，但對肺炎支原體和衣原體屬的抗菌活性弱于加替沙星、莫西沙星和吉米沙星。諾氟沙星和依諾沙星對肺炎支原體和衣原體屬的抗菌活性較差。(二)喹諾酮類藥物抗菌作用的PK/PD特征1-3，31-35喹諾酮類藥物的殺菌作用呈濃度依賴性，并且具有明顯的抗生素后效應，其體內細菌清除率和臨床有效率與AUC(血清藥物濃度-時間)曲線下面積0-24/MIC、Cmax(最大藥物濃度

19、或藥物峰濃度)/MIC呈正相關。目前對于AUC0-24/MIC、Cmax/MIC兩個指標中哪一個對喹諾酮類藥物具有更好的療效預測價值尚有爭議?？紤]到由于藥物半衰期和毒性的限制，某些喹諾酮類藥物如環(huán)丙沙星不宜采用一日劑量單次給藥的方法來提高Cmax/MIC，因此，目前更傾向于采用AUC0-24/MIC來評估和預測喹諾酮類藥物的細菌學療效和臨床療效。就不同致病菌而言，喹諾酮類藥物治療肺炎鏈球菌感染時理想的AUC0-24/MIC應達到30-40，治療革蘭陰性腸道桿菌或銅綠假單胞菌感染時理想的AUC0-24/MIC則應達到100以上11，13。就感染嚴重程度而言，對于輕中度感染患者和(或)無免疫功能缺

20、陷的感染患者，喹諾酮類藥物對致病菌的AUC0-24/MIC至少應達到25；對于重癥感染和(或)伴免疫功能缺陷的感染患者，對致病菌的AuC0-24/MIC則需要保持在100以上才能取得理想療效4，14。喹諾酮類藥物對呼吸道感染常見致病菌的總體AUC0-24/MIC見表2。必須指出的是，表2中所列AUC0-24/MIC的計算依據(jù)是國外的監(jiān)測數(shù)據(jù)，考慮到我國大腸埃希菌對喹諾酮類藥物的嚴重耐藥現(xiàn)狀，表2中喹諾酮類藥物對大腸埃希菌的AUC0-24/MIC值町能并不適合我國的實際情況，僅供參考。表2 規(guī)劑量下喹諾酮類藥物對呼吸道感染常見致病菌的AUC0-24/MIC(mg·h-1.L-l)AUC

21、0-24/MIC(全藥物)細菌S.pneumoniaeH.influenzaeE.coliP.aeruginosa<12.5依諾沙星萘啶酸萘啶酸依諾沙星諾氟沙星諾氟沙星司帕沙星莫西沙星加替沙星吉米沙星加雷沙星12.5-環(huán)丙沙星依諾沙星氧氟沙星25-氧氟沙星環(huán)丙沙星左氧氟沙星左氧氟沙星50-司帕沙星諾氟沙星>100莫西沙星加替沙星吉米沙星加雷沙星除萘啶酸外的其他喹諾酮類藥物除萘啶酸和諾氟沙星外的其他喹諾酮類藥物表3 臨床常用喹諾酮類藥物的主要藥代動力學參數(shù)藥物名稱治療方法穩(wěn)態(tài)Cmax（mg/l）AUC0-24(mgh-1.L-l)生物利用度(%)半衰期(h)蛋白結合率(%)清除途徑依

22、諾沙星a0.5g, 1次/12h口服1.519.0ND260腎諾氟沙星a0.4g, 1次/12h口服1.510.030-40315肝腎環(huán)丙沙星b0.75g, 1次/12h口服3.631.670b420-40肝腎0.4g,1次/8h靜脈滴注4.132.9氧氟沙星b0.4g,1次/12h口服4.661.0984-532腎左氧氟沙星b0.5g,1次/d口服5.747.5996-824-38腎0.75g,1次/d口服8.690.70.5g,1次/d靜脈滴注6.454.60.75g,1次/d靜脈滴注12.1108.0司帕沙星b0.2g,1次/d口服首劑加倍1.118.7922045肝腎莫西沙星b0.4g

23、,1次/d口服健康青年4.548901230-50肝腎健康老年男性3.851.8健康老年女性4.654.6健康青年男性3.648.2健康青年女性g,1次/d靜脈滴注健康青年男性4.238.0健康老年6.148.2加替沙星b0.4g,1次/d口服4.234.4967-1420腎0.4g,1次/d靜脈滴注4.635.4吉米沙星b0.32g,1次/d口服1.69.971760-70腎及其它途徑加雷沙星c0.4g,1次/d口服7.4100.7ND12.479腎及其它途徑注：a數(shù)據(jù)來自Anderaeon MI，MacGowan APJ Antimicrob Chemother，200

