第十四章心血管疾病的溶栓、抗栓治療

1、第十四章 心血管疾病的溶栓、抗栓治療 近年來(lái)大量的實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明，較多心血管疾病的病理及病理生理改變?yōu)榉潜Ｗo(hù)性（病理性）的血栓形成提供了條件。且一旦血栓形成，有時(shí)可使病情急劇惡化甚至導(dǎo)致死亡，如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上的血栓形成而致急性心肌梗死;又如在慢性心房顫動(dòng)時(shí)，心房?jī)?nèi)的血液淤滯形成血栓，在一定條件下可沿血流前行造成心外的器官栓塞，如腦梗死。因此，溶栓和防止血栓形成已成為心血管疾病治療中非常重要的組成部分。有關(guān)血栓形成及血栓溶解的相關(guān)因素及病理生理過(guò)程在血液系統(tǒng)疾病中已詳述。本章僅就與心血管疾病有關(guān)的內(nèi)容進(jìn)行討論。第一節(jié) 心血管疾病中常用的抗栓及溶栓藥物 【抗栓（凝）藥物】凝血酶和血小板

2、的作用是血栓形成中相互促進(jìn)的兩個(gè)主要環(huán)節(jié)。因此，抗栓治療主要針對(duì)兩個(gè)環(huán)節(jié)，分別稱為抗凝治療和抗血小板治療。動(dòng)脈管腔小，壓力高，血液流速快，剪切應(yīng)力高，血小板易于聚集，容易形成血小板血栓，因此血小板在動(dòng)脈血栓的形成過(guò)程中起著更大的作用，動(dòng)脈血栓的防治應(yīng)以抗血小板為主。靜脈管腔大，壓力低，血液流速慢，剪切應(yīng)力小，血小板不易聚集；但易于觸發(fā)、激活、啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，形成纖維蛋白血栓，其中血小板成分相對(duì)較少，靜脈系統(tǒng)血栓的防治應(yīng)主要針對(duì)凝血酶。但在許多情況下，理想的抗栓治療可能需要同時(shí)使用抗凝和抗血小板藥物，如在急性冠狀動(dòng)脈綜合征時(shí)。（一）抗凝藥物分類1間接凝血酶抑制劑 普通肝素、低分子肝素，主要是

3、通過(guò)激活抗凝血酶發(fā)揮抗凝作用；2直接凝血酶抑制劑重組水蛭素及其衍生物等，直接抑制凝血酶的活性；3凝血酶生成抑制劑因子a、a、a抑制劑，組織因子途徑抑制物等，這類藥物只抑制凝血酶的產(chǎn)生;4重組內(nèi)源性抗凝劑活化的蛋白C、抗凝血酶、肝素輔因子等；5凝血酶受體拮抗劑凝血酶受體拮抗肽;6維生素K依賴性抗凝劑 抑制肝臟合成的凝血因子、X的活化，主要有香豆素類，如華法林;7去纖維蛋白原制劑去纖酶等。（二）抗血小板藥物及其分類抗血小板藥物主要是通過(guò)不同的途徑或針對(duì)不同的靶點(diǎn)降低血小板的黏附和聚集功能，從而減少血栓形成的發(fā)生率。1抑制血小板花生四烯酸代謝(1)環(huán)氧化酶抑制劑以阿司匹林為代表，為目前使用最廣泛的抗

4、血小板聚集的藥物;(2)血栓素A2 (TXA2)合成酶抑制劑和TXA2受體拮抗劑等；2血小板膜受體拮抗劑(1)血小板ADP受體拮抗劑；氯吡格雷、噻氯匹定；(2)血小板GPba受體拮抗劑：阿昔單抗、替羅非班等；(3)其他如血小板GPb受體拮抗劑、血小板血清素受體拮抗劑及血小板凝血酶受體拮抗劑等，目前尚未在臨床上廣泛應(yīng)用。3增加血小板內(nèi)環(huán)腺苷酸(cAMP)的藥物前列環(huán)素(PGI2)、前列腺素E1及其衍生物、雙嘧達(dá)莫、西洛他唑等?！纠w溶藥物】溶栓藥物(thrombolytic)應(yīng)該稱為纖溶藥物(fibrinolytic)更為確切，因?yàn)樗羞@些藥物都是纖溶酶原激活劑，進(jìn)入體內(nèi)激活纖溶酶原形成纖溶酶，使

