耐藥結(jié)核病的診治進(jìn)展(完整版)

1、耐藥結(jié)核病的診治進(jìn)展(全文)結(jié)核病作為全球疾病十大死因之一，是重大的公共衛(wèi)生問題，其中耐藥結(jié)核病(drug-resistant tuberculosis, DR-TB)是結(jié)核病控制面臨的重大挑戰(zhàn)。 WHO發(fā)布的2020年全球結(jié)核病報告顯示， 2019年 全球估算新發(fā)結(jié)核病患者996萬例，估算新發(fā)耐多藥結(jié)核病 (multidrug-resistanttuberculosis ， MDR-TB)/ 利福平耐藥結(jié)核病(rifampici n resista nt tuberculosis， RRTB)患者約 46.5 萬例，登記報告 MDR-TB/RRTB 患者206 030例，占估算發(fā)病總數(shù)的44

2、%。在細(xì)菌學(xué)確診的肺結(jié)核病例中僅61%幵展了利福平耐藥檢測， MDR-TB/RRTB 患者的治療覆蓋率為38%，其中中國僅為 20.8%(13525/65 000)，中國MDR-TB/RRTB 患者的治療成功率為57%，丟失率為29%。由此可見，相當(dāng)一部分結(jié)核病患者未被發(fā)現(xiàn)和診斷，特別是DR-TB患者，其耐藥檢測率較低，治療覆蓋率不足，治療成功率低且丟失率高， 這與WHO終止結(jié)核病的目標(biāo)相去甚遠(yuǎn)。因此，迫切需要加快DR-TB診斷的步伐，擴(kuò)大治療覆蓋率，提高治療成功率，減少丟失率?，F(xiàn)圍 繞DR-TB診斷和治療進(jìn)展方面進(jìn)行介紹。一、DR-TB的分類根據(jù)WHO 的定義，DR-TB 分為以下幾類：單耐

3、藥結(jié)核病(mo no-resista nt tuberculosis, MR-TB)，對 1 種一線抗結(jié)核藥物耐藥；多耐藥結(jié)核病(poly-resistant tuberculosis， PR-TB)，對 1 種以上的一線抗結(jié)核藥物耐藥，但不包括異煙肼和利福平同時耐藥；RRTB，對利福平耐藥，不論對其他抗結(jié)核藥物是否耐藥；異煙肼耐藥結(jié)核病(isoniazid-resistant tuberculosis， Hr-TB)，對異煙肼耐藥但對利福平敏感；MDR-TB，對包括異煙肼和利福平同時耐藥在內(nèi)的至少2種以上一線抗結(jié)核藥物耐藥；準(zhǔn)廣泛耐藥結(jié)核病(pre-extensivelydrug-resis

4、tanttuberculosis ， Pre-XDR-TB)，符合MDR-TB/RRTB定義，同時對任意一種氟喹諾酮類藥物耐藥；廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)，符合MDR-TB/RRTB 定義，同時對任意一種氟喹諾酮類藥物和至少1種其他A組藥物(貝達(dá)喹啉或利奈唑胺)耐藥。二、DR-TB的診斷結(jié)核病的診斷以病原學(xué)診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，DR-TB診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是基于培養(yǎng)的表型藥物敏感試驗(yàn)(以下簡稱藥敏試驗(yàn))，其對標(biāo)本的結(jié)核分枝桿 菌數(shù)量有較高要求且耗時長，不利于結(jié)核病的早期控制。近年來隨著 全基因組測序技術(shù)的發(fā)展，結(jié)核分枝桿菌的