24、3，51：sl-sll; b數(shù)據(jù)來自美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的相關藥品說明書38-46；c數(shù)據(jù)來自Takagi H，Tanaka K，Tsuda H，et eL.IntJ Antimicrob Agents，2008，32：468-474；ND：沒有計算；空白：沒有數(shù)據(jù)(三)喹諾酮類藥物的藥代動力學參數(shù)4，8，36-44臨床常用喹諾酮類藥物的主要藥代動力學參數(shù)見表3，血漿和肺組織中的濃度見表4。與早期上市的萘啶酸、依諾沙星、諾氟沙星等品種相比，近年來新上市的莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星和加雷沙星等藥物(吉米沙星除外)的血漿峰濃度更高、AUC更大，具有更為優(yōu)秀的PK/PD特征，而且半衰期更長

25、，適宜日劑量單次給藥。環(huán)丙沙星的半衰期只有4h,明顯短于上述4種新氟喹諾酮類藥物,在采用每日0.4g的傳統(tǒng)劑量時，血漿濃度很低，口服日劑量增大至1.5 g(0.75g,2次/d)或靜脈滴注日劑量增大至1.2 g(0.4 g,1次/8h)才能接近上述4種藥物的血漿峰濃度。就組織穿透性而言，呼吸喹諾酮類藥物的肺泡上皮襯液濃度(吉米沙星除外)和肺泡巨噬細胞濃度均明顯高于環(huán)丙沙星(表4)。表4 臨床常用氟喹諾酮類藥物在血漿和肺組織中的濃度6（mg/l）藥物名稱血漿濃度肺泡上皮襯液濃度肺泡巨噬細胞濃度環(huán)丙沙星a1.9±0.163.0±1.0513.39±3.53加替沙星b3

26、.22(2.10-4.50)6.16(1.70-18.3)77.32(48.9-138.5)吉米沙星c1.40±0.442.69±1.96107±77左氧氟沙星d4.110.927.7莫西沙星e3.220.756。7注:數(shù)據(jù)來自Lode,Allewelt M.J Antimicrob Chemther,2002,50:151; a250mg，2次/d，連續(xù)4d，支氣管鏡檢查時間平均為末次給藥后288min；b單劑400mg，支氣管鏡檢查時間為給后4h；c單劑320mg；d單劑500mg，支氣管鏡檢查時間為給藥后4h；e單劑400mg，支氣管鏡檢查時間為給藥后2.2

27、h；括號內為濃度范圍。(四)優(yōu)化喹諾酮類藥物給藥方案的思考1-3，31-35根據(jù)喹諾酮類藥物的PK/PD特征，從藥代動力學角度考慮，理想的給藥方案是每日劑量單次給藥，以達到最高的血漿Cmax和Auc0-24。目前，新上市的喹諾酮類藥物如莫西沙星、加替沙星、吉米沙星大多采用該方案，左氧氟沙星每日劑量單次給藥的方案在國外也得到了普遍接受。與這些新的氟喹諾酮類藥物相比，較早上市的喹諾酮類品種如環(huán)丙沙星目前并未采用每日劑量單次給藥方案，一方面是因為半衰期太短(4h)，單次給藥無法保證獲得理想的Auc0-24，而顧慮單次大劑量給藥的毒性反應也是重要原因之一。就藥物劑量而言，目前國內對環(huán)丙沙星和左氧氟沙星

28、均采用0.4/d的劑量。按照PK/PD理論，這種劑鼉無論是對肺炎鏈球菌還是對革蘭陰性桿菌均不可能獲得理想的AUC/MIC和Cmax/MIC,并且很容易將致病菌長時間置于耐藥突變選擇窗之內，進而導致耐藥突變菌株的選擇性增殖和流行，所以近年來國外已經(jīng)提高了左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的日推薦劑量，在ATS 2005年頒布的醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)、呼吸機相關性肺炎(VAP)和醫(yī)療衛(wèi)生相關性肺炎(HCAP)診治指南中，左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的日推薦劑量分別達到了0.75g/d和1.2g/d。考慮到藥物代謝的人種間差異，目前迫切需要對這種大劑量給藥在我國人群中的安全性做出準確評價。(五)喹諾酮類藥物的防耐藥變異