5、纖維蛋白降解，溶解已形成的纖維蛋白血栓，同時(shí)不同程度的降解纖維蛋白原。纖溶藥物不能溶解血小板血栓，甚至還激活血小板。纖溶藥物按照纖維蛋白選擇性可大致劃分為以下幾類：（一）第一代纖溶藥物尿激酶、鏈激酶，不具有纖維蛋白選擇性，對(duì)血漿中纖維蛋白原的降解作用明顯，可致全身纖溶狀態(tài)。（二）第二代纖溶藥物組織型纖溶酶原激活劑，瑞替普酶( tPA)、單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑(scuPA)、重組葡萄球菌激酶及其衍生物等，具有纖維蛋白選擇特性，主要溶解已形成的纖維蛋白血栓，而對(duì)血漿中纖維蛋白原的降解作用較弱；乙?；w溶酶原-鏈激酶激活劑復(fù)合物(anistreplase，APSAC)是具有相對(duì)纖維蛋白選擇特性的

6、纖溶藥物。（三）第三代纖溶藥物主要特點(diǎn)是半衰期延長(zhǎng)，血漿清除減慢，有的還增加了纖維蛋白親和力，更適合靜脈推注給藥，包括tPA的變異體r-PA (Reteplase)、替奈普酶(TNK-tPA，Tenecteplase)、拉諾替普酶( n-PA，Lanoteplase)等。第二節(jié) 常見心血管疾病的抗栓及溶栓治療 【急性sT段抬高的心肌梗死】在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂的基礎(chǔ)上繼發(fā)血栓形成，如果血栓完全、持續(xù)的閉塞冠狀動(dòng)脈，臨床上常表現(xiàn)為ST段抬高的心肌梗死，閉塞性血栓的主要成分是以纖維蛋白作為網(wǎng)架結(jié)構(gòu)的“紅色血栓”，是纖溶藥物作用的底物。治療急性心肌梗死的首要目標(biāo)是盡快給予再灌注治療，開通梗死的相

7、關(guān)血管。治療方法包括溶栓治療(thrombolytie therapy)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)等，再灌注治療的效益已被充分肯定。（一）溶栓治療靜脈溶栓治療簡(jiǎn)便易行，目前仍是大多數(shù)醫(yī)院采用的主要干預(yù)手段。所有在癥狀發(fā)作后12小時(shí)內(nèi)就診的ST段抬高心肌梗死患者，若無(wú)禁忌證均可考慮溶栓治療。發(fā)病雖然大于12小時(shí)但仍有進(jìn)行性胸痛和心電圖ST段抬高者，也可考慮溶栓治療。溶栓治療的獲益與發(fā)病至溶栓開始的時(shí)間密切相關(guān)。溶栓越早，挽救心肌就越多，患者獲益越多?？s短發(fā)病至入院時(shí)間以及入院至溶栓開始的時(shí)間是提高溶栓獲益的重要措施。開展院前溶栓有助于縮短發(fā)病至溶栓開始的時(shí)間。如果患者到達(dá)的首診醫(yī)院既可以進(jìn)

8、行直接PCI也可以溶栓治療，根據(jù)癥狀發(fā)作的時(shí)間和危險(xiǎn)性、出血并發(fā)癥的危險(xiǎn)和轉(zhuǎn)運(yùn)至導(dǎo)管時(shí)所需時(shí)間，綜合考慮選擇恰當(dāng)?shù)难荛_通策略。如果發(fā)病時(shí)間3小時(shí)，而且導(dǎo)管治療無(wú)延誤，溶栓和直接PCI效果無(wú)顯著差別；癥狀發(fā)作超過(guò)3小時(shí)，直接PCI優(yōu)于溶栓治療;但患者到達(dá)醫(yī)院后，如不能在90分鐘內(nèi)進(jìn)行直接PCI，又沒有溶栓禁忌證應(yīng)首先溶栓治療。溶栓治療后，再次發(fā)生血栓閉塞導(dǎo)致再梗死的患者應(yīng)該選擇PCI。如無(wú)條件，再次溶栓仍能開通冠狀動(dòng)脈。如果為早期（溶栓后1小時(shí)內(nèi)）再梗死，半量tPA即有效。鏈激酶有抗原性，但在第一次應(yīng)用后的45天以內(nèi)尚未產(chǎn)生抗體，可以重復(fù)使用，但以非免疫源性制劑更為合適，如tPA、rPA和TN