5、耐藥機(jī)制被不斷解析，新 的耐藥診斷技術(shù)被幵發(fā)和完善。然而傳統(tǒng)耐藥診斷方法和新興分子生 物學(xué)方法各有優(yōu)劣，相互補(bǔ)充，主要有以下幾個方面。（一）表型藥敏試驗(yàn)分枝桿菌培養(yǎng)是幵展表型藥敏試驗(yàn)的前提和基礎(chǔ)，依據(jù)分枝桿菌培養(yǎng) 基的不同，主要分為固體培養(yǎng)和液體培養(yǎng)。表型藥敏試驗(yàn)是在培養(yǎng)陽 性的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，由于涉及大量活菌操作，耗時較長，所以對技術(shù) 人員操作熟練程度及實(shí)驗(yàn)室生物安全級別要求較高。因此，以培養(yǎng)的 方法來檢測 DR-TB受到了限制，特別是在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)。（二）分子藥敏試驗(yàn)及其進(jìn)展分子生物學(xué)技術(shù)通過對耐藥相關(guān)的靶基因進(jìn)行檢測來診斷結(jié)核分枝桿 菌的耐藥性。分子藥敏試驗(yàn)建立在基因擴(kuò)增的基礎(chǔ)上，從結(jié)核

6、分枝桿 菌分離株或預(yù)處理的臨床標(biāo)本中檢出耐藥基因突變。目前，主要的分 子生物學(xué)檢測技術(shù)有實(shí)時熒光定量PCR技術(shù)、線性探針技術(shù)、熔解曲線技術(shù)、基因測序技術(shù)等。1 .實(shí)時熒光定量 PCR技術(shù)：通過自動監(jiān)測整個PCR過程中熒光信號的積累，檢測PCR擴(kuò)增產(chǎn)物并通過標(biāo)準(zhǔn)曲線對未知模板進(jìn)行定量分析。其具有靈敏度高、特異性 強(qiáng)、檢測時間短、可重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)。目前，用于結(jié)核分枝桿菌耐藥檢測的有 Xpert MTB/RIF 、Truenat MTB-Rif Dx 和 MAX-MDR-TB 其中前兩者以結(jié)核分枝桿菌rpoB基因上利福平耐藥決定區(qū)（rifampinresistance-determining reg

7、ion，RRDR）為靶標(biāo)進(jìn)行擴(kuò)增，以實(shí)現(xiàn)對結(jié)核分枝桿菌和利福平耐藥的檢測。Horne等納入57項(xiàng)研究（共計(jì)8287例結(jié)核病患者)進(jìn)行分析，結(jié)果表明Xpert MTB/RIF檢測利福平耐藥的合并靈敏度和特異度分別為96%和98% o 2020年WHO快速通告指出 Truenat MTB-Rif Dx的靈敏度達(dá) 93%，特異度達(dá) 95% ;校正準(zhǔn)確檢出率為 98.6%，對于RRTB突變位點(diǎn)的準(zhǔn)確檢出率，可涵蓋 超過全球90%已知的利福平耐藥機(jī)制相關(guān)突變。MAX-MDR-TB 是檢測臨床標(biāo)本中結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群并同時檢測異煙肼和利福平耐藥性 的新技術(shù)，與表型藥敏試驗(yàn)相比，檢測異煙肼和利福平耐藥的靈敏

8、度/特異度分別為 58.3%/99.3% 和 100%/98.2%;與 GenoTypeMTBDRplus 相比，檢測異煙肼和利福平耐藥的靈敏度/特異度分別為100%/99.4% 和 100%/99.4% 。羅氏 cobas MTB-RIF/INH 是 WHO 2020年新推薦用于 DR-TB診斷的技術(shù)，通過核酸擴(kuò)增來檢測異煙肼 和利福平耐藥基因的突變，該方法檢測利福平和異煙肼的靈敏度/特異度分別為 88.4%/97.6% 和 76.6%/100%。2 .基于探針的藥敏試驗(yàn)檢測技術(shù)：分子線性探針測定法即耐藥結(jié)核分枝桿菌基因分型技術(shù)(Ge no TypeMTBDR)，是基于DNA-DNA 雜交技