29、能力44-45耐藥性的快速發(fā)展是喹諾酮類藥物臨床應用中面臨的一個重要問題。近年來新發(fā)展起來的防耐藥突變濃度(mutant prevention concentration，MPC)理論為評價和預測喹諾酮類藥物對耐藥突變菌株的選擇性富集能力提供了新的思路。MPC是指抑制第一步或下一步耐藥突變株生長所需的最低抗菌藥物濃度，當藥物濃度高于MPC時，病原菌必須同時發(fā)生2次或更多次耐藥突變才能生長，因此MPC代表一個嚴格限制耐藥突變株選擇的抗菌藥物濃度閾值。按照MPC理論，抗菌藥物對耐藥突變菌株的選擇能力主要取決于MPC與MIC間的濃度差范圍(即耐藥突變選擇窗，MSW)和感染部位的抗菌藥物濃度，只有抗菌

30、藥物濃度在病原菌的MSW之內時，耐藥突變株才會被選擇性富集擴增。結合藥物的耐藥突變選擇特點、現(xiàn)有推薦劑量、Cmax以及半衰期等藥代動力學特征，呼吸喹諾酮類藥物在治療肺炎鏈球菌感染時，導致耐藥突變株選擇性增殖的風險按由大到小的順序排列，依次為左氧氟沙星、加替沙星、吉米沙星、莫西沙星。但MPC及MSW特性優(yōu)異的藥物是否確實不易產(chǎn)生耐藥，還需長期的臨床研究結果證實。五、喹諾酮類藥物臨床應用中的安全性問題1，10-13，46-50(一)喹諾酮類藥物的不良反應(表5)表5 喹諾酮類藥物的不良反應1，10-13，46-50不良反應藥物名稱不良反應發(fā)生率（%）高危人群生殖毒性所有藥物無數(shù)據(jù)孕婦胃腸道反應氟羅

31、沙星、司帕沙星、格帕沙星除上述藥物以外的其他品種>102-8皮膚反應光毒性司帕沙星、氟羅沙星、洛美沙星除上述藥物以外的其他品種>10<2.5囊性肺纖維化皮疹克林沙星4吉米沙星2.8年輕婦女軟骨毒性培氟沙星14兒童、孕婦除培氟沙星外的其他品種1.5（接受環(huán)丙沙星治療的兒童）肌腱炎培氟沙星2.7年齡>60歲的老年人，接受糖皮質激素治療者，接受腎、心臟或肺移植者，運動員或從事劇烈活動者。2008年7月美同F(xiàn)DA要求所有上市的全身應用的氟喹諾酮類藥物增加黑框警告。提示肌腱炎和肌腱斷裂的風險除培氟沙星外的其他品種0.4（左氧氟沙星/氧氟沙星>環(huán)丙沙星>其他）頭呈曲伐沙

32、星2-11老年人頭痛曲伐沙星1-5意識障礙或精神異常左氧氟沙星0.03同時使用非甾體類抗炎藥（NSAID）或CYP450酶抑制劑的人群失眠、焦慮氟羅沙星8抽搐所有品種少見癲癇病史、腦外傷、低氧血癥、聯(lián)用NSAID，聯(lián)用茶堿（環(huán)丙沙星、依諾沙星）心血管系統(tǒng)毒性Q-T間期延長司帕沙星（9-28ms格帕沙星（10ms）莫西沙星（6ms）左氧氟沙星3ms加替沙星2.9ms吉米沙星2.6ms2.9女性及老年患者，聯(lián)合使用其延長Q-T間期的藥物，聯(lián)合使用CYP450抑制劑，有心臟基礎疾病，低鉀或低鎂血癥，腎功能不全尖端扭轉室速（Tdp）司帕沙星14.5/100萬（1999年美國FDA報告）格帕沙星1999

33、年因嚴重心臟事件退出市場，在報告的7例死亡病例中3例出現(xiàn)Tdp左氧氟沙星加替沙星莫西沙星1997-2003年美國FDA AERS系統(tǒng)報告了與左氧氟沙星相關的Tdp47例，與加替沙星相關的Tdp33例，與莫西沙星相關的Tdp18例，與環(huán)丙沙星相關的Tdp2例。環(huán)丙沙星被認為是目前發(fā)生嚴重心臟不良事件最少的氟喹諾酮類藥物肝毒性一過性肝酶升高格帕沙星12-16其他品種<3嚴重肝毒性曲伐沙星0.006療程大于14d1999年在美國上市18個月后報告了140例嚴重肝損害病例，美國FDA因此對其使用范圍 進行了嚴格限制，同年歐州藥品局EMEA建議終止其上市授權莫西沙星自發(fā)不良反應報告系統(tǒng)10年回顧分