9、K-PA。溶栓療法亦存在不足，梗死相關(guān)血管的再通率偏低，90分鐘冠狀動(dòng)脈造影顯示血流達(dá)到TIMI級(jí)的比率僅為50%60%，而在達(dá)到TIMI級(jí)血流的患者，其中半數(shù)沒有實(shí)現(xiàn)心肌水平的充分再灌注;許多患者因適應(yīng)證和禁忌證的關(guān)系，不能接受溶栓治療，臨床應(yīng)用受到限制；溶栓后血管殘余狹窄仍然存在，缺血事件復(fù)發(fā)率高，因心肌再缺血而行介入治療的比率較高。（二）抗栓治療作為溶栓的輔助治療，抗栓治療的目的在于提高開通的速率和開通的比率，尤其提高心肌水平的再灌注，減少溶栓后的血栓性再閉塞和再梗死。目前，急性心肌梗死后抗栓治療的主要藥物包括抗血小板和抗凝。1抗血小板治療一旦患者診斷為急性心肌梗死，應(yīng)盡快給予阿司匹林1

10、60325mg嚼碎后服用，同時(shí)給予氯吡格雷75300mg。2抗凝治療未采用溶栓治療的患者，給予普通肝素靜脈持續(xù)注射至少48小時(shí)，監(jiān)測(cè)AVrT在目標(biāo)范圍，或低分子肝素皮下注射每天兩次，療效相當(dāng)，可能減少出血并發(fā)癥。采用靜脈溶栓治療的患者，應(yīng)該根據(jù)溶栓藥物的種類選擇抗凝治療。鏈激酶溶栓可以不必同時(shí)抗凝。尿激酶溶栓后使用普通肝素靜脈給藥是否能提高療效尚無(wú)可靠證據(jù)。tPA及其他第三代溶栓藥物常規(guī)使用普通肝素。肝素的用法是60U/kg（最大4000U）靜推，接著12U/(kg·h)(最大1000U/h)靜滴，溶栓開始3小時(shí)后測(cè)定APTT，維持APTT于5070秒，持續(xù)48小時(shí)。48小時(shí)以后根據(jù)

11、情況決定是否繼續(xù)應(yīng)用。也可以采用低分子肝素替代普通肝素，根據(jù)體重調(diào)整劑量。（三）溶栓治療的出血并發(fā)癥溶栓治療最嚴(yán)重的并發(fā)癥是顱內(nèi)出血。鏈激酶溶栓顱內(nèi)出血的發(fā)生率在0.5%以下，tPA及第三代溶栓藥物顱內(nèi)出血發(fā)生率在05%1%。如患者發(fā)生嚴(yán)重頭痛、視覺障礙、意識(shí)障礙等，應(yīng)考慮此診斷。顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素包括：年齡>75歲，使用纖維蛋白特異性溶栓藥物，腦血管病史、女性、低體重者、入院時(shí)血壓高等。另外，也與靜脈肝素的劑量有關(guān)。其他出血并發(fā)癥尚有胃腸道、腹膜后和其他部位出血，但如及時(shí)診斷和治療常不致危及生命。（四）二級(jí)預(yù)防心肌梗死后使用阿司匹林能減少近期血管性死亡、非致命再梗死和非致命性腦卒中。如