9、術(shù)的同時使用多個探針，針對常 見耐藥突變位點(diǎn)進(jìn)行檢測，檢測周期為57 h o目前，WHO推薦用于痰涂片陽性樣本初步耐藥篩查的線性探針包括GenoTypeMTBDRplus 、Nipro NTM+MDR-TB 和 GenoType MTBDRsl，前兩者通過檢測rpoB、katG和inhA啟動子區(qū)域的突變來探測異煙肼和利福平的耐藥性。 Ge no Type MTBDRsl通過檢測gyrA、rrs和embB基因突變來檢測乙胺丁醇、喹諾酮類藥物和二線注射劑的耐藥性。以 表型藥敏試驗(yàn)和靶標(biāo)測序?yàn)閰⒖?，?79株菌和644份痰標(biāo)本進(jìn)行耐藥性檢測，結(jié)果表明 GenoType MTBDRplus、Nipro

10、 NTM+MDR-TB對利福平耐藥檢測的靈敏度/特異度分別為90.3%98.2%/97.8%98.5% 和92%96.5%/97.5%98.5%，對異煙肼耐藥檢測的靈敏度/特異度分別為 89.1% 95.4%/98.8%99.4% 和 89.6%94.9%/97.6%100%。Gardee等的研究顯示， 與表型藥敏試驗(yàn)相比，Geno Type MTBDRsl vers ion 2.0對氟喹諾酮類和二線注射劑耐藥檢測的靈敏度分別為100%和89.2%，特異度分別為98.9%和98.5%PZA-TB n (PZA-LPA2)是日本 Nipro 公司推出的檢測吡嗪酰胺耐藥 的分子探針，以表型藥敏試驗(yàn)

11、和基因測序?yàn)閰⒖?，在排除異質(zhì)性耐藥 的情況下，PZA-LPA2檢測吡嗪酰胺耐藥性的一致率高達(dá)94.3% 。分子線性探針測定法可用于快速診斷XDR-TB和MDR-TB ，然而由于抗結(jié)核藥物的耐藥分子機(jī)制尚未完全闡明，線性探針靶標(biāo)僅限于常見 的耐藥突變位點(diǎn)，且這種新方法檢測部分藥物耐藥性的靈敏度較差， 加之設(shè)備昂貴，對實(shí)驗(yàn)室的條件要求較高，所以目前尚不能完全取代 傳統(tǒng)的培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)。3 探針熔解曲線技術(shù)：PCR和熔解曲線分析相探針熔解曲線技術(shù)是一種基于實(shí)時熒光定量 結(jié)合的新技術(shù)，通過分析特異性的探針與基因擴(kuò)增產(chǎn)物的解鏈溫度（Tm值）來判斷待測基因是否發(fā)生突變，可以區(qū)分單個堿基的序列差 異。李春燕

12、等以表型藥敏試驗(yàn)為金標(biāo)準(zhǔn)，對200份痰涂片陽性患者的痰標(biāo)本采用探針熔解曲線法檢測耐藥性，在初治患者中檢測異煙肼、 利福平耐藥性的靈敏度和特異度分別為71.43%和96.77%、80%和97.92% ;在復(fù)治患者中兩藥的靈敏度和特異度分別為35%和 81.25%、82.35%和94.74%。曹志華等以表型藥敏試驗(yàn)為金標(biāo)準(zhǔn)， 采用探針熔解曲線技術(shù)對153株臨床分離株進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，對利福平和異煙肼耐藥性檢測的靈敏度分別達(dá)95.56%和90.57% 。 Xpert MTB/RIF Ultra 技術(shù)是Xpert MTB/RIF技術(shù)的改良版，以熔解曲線技術(shù)替代實(shí)時熒光定量PCR技術(shù)，Ultra較Xpert

13、的檢測極限更低15.6集落形成單位（colony forming unit， CFU）/mL 比 112.6 CFU/mL，檢測的靈敏度顯著提高，同時Ultra 排除了 rpoB 基因Q513Q 和F514F的沉默突變，克服了 Xpert出現(xiàn)假陽性的部分限制。Zifodya等納入5項(xiàng)研究（共計(jì)930例結(jié)核病患者），結(jié)果表明Ultra檢測利福 平耐藥的總靈敏度和特異度分別為94.9%和99.1%，Xpert檢測利福平耐藥的靈敏度和特異度分別為95.3% 和98.8%。Xpert MTB/XDR技術(shù)是美國賽沛公司最新推出的Gen eXpert 10色熒光技術(shù)，可同時擴(kuò)增結(jié)核分枝桿菌的8個基因 和啟