34、析，全球發(fā)現(xiàn)了8例可能與使用莫西沙星相關的嚴重肝損害影響血糖穩(wěn)定低血糖加替沙星1.7聯(lián)用口服降糖藥克林沙星4（1999年因嚴重低血糖撤回上市申請）聯(lián)用口服降糖藥左氧氟沙星1.9聯(lián)用口服降糖藥莫西沙星0.65聯(lián)用口服長糖藥高血糖加替沙星所有人群：<65:<0.165-79歲：0.280歲：0.6糖尿病患者<65歲：1.065-79歲:1.680歲：3.3接受口服降糖藥的高齡吉米沙星1.4血液系統(tǒng)性溶血替馬沙星0.02(1992年因此退市血小板減少注：尖端扭轉性室性心動過速；中樞神經(jīng)毒性：總體發(fā)生率為1%-2%，按發(fā)生風險大小排序依次為氟羅沙星、曲伐沙星、格帕沙星、諾氟沙星、司帕

35、沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星、培氟沙星、加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星及莫西沙星。喹諾酮類藥物總體上是一類比較安全的藥物，其最常見的不良反應為胃腸道反應和中樞神經(jīng)毒性，絕大多數(shù)情況下表現(xiàn)比較輕微，不需要中斷治療。在已經(jīng)上市的喹諾酮類藥物中，因不良反應而終止治療的比例大約為4。少見但嚴重的不良反應包括Q-T間期延長、TdP、肌腱斷裂、血糖異常、腎功能不全、藥物性肝炎或肝壞死、溶血、嗜酸細胞性肺炎和抽搐等，其中Q-T間期延長、TdP、肌腱斷裂、血糖異常、藥物性肝炎等嚴重不良反應往往容易發(fā)生在一些特殊的高風險人群中，在使用喹諾酮類藥物前應注意仔細識別。值得注意的是，一些在歐美國家因為嚴重不良反

36、應而退出市場或限制使用的喹諾酮類藥物目前仍然在國內廣泛使用，臨床醫(yī)生在使用前應熟悉這些藥物的嚴重不良反應，并審慎評估使用這些藥物的利弊。應當強調的是，近年來雖然常有喹諾酮藥物導致嚴重甚至致死性毒性及不良反應的報告，但整體上發(fā)生率極低，考慮到全世界已有超過8億人應用過喹諾酮類藥物，可以說已上市多年尚未退市或尚未被限制使用的喹諾酮類藥物基本上是安全的。(二)喹諾酮類藥物與其他藥物的相互作用。1.經(jīng)細胞色素酶CYP450途徑代謝的藥物:多數(shù)喹諾酮類藥物對細胞色素酶CYP450有不同程度的抑制作用，可以導致與其同時使用的其他經(jīng)CYP450途徑代謝的藥物代謝速度減慢、血藥濃度升高。喹諾酮類藥物按照對CY

37、P450抑制能力的強弱排序依次為依諾沙星、克林沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星和莫西沙星。具體而言，依諾沙星或環(huán)丙沙星與環(huán)孢霉素同時使用時，可導致后者血藥濃度升高，從而加重免疫抑制和腎毒性，臨床中應盡量避免喹諾酮類藥物與環(huán)孢霉素等免疫抑制劑聯(lián)用，必須聯(lián)用時應監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度。依諾沙星與茶堿同時使用時可以導致后者血藥濃度成倍增加，環(huán)丙沙星也可導致茶堿的血藥濃度增加20左右，臨床中應盡量避免茶堿與依諾沙星或環(huán)丙沙星聯(lián)用，必須聯(lián)用時應調整刺量并監(jiān)測茶堿的血藥濃度，氧氟沙星、洛美沙星、司帕沙星、曲伐沙星以及目前臨床使用的4種呼吸喹諾酮類藥物則對茶堿血藥濃度的影

38、響很小，無需減少劑量。依諾沙星或環(huán)丙沙星與華法林同時使用時可以增強后者的抗凝作用，并增大出血風險，必須聯(lián)用時應加強凝血國際標準比值(INR)的監(jiān)測。加替沙星與洋地黃類藥物同時使用可以導致后者血藥濃度升高，必須聯(lián)用時應加強地高辛的血藥濃度監(jiān)測。2.口服降糖藥：喹諾酮類藥物與口服降糖藥聯(lián)用時可導致嚴重的低血糖或高血糖，必須聯(lián)用時應加強血糖監(jiān)測。3.非甾體類抗炎藥(NSAID)：喹諾酮類藥物與NSAID聯(lián)用可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的發(fā)生率，臨床上主要表現(xiàn)為失眠、精神緊張和抽搐，應盡量避免聯(lián)用。4.抗心律失常藥物：喹諾酮類藥物與I-A類或類抗心律失常藥物聯(lián)用時可增加Q-T間期延長的風險，嚴重時可導致