12、無(wú)禁忌，心肌梗死后應(yīng)無(wú)限期使用阿司匹林?！痉荢T段抬高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征】非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征包括非ST段抬高心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛，其病理生理機(jī)制也是在斑塊破裂基礎(chǔ)上形成血栓，但多數(shù)未使冠狀動(dòng)脈完全閉塞，血栓成分主要是以血小板為主的“白色血栓”。治療的主要措施是積極抗血栓形成、抗缺血治療，高危患者使用強(qiáng)效抗血栓藥物，并進(jìn)行早期介入干預(yù)。非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征溶栓治療無(wú)益，甚至有害。（一）急性期抗栓治療阿司匹林聯(lián)合普通肝素或低分子肝素是ST段不抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者治療的基礎(chǔ)。與普通肝素比較，低分子肝素療效相當(dāng)，可以皮下注射、不需要監(jiān)測(cè)，更加方便。高?；颊撸ㄈ缪♀}蛋

13、白升高），無(wú)論是否行PCI治療，在阿司匹林和肝素的基礎(chǔ)上加用血小板糖蛋白ba受體拮抗劑能夠明顯減低死亡和進(jìn)展為ST段抬高心肌梗死的發(fā)生率。無(wú)論高危、低危，行介入治療還是非介入治療，加用氯吡格雷都能在阿司匹林加肝素（低分子肝素）已經(jīng)獲益的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步降低心血管事件。如果擬行冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)，應(yīng)暫時(shí)不用氯吡格雷，并在預(yù)定手術(shù)時(shí)間前5天開始停用阿司匹林。（二）二級(jí)預(yù)防如無(wú)禁忌，急性冠狀動(dòng)脈綜合征后應(yīng)該無(wú)限期應(yīng)用阿司匹林，如果阿司匹林過(guò)敏或者不能耐受，可選用氯吡格雷替代。對(duì)于已行PCI的患者宜加用氯吡格雷（詳見下節(jié)）?！綪CI的抗栓治療】PCI術(shù)中適當(dāng)使用抗血小板藥物，如阿司匹林、氯吡格雷和血小板膜

14、糖蛋白b/a受體拮抗劑（GPba拮抗劑）及抗凝劑，如普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)或直接凝血酶抑制劑，能改善患者的早期臨床預(yù)后和預(yù)防介入治療部位的并發(fā)癥。而長(zhǎng)期抗血小板治療，可以改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。PCI術(shù)后，在長(zhǎng)期口服阿司匹林的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者植入支架的種類來(lái)決定聯(lián)合氯吡格雷的療程：裸金屬支架術(shù)后，75mg/d，至少1個(gè)月;由于藥物涂層支架可能發(fā)生晚期血栓形成，因此患者至少服用612個(gè)月，如無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)可考慮延長(zhǎng)治療。普通肝素是PCI術(shù)中最常用的抗凝劑，肝素劑量為60100IU/kg，聯(lián)合使用GPba抑制劑時(shí)，肝素劑量為5060IU/kg。也可靜脈推注低分子肝素替代普通肝素，依諾肝

15、素0. 5lmg/kg。PCI術(shù)后，無(wú)合并癥的成功PCI術(shù)后不常規(guī)應(yīng)用靜脈肝素。但是ACS患者，術(shù)后突然停用肝素可能會(huì)出現(xiàn)“反跳”危險(xiǎn)，如果有殘余血栓或夾層時(shí)也應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用。目前ST段抬高的ACS術(shù)后一般維持48小時(shí)，而非ST段抬高的ACS術(shù)后臨床中多采用低分子肝素，一般7天?！緞?dòng)脈血栓形成的一級(jí)預(yù)防】正常健康成人血管事件發(fā)生率非常低，口服阿司匹林預(yù)防的血管事件有限，反而增加了嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)。如果存在動(dòng)脈粥樣血栓形成的危險(xiǎn)因素，如患糖尿病，或已經(jīng)存在心、腦或者外周血管疾病，則應(yīng)考慮口服阿司匹林預(yù)防。對(duì)于高血壓患者，如果年齡大于50歲或者存在高脂血癥、糖尿病等，應(yīng)口服阿司匹林預(yù)防。阿司匹林一級(jí)預(yù)防