14、動子區(qū)，并使用松散分子信標(biāo) （sloppy molecular beacon ， SMB）探針分析解鏈溫度 （Tm 值）以識別 異煙肼、氟喹諾酮類、乙硫異煙胺和二線注射劑耐藥相關(guān)的突變，90min內(nèi)獲得結(jié)果。Cao等的研究結(jié)果顯示，在100份結(jié)核分枝桿菌陽性痰標(biāo)本與214株臨床分離株中，以表型藥敏試驗(yàn)為參考標(biāo)準(zhǔn)，檢測耐藥性的靈敏度和特異度如下：異煙肼為98.3%和95%，氟喹諾酮類為91.4% 和98.5%，二線注射劑為 70%98.1%和97%99.7%，乙 硫異煙胺為65.4%和97.3%。當(dāng)以測序結(jié)果為參考標(biāo)準(zhǔn)時其靈敏度，異煙肼為99.7%，氟喹諾酮類為97.5%，二線注射劑為94.1%

15、100%， 乙硫異煙胺為 88.5% ;除了乙硫異煙胺的特異度為97.3%夕卜，其他藥物的特異度均為 100%。該技術(shù)通過 SMB探針識別突變特異的解鏈溫 度模式，可以區(qū)分異煙肼和氟喹諾酮類的低水平耐藥和高水平耐藥， 以及二線注射劑的交叉耐藥與單耐藥。該方法的檢測極限與XpertMTB/RIF 相當(dāng)。與表型藥敏試驗(yàn)相比，探針熔解曲線檢測技術(shù)在結(jié)核分枝桿菌耐藥性 的快速檢測方面有較高的陽性檢測能力，同時更加簡便、快捷。但需 要注意的是由于該方法檢測的是堿基序列變化，所以對于一些堿基發(fā) 生突變而氨基酸不變的無義突變則無法識別，會造成假陽性結(jié)果。同 時該方法僅覆蓋一些常見的突變位點(diǎn)，因此對于復(fù)治結(jié)核

16、病患者耐藥 診斷的靈敏度還有待提高。4 .其他新型耐藥性檢測技術(shù)：基因測序技術(shù)：基因測序是一種新型基因檢測技術(shù)，通過對病原體 的基因序列進(jìn)行測定分析，并與標(biāo)準(zhǔn)序列對比，以實(shí)現(xiàn)對結(jié)核分枝桿 菌及其耐藥性的精準(zhǔn)檢測。有研究納入7個國家共計(jì)7 094例結(jié)核病患者的臨床分離株，以表型藥敏試驗(yàn)作為參考，對一線和二線抗結(jié)核藥物的耐藥基因進(jìn)行測序，結(jié)果表明對利福平、異煙肼、氟喹諾酮類、吡嗪酰胺、注射劑耐藥性檢測的靈敏度分別為91%、86%、85%88%、54%、79%90%，對 MDR-TB 和XDR-TB 診斷的靈敏度分 別為 85% 和 74%。Deeplex-MycTB（ 法國 Ge noScreen

17、 公司）是基于 宏基因組學(xué)第二代測序技術(shù)研發(fā)的一項(xiàng)集菌種鑒定、基因型和耐藥檢測于一體的檢測技術(shù)，通過檢測一、二線抗結(jié)核藥物相關(guān)的18個耐藥基因來實(shí)現(xiàn)快速耐藥檢測，Deeplex-MycTB檢測耐藥性與表型藥敏試驗(yàn)的一致性如下：異煙肼為94.9%，利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇均為97.4%，氟喹諾酮類為 66.7%，丙硫異煙胺為 75%，氨基糖苷 類、利奈唑胺和貝達(dá)喹啉均為100% 。另一項(xiàng)研究采用全基因組測序的方法，納入30多個國家6 465株結(jié)核分枝桿菌臨床分離株，對抗結(jié)核藥物耐藥性檢測的靈敏度和特異度如下：異煙肼分別為 90%和97%，利福平分別為 93%和98%，乙胺 丁醇分別為90%和9