39、致命性心律失常，應盡量避免聯(lián)用。5.西沙比利：喹諾酮類藥物與西沙比利聯(lián)用也可以導致Q-T間期延長，應盡量避免聯(lián)用。6.大環(huán)內酯類抗生素：大環(huán)內酯類抗生索單藥使用即可導致Q-T間期延長，與喹諾酮類藥物聯(lián)用町增加Q-T間期延長和發(fā)生致命性心律失常的風險，不推薦聯(lián)合使用。7.含有金屬離子的口服藥：含有鎂、鋁、鐵、鈣、鋅等金屬離子的口服制劑均可導致口服喹諾酮類藥物的生物利用度和血藥濃度大幅度降低。有文獻報道，同時服用含金屬離子的藥物可使環(huán)丙沙星的吸收減少90，新的氟喹諾酮類藥物受影響的程度相對較小，一般認為，鈣離子制劑對莫西沙星、加替沙星的吸收影響不明顯。六、喹諾酮類藥物在下呼吸道感染中的選用原則(一

40、)社區(qū)獲得性肺炎(CAP)6-7，51-541.呼吸喹諾酮類藥物適用于CAP經(jīng)驗性治療的重要特點：(1)在抗菌譜方面，莫西沙星、吉米沙星和左氧氟沙星等呼吸喹諾酮類藥物單藥即可同時覆蓋CAP常見的致病原。最近完成的2項全國性CAP致病原流行病學調查結果顯示，我國成人CAP的致病原構成總體上與國外相似，肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌仍是CAP最為常見的致病菌，但肺炎支原體的感染率已超過肺炎鏈球菌成為我國成人CAP的首要致病原。此外，細菌與非典型致病原的混合感染在我國成人CAP中也占有相當高的比例，在2項調查中均超過了10。對肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌而言，新喹諾酮類藥物的敏感度和體外抗菌活性均優(yōu)于青霉素和

41、大環(huán)內酯類抗生素。我國的流行病學調杳結果顯示，左氧氟沙星、加替沙星和莫兩沙星對肺炎鏈球菌的敏感度分別為94.2、94.2和95.7，MIC90分別為2mg/L、0.5mg/L和0.25mg/L18；對流感嗜血桿菌的敏感度分別為100、96.6和983，MIC90分別為0.5 mc/L、0.25 mg/L和0.5 nlg/L；對非典型致病原而言，呼吸喹諾酮類藥物對肺炎支原體、肺炎衣原體和嗜肺軍團菌的體外抗菌活性不弱于大環(huán)內酯類抗生素，且在吞噬細胞內具有很高濃度，對嗜肺軍團菌的細胞內殺菌作用甚至還要優(yōu)于大環(huán)內酯類抗生素。(2)呼吸喹諾酮類藥物具有適宜CAP治療的藥代動力學特點。就藥物的組織分布而言

42、，呼吸喹諾酮類藥物的肺泡上皮襯液濃度遠遠高于血漿濃度。由于半衰期長，抗菌作用呈濃度依賴性，每日1次給藥即可獲得理想的療效，患者的依從性較好。此外，此類藥物口服劑型的生物利用度很好，可方便輕、中癥CAP患者門診治療，也便于序貫性治療的進行。2呼吸喹諾酮類藥物在成人CAP經(jīng)驗性治療中的應用范圍：根據(jù)我國2006年版“社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南”中推薦的經(jīng)驗性治療方案53，呼吸喹諾酮藥物可用于青壯年無基礎疾病的CAP患者、老年或有基礎疾病的CAP患者、需入院治療但不必收住ICU的CAP患者以及需要人住ICU但無銅綠假單胞菌感染危險因素的重癥患者，其中后兩組患者推薦采用靜脈滴注給藥19。在2007年美國IDSA/ATS聯(lián)合發(fā)表的CAP指南中，對于有合并癥、免疫功能受損、接受免疫抑制劑治療、3個月內接受過其他抗菌藥物治療或存在其他多藥耐藥肺炎鏈球菌感染危險因素的門診CAP患者以及不需要入住ICU的普通CAP住院患者，也推薦左氧氟沙星、吉米沙星和莫西沙星等呼吸喹諾酮類