16、的劑量每日75100mg即可，主要副作用是胃腸道反應(yīng)和出血，尤其是消化道出血。目前尚沒有一種公認(rèn)的檢測(cè)血小板功能的方法可作為抗血小板效果的指標(biāo)?？寡“逅幬锏牡挚箍赡艽嬖?，但不能因此而放棄抗血小板治療?！拘脑葱阅X栓塞的預(yù)防】導(dǎo)致腦栓塞的心源性血栓栓子主要來(lái)自左心房，最常見的原因是風(fēng)濕性心臟病二尖瓣病變及非瓣膜病伴心房顫動(dòng)、人工瓣膜置換術(shù)后、二尖瓣脫垂、卵圓孔未閉等。也有來(lái)自左心室者，左室附壁血栓主要見于前壁大面積心肌梗死，尤其心功能較差者。此外，心肌病尤其伴心功能不全和心房顫動(dòng)患者，也常并發(fā)血栓栓塞。（一）瓣膜病在瓣膜病患者中，二尖瓣病變導(dǎo)致的血栓栓塞發(fā)病率高于主動(dòng)脈瓣病變，狹窄高于關(guān)閉不全，

17、有房顫者高于無(wú)房顫者，心功能差者高于心功能正常者。瓣膜病機(jī)械瓣置換的患者應(yīng)終身華法林抗凝，抗凝強(qiáng)度至少維持INR的目標(biāo)值在2.5(2030)。對(duì)于瓣膜病未換瓣者，持續(xù)房顫血栓栓塞的高危患者也應(yīng)持續(xù)抗凝治療。（二）非瓣膜病性心房顫動(dòng)非瓣膜病性心房顫動(dòng)和由此導(dǎo)致的腦卒中發(fā)生率隨年齡增大而增加，總體上腦卒中年發(fā)生率約為5%。華法林可明顯降低腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，華法林的抗凝強(qiáng)度應(yīng)維持INR在2030 (75歲以上老年人可維持INR在1.62.5)。如果患者沒有抗凝治療的禁忌證，下列患者應(yīng)該選擇華法林:有短暫腦缺血發(fā)作(TIA)、周圍血管栓塞或腦卒中病史;具有一項(xiàng)以上下列中危因素：年齡大于75歲、高血壓、左室

18、功能低下或心力衰竭、糖尿病。僅具有一項(xiàng)中危因素患者可以選擇阿司匹林或華法林。其他低?；颊呖蓱?yīng)用阿司匹林(每日100300mg)。（三）房顫電復(fù)律如房顫發(fā)作持續(xù)時(shí)間超過(guò)48小時(shí)，患者發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)非常大。應(yīng)在復(fù)律（電復(fù)律或者藥物復(fù)律）前口服華法林3周，復(fù)律成功后再口服華法林4周，維持INR于2030。如房顫持續(xù)時(shí)間小于48小時(shí)或需要緊急電復(fù)律的患者，在復(fù)律前應(yīng)使用肝素或者低分子肝素，復(fù)律成功后加用華法林。（四）華法林的用藥、監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整口服華法林必須定期監(jiān)測(cè)INR。華法林的初始劑量建議為3mg/d；大于75歲的老年人和出血危險(xiǎn)的患者，應(yīng)從2mg開始，每天1次口服，目標(biāo)INR依病情而定，一般為2030。用藥前應(yīng)了解患者的年齡、身體狀況、患病史（尤其是否有血液病和出血病史）、治療和用藥史、生活習(xí)慣等。應(yīng)該嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，并評(píng)價(jià)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，盡量避免與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用。用藥前常規(guī)測(cè)定INR，第3天再次測(cè)定INR，如果此時(shí)INR在1.5以下，應(yīng)該增加0.5mg/d；如果INR在1.5以上，可以暫時(shí)不增加劑量，7天后INR測(cè)定的結(jié)果；如果INR與基礎(chǔ)水平比較變化不大，可以增加1mg/d。INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定后（連續(xù)兩次在治療的目標(biāo)范圍），每4周查1次INR。如遇INR過(guò)高或過(guò)低，應(yīng)仔細(xì)尋找INR發(fā)生變化的原因，并且應(yīng)該系列回顧近期測(cè)定的INR數(shù)值。如果以往INR一直很穩(wěn)