18、2%，乙硫異煙胺分別為88%和72%，吡嗪酰胺分別為65%和97%，鏈霉素分別為 80%和91%，阿米卡星分別為 85% 和93%，卡那霉素分別為 84%和98%，卷曲霉素分別為 81%和95%， 環(huán)丙沙星分別為 89%和98%，莫西沙星分別為 85%和90%，氧氟沙 星分別為86%和96%，環(huán)絲氨酸分別為 61%和90%，對氨基水楊酸 分別為 65%和94% ;對 MDR-TB、XDR-TB 診斷的靈敏度和特異度 分別為89%和100%、79%和98% 。目前所知的耐藥突變位點(diǎn)無法解釋所有的耐藥表型， 而全基因組測序技術(shù)可提供更為全面的耐藥信息, 但測序的大規(guī)模應(yīng)用仍非常困難，原因如下：需要

19、幵發(fā)強(qiáng)大的軟件和 數(shù)據(jù)庫工具提供支持；需要專門的人員和生物信息學(xué)設(shè)施進(jìn)行數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)分析；宏基因組學(xué)第二代測序平臺的高投入；需要確定新的 突變是否會產(chǎn)生耐藥性；需要大量高質(zhì)量的DNA樣品來完成測序,此外樣本制備程序和 DNA提取方法應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化以保證一致性。基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜法 （matrix-assisted-laser-desorptio n-io nizatio ntime-of-flightmass spectrometry ， MALDI-TOF-MS） : MALDI-TOF-MS 是一種 新型的軟電離生物質(zhì)譜，通過用激光照射樣品與基質(zhì)形成的共結(jié)晶薄 膜，使基質(zhì)晶體電離

20、進(jìn)入飛行管，根據(jù)質(zhì)荷比與飛行時間得出質(zhì)譜峰 圖，之后對比參考圖譜即可辨別樣本分子。Su等的研究結(jié)果表明，采用MALDI-TOF-MS技術(shù)和基因測序技術(shù)進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌耐藥性雙盲檢測，兩者檢測結(jié)果的一致率達(dá)100%，與表型藥敏試驗(yàn)符合率為90.6%，以表型藥敏試驗(yàn)作為參考標(biāo)準(zhǔn)，其檢測耐藥性的靈敏度和特 異度分別為 83.8% 和100% 。三、DR-TB的治療DR-TB有多種治療方式，包括化學(xué)治療（以下簡稱化療）、外科治療、營養(yǎng)支持治療、宿主導(dǎo)向治療、介入治療、中醫(yī)中藥治療等，其中化療是最重要的治療手段?；煼譃殚L療程治療（1820個月）和短療程治療（912個月）兩種模式，兩者在設(shè)計(jì)原則、藥物組

21、成、適應(yīng)證和患者負(fù)擔(dān)等方面均有所不同，因此選擇合理的化療方案對提高 DR-TB患者的治療成功率尤為重要。（一）化療方案的制訂1 .利福平敏感結(jié)核?。簩τ诶Ｆ矫舾械?MR-TB和PR-TB患者，參考藥物的5組分類，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，由第1組順序向下選擇合適的抗結(jié)核藥物，強(qiáng)化期至少選擇4種、鞏固期至少選擇3種有效的一線藥物，只有在一線藥物不能組成有效方案時，才考慮選擇二線藥物，總療程一般為912個月。對于Hr-TB患者，WHO 指南推薦治療方案為6（H）-R-Z-E-Lfx6為6個月，（H）為加或不加異煙肼，R為利福平，Z為吡嗪酰胺，E為乙胺丁醇，Lfx為左氧氟沙星;耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南（20

22、19年）建議治療強(qiáng)化期至少選擇 4種、鞏固期至少選擇3種有效的一線抗結(jié)核藥物，推薦治療方案為6-9R-Z-E-Lfx（6-9 為69個月，R為利福平，Z為吡嗪酰胺，E為乙胺丁醇，Lfx為左氧氟沙星）。2. RRTB :對于MDR-TB/RRTB 患者，根據(jù)其藥敏試驗(yàn)結(jié)果、治療史、合并癥等情況綜合分析選擇長療程方案或短療程方案。2018年，WHO根據(jù)有效性和安全性的最新證據(jù)，將長療程方案中使用的藥物按先后順序重 新劃分為A、B、C三組長療程治療方案：MDR-TB/RRTB 長療程治療方案是指至少由 4種有效抗結(jié)核藥物組成的1820個月的治療方案，可分為標(biāo)準(zhǔn)化或個體化方案。強(qiáng)化期為68個月，鞏固期

23、為12個月，方案中應(yīng)包括 2 3種A組藥物和12種B組藥物，如果不能單純由A組和B組藥物組成，則添加 C組藥物組成方案，口服藥物優(yōu)先于注射劑。長療程方案的優(yōu)勢在于增加DR-TB患者特別是復(fù)治患者治療成功的可能性，降低其死亡風(fēng)險；保證肺部病變在足夠長的時間內(nèi)獲得較為 完善的修復(fù)；盡可能殺滅持留菌，有效阻止內(nèi)源性復(fù)發(fā)。但長期聯(lián)用 多種抗結(jié)核藥物也會導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率的增高、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的加重、 全程治療依從性的變差。短療程治療方案：由于長療程治療方案的弊端和抗結(jié)核新藥的研發(fā)進(jìn)展，安全、有效的短療程治療方案已成為目前研究的趨勢。2010年，Van Deun等報道了在孟加拉國采用9個月短療程化療方案治療M

24、DR-TB的療效，獲得了 87.8%的無復(fù)發(fā)治愈率。至此拉幵了短療程 化療方案研究的序幕，喀麥隆、尼日爾等國家的研究者相繼使用短療 程化療方案取得了更好的療效，治療成功率超過90%?；谶@些研究結(jié)果，WHO在2016年更新版指南中推薦，對于接受二線抗結(jié)核藥 物治療1個月、對氟喹諾酮類藥物和注射類藥物敏感的MDR-TB/RRTB 患者，采用短療程方案，由高劑量莫西沙星、氯法齊明、吡嗪酰胺和乙胺丁醇組成，在強(qiáng)化期采用卡那霉素、丙硫異煙胺和高劑量異煙肼，強(qiáng)化期為46個月，鞏固期為 5個月。2019年WHO推出的整合版指南不再推薦使用卡那霉素和卷曲霉素；隨后研究結(jié)果證實(shí)，該短療程方案在主要結(jié)局指標(biāo)方面

25、不劣于長療程方案（良好治療結(jié)局為 78.8%比79.8%），治療結(jié)束后24個月的無復(fù)發(fā)治療成功率達(dá)79.3% 。鑒于注射類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率高、耐受性差的問題和抗結(jié)核新藥 研究的最新進(jìn)展，采用全口服化療方案已成為研究熱點(diǎn)。對南非耐藥 結(jié)核電子登記網(wǎng)絡(luò) （EDRweb）10 152 例MDR-TB患者的個體醫(yī)療記錄 分析，包括了 891例使用含貝達(dá)喹啉的全口服短療程方案患者、987例使用含注射劑標(biāo)準(zhǔn)治療方案患者，結(jié)果顯示全口服短療程方案的治療成功率顯著高于含注射劑的標(biāo)準(zhǔn)短療程方案（73%比60%）。研究表明，基于治療成功的含貝達(dá)喹啉方案比含注射劑方案更具成本效益，短療程方案成本減少18%20%

26、，長療程方案減少 49%54% o基于上述研究結(jié)果，2019年12月WHO關(guān)于DR-TB治療重大變化的快速通告推薦，既往未接受過二線藥物（包括貝達(dá)喹啉）且無氟喹諾酮類藥物耐藥、非多發(fā)結(jié)核病變或重度肺外結(jié)核的MDR-TB/RRTB 患者，首選含貝達(dá)喹啉的全口服短療程化療方案，并建議在國家結(jié)核病 防治規(guī)劃中對這部分患者逐步停用含注射劑的短療程化療方案。同年，南非衛(wèi)生部頒布的 RRTB管理臨床參考指南推薦RRTB患者采用911 個月的全口服短療程方案 4-6Bdq(6m)-Lzd(2m)-Cfz-Lfx-Hh-Z-E/5Lfx-Cfz-Z-E ;4-6為46個月的強(qiáng)化期，Bdq(6m)為6個月的貝達(dá)

27、喹啉， Lzd(2m)為2個月的利奈唑胺， Cfz為氯法齊明，Lfx為左氧氟沙星，Hh為高 劑量異煙肼，Z為吡嗪酰胺，E為乙胺丁醇，5為5個月的鞏固期, 或1820個月的長療程全口服方案。2020年WHO結(jié)核病實(shí)用指南模塊4中指出，對于確診的符合條件的MDR-TB/RRTB 患者(即此前接受本方案中所含二線抗結(jié)核藥物治療不超過1個月，可以排除對氟喹諾酮耐藥的患者)，建議使用912個月含貝達(dá)喹啉的全口服方案 4-6Bdq(6m)-Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E-Hh 七to/5Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E; 4-6為46個月的強(qiáng)化期，Bdq(6m)為6個月的貝達(dá)喹啉，Lfx為左氧氟 沙星，

28、Mfx為莫西沙星，Cfz為氯法齊明，Z為吡嗪酰胺，E為乙胺丁 醇，Hh為高劑量異煙肼，Eto為乙硫異煙胺，5為5個月的鞏固期。短療程方案的優(yōu)勢在于療程短，治療費(fèi)用較低，患者依從性好，治愈率較高，但其適用條件較為嚴(yán)苛，符合條件的患者較少。盡管WHO最新指南推薦在短療程方案中以貝達(dá)喹啉替代注射類藥物，但是研究 表明約5%的患者可能對貝達(dá)喹啉初始耐藥，另有5%的患者在治療中可能產(chǎn)生耐藥。因此，如果以利奈唑胺替代注射劑的短療程方案安全、有效，則貝達(dá)喹啉可作為二線注射類藥物和對利奈唑胺有禁忌或治療 失敗的RRTB患者的選擇。關(guān)于利奈唑胺替代注射劑的研究較少，需 要更大規(guī)模的隊(duì)列研究證明利奈唑胺是否可安全

29、地取代短療程方案中 的二線注射類藥物，并保護(hù)氟喹諾酮免受獲得性耐藥的影響。目前，筆者所在研究團(tuán)隊(duì)正在幵展利奈唑胺替代注射劑的全口服短療程治療方案研究。（二）DR-TB治療新方案的臨床研究NC-005研究納入60例RRTB患者，分為吡嗪酰胺敏感組和耐藥組， 給予BPaMZ方案（B為貝達(dá)喹啉，Pa為普托馬尼，M為莫西沙星，Z 為吡嗪酰胺），結(jié)果表明兩組液體培養(yǎng)中位陰轉(zhuǎn)時間分別為41 d和49d，液體培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率分別為96%和79.8%，固體培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率分別為100%和95%，無患者Q-Tc間期超過500 ms，也未發(fā)生與治療相關(guān) 的死亡；BPaMZ 方案治療RRTB患者的痰菌陰轉(zhuǎn)時間顯著短于 HRZE（H為異煙肼，R為利福平，Z為吡嗪酰胺，E為乙